本发明涉及新的头孢菌素化合物（cephem componnds）及其药学上可接受的盐。具体地说，涉及具有抗菌活性的头孢菌素化合物及其药学上可接受的盐;涉及它们的制备方法;涉及含有它们的药用组合物;并涉及人和动物感染疾病的治疗方法。 从而，本发明目的之一是提供头孢菌素化合物及其药学上接受的盐，它们对许多病原微生物有很高的抗菌活性。
本发明目的之二是提供头孢菌素化合物及其盐的制备方法。
本发明目的之三是包含所述头孢菌素化合物或盐药学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。
本发明目的之四是提供由病原微生物引起的感疾染病的治疗方法，它包括给予感染的人或动物以所述头孢菌素化合物。
本发明头孢菌素化合物是新化合物，可由如下通式（Ⅰ）表示：
其中R1是氨是或保护的氨基;
R2是被1-6个囟素取代的低级烷基;
R3是羟基（低级）烷基，保护的羟基（低级）烷基或囟代（低级）烷基;
R4是氢，或者
R3与R4连接在一起形成低级亚烷基;且，
R5是氢或氨基保护基团。
本发明目标化合物（Ⅰ）可按下列方法制备
方法（1）
方法（2）
其中R1、R2、R3、R4和R5分别按上文定义，且R1a是保护的氨基，原料化合物（Ⅲ）可按下述方法制备：
方法（A）
方法（B）
其中R1、R2、和R1a各自按上文定义，
R6是羟基、保护的羧基或氰基，
R6a是保护地羧基，
M是碱金属，且
X是囟素。
化合物（Ⅳ）可按类似于制备1-5、19-23和27的方法制得。
化合物（Ⅶ）可按类似于制备9、10、14和15的方法制得。
涉及到化合物（Ⅰ）、（Ⅰa）、（Ⅰb）、（Ⅲ）、（Ⅲa）、（Ⅲb）、（Ⅲc）、（Ⅲd）和（Ⅲc）时，应当理解为包括顺、反异构体及其混合物。
例如，就目标化合物（Ⅰ）而言，顺式异构件代表具有下式部分结构的几何异构体：
（其中R1和R2各自如上文定义）;反式异构体代表具有下式部分结构的几何异构体：
（其中R1和R2各自如上文定义），所有这些几何异构体及其混合物均包含在本发明范围内。
在本发明说明书和权利要求书中，为方便起见，所述几何异构体及其混合物的上述部分结构用下式表示
（其中R1和R2各自按上文定义）
在本说明书的上下文中，本发明范围包括的各种定义的适当实例和说明详述如下：
除非另有说明，“低级”是指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
在“被1-6个囟素取代的低级烷基”、“囟代（低级）烷基”、“羟基（低级）烷基”和“保护的羟基（低级）烷基”中，适当的“低级烷基部分”可包括直链或支链的，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中更优选的可以是C1-C4烷基，最优选的可以是甲基、乙基或丙基。
适当的“氨基保护基团”可包括酰基或可带有适当取代基的芳（低级）烷基（例如：苄基、三苯甲基等）等。
“酰基氨基”中适当的“酰基”和“酰基部分”可包括氨甲酰基、脂肪酰基和含有芳环或杂环的酰基。所述酰基的适当实例可以是低级烷酰基（例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基）;低级烷氧基羰基（例如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等）;低级烷基磺酰基（例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基等）;芳基磺酰基（例如：苯磺酰基、甲苯磺酰基等）;芳酰基（例如：苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、对苯甲酰基、茚甲酰基等）;芳（低级）烷酰基（例如：苯乙酰基、苯丙酰基等）;芳（低级）烷氧基羰基（例如：苄氧羰基、苯乙氧羰基等）等。上述酰基可带有适当的取代基例如囟素（如：氯、溴、碘或氟）等。
适当的“保护的羧基”可包括酰化的羧基等。所述酯的适当实例可以是如低级烷基酯（例如：甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等。）;低级链烯基酯（例如：乙烯酯、烯丙酯等）;低级炔基酯（例如：乙炔酯、丙炔酯等）;低级烷氧基烷基酯（例如：甲氧基甲酯、乙氧基乙酯、异丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等）;低级烷硫基烷基酯（例如：甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙硫基甲酯等）;一（或二或三）囟代（低级）烷基酯（例如：2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等）;低级烷酰氯基（低级）烷基酯（例如：乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯等）;低级烷磺酰基（低级）烷基酯（例如：甲磺酰基甲酯、2-甲磺酰基乙酯等）;芳（低级）烷基酯，例如可带有1个或多个适当取代基的苯基（低级）烷基酯（例如：苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、双（甲氧基苯基）甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等）;可带有一个或多个适当取代基的芳基酯，如取代或未取代的苯酯（例如：苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、酯、异丙苯酯、4-氯苯酯、4-甲氧基苯酯等）;三（低级）烷基甲硅烷酯;低级烷硫基酯（例如：甲硫基酯、乙硫基酯等）。
适当的“低级亚烷基”可包括亚甲基、亚乙基、亚丙基，亚丁基、亚戊基、亚己基等。
“保护的羟基（低级）烷基”中适当的“保护基团”可包括上述的酰基，可带有一个或多个适当取代基的苯基（低级烷基（例如：苄基，4-甲氧基苄基等），四氢吡喃基等。
“囟代（低级）烷基”中适当的“囟素”和“囟素部分”可包括氯、溴、碘和氟。
优选的“被1至6个囟素取代的低级烷基”可以是被1至6个氟取代的低级烷基，更优选的可以是被1至6个氟取代的（C1-C4）烷基[例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-或2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-（或2-或3-）氟丙基、1，1-（或2，2-或3，3-）二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等]
适当的“碱金属”可包括钠、钾等。
目标化合物（Ⅰ）的适当的药学上可接受盐是常规的无毒盐，包括金属盐，如碱金属盐[例如：钠盐、钾盐等]，和碱土金属盐[例如：铝盐、镁盐等];铵盐;有机碱盐[例如：三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、皮考林盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基己二胺盐等];有机酸盐[例如：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等];无机酸盐[例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等];与氨基酸形成的盐[例如：精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]等。
目标化合物（Ⅰ）的优选实例如下：
R1是氨基或被可带有适当取代基的芳（低级）烷基取代的氨基，[更优选被一（二或三）苯基（低级）烷基取代的氨基，最优选三苯甲氨基]，
R2是被1至6个氟取代的低级烷基[更优选被1至5个氟取代的（C1-C4）烷基，最优选被1至5个氟取代的（C1-C3）烷基]，
R3是羟基（低级）烷基[更优选羟基（C1-C4）烷基]或氟代（低级）烷基[更优选氟代（C1-C4）烷基]，且
R4是氢，或
R3和R4连在一起形成低级亚烷基[更优选（C1-C4）亚烷基，且
R5是氢。
本发明目标化合物和原料化合物的制备方法详述如下：
方法（1）
将化合物（Ⅱ）或其氨基活性衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其羧基活性衍生物或其盐反应可制备化合物（Ⅰ）或其盐。
适当的化合物（Ⅱ）的氨其活性衍生物可包括化合物（Ⅱ）与羰基化合物（例如：醛、酮等）反应形成的Schiff碱型亚氨基或其互变烯胺型异构体;化合物（Ⅱ）与甲硅烷基化合物反应形成的甲硅烷基衍生物，所述甲硅烷基化合物例如：双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺，-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺[例如：N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺]，双（三甲基甲硅烷基）脲等;化合物（Ⅱ）与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
化合物（Ⅲ）的羰基活性衍生物可包括酰氯。酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。所述活性衍生物的适当实例可以是酰氯;酰基叠氮;与下列酸的混合酸酐：例如取代的磷酸[如：二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、囟代磷酸等]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如：甲磺酸等]，脂肪羧酸[如：乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸。2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[例如：苯甲酸等];对称酸酐;用咪唑活化的酰胺、4-位取代的咪唑、1-羟基-1H-苯并三唑、二甲基吡唑、三唑或四唑、或活化的酯[如：氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[（CH3）2N+＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氟苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基叠氮苯酯、苯硫酯，对硝基苯硫酯、对甲苯硫酯、羧基甲硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯，8-喹啉硫酯等]、或与N-羟基化合物形成的酯等。所述N-羟基化合物例如：N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、1N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基对苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯基三唑等。这些活性衍生物可根据待用的化合物（Ⅲ）的种类进行选择。
反应通常在常规溶剂中进行。所述溶剂的例子有：水、醇[如：甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何对反应不产生不利影响的有机溶剂。上述常规溶剂也可与水混合使用。
在该反应中，当所用化合物Ⅲ是游离酸形式或是盐形式时，反应最好在下列常规综合剂存在下进行。例如：N，N-二环己基碳化二亚胺;N′-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺;N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺;N，N′-羰基-双（2-甲基咪唑）;戊烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯桐-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧化磷（磷酰氯）;三氟化磷;亚硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低级烷基酯[例如：氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯等]，三苯基膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;氢氧化2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑鎓分子内盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、亚磷酰氯、甲基磺酰氯等反应制得的所谓Vilsmeier试剂等。
反应也可以在无机或有机碱存在下进行，所述碱的例子有：碱金属碳酸金盐，碱金种碳酸氢盐;三（低级）烷基胺，吡啶，N-（低级）烷基吗啉，N，N-二（低级）烷基苄胺等。
反应温度并不关键，应通常在冷却至温热下进行。
方法2
目标化合物（Ⅰb）或其盐可通过使化合物（Ⅰa）或其氨基活性衍生物经过氨基保护基团的消除反应制得。该消除反应的适当方法可包括常规方法，例如：水解、还原等。
（ⅰ）水解：
水解最好在碱或包括Lewis酸的酸存在下进行。
适当的碱可以包括无机碱和有机碱例如碱金属[例如：钠、钾等]、碱土金属[例如：镁、钙等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺[例如：三甲胺、三乙胺等]，皮考啉，1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯等。
适当的酸可以包括有机酸[例如：甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]用Lewis酸，例如三囟乙酸[例如：三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应最好在阳离子捕捉剂[例如：茴香醚、苯酚等]的存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如在水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或其它任何对反应不产生不利影响的溶剂中进行。也可以用液体碱或酸作溶剂。反应温度并不重要，反应通常在冷却至温热下进行。
（ⅱ）还原
还原按常规方法进行，包括化学还原和催化还原。
化学还原所用的适当的还原剂是金属[例如：锡、锌、铁等]或金属化合物[例如：氯化铬、乙酸铬等]和有机或无机酸[例如：富马酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等]的组合物。
催化还原所用的适当催化剂是常规催化剂，例如：铂催化剂[例如：铂板、海绵状铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等]，钯催化剂[例如：海绵状钯、钯黑、氧化钯、钯/炭、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等]、镍催化剂[例如：还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[例如：还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[例如：还原铁、阮内铁等]，铜催化剂[例如：还原铜、阮内铜、Ullman铜等]等。还原通常在对反应不产生不利影响的常规溶剂中进行，例如：水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。此外，当在化学还原中采用的上述酸为液体时，也可用它作溶剂。此外，催化还原中使用的适当溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂例如：乙醚、二氧六环、四氢呋喃等或其混合物。
该还原反应的反应温度并不重要，反应通常在冷却至温热下进行
方法（A）-1
目标化合物（Ⅵ）或其盐可通过使化合物（Ⅳ）或其盐经卤化反应制得。
该反应可按类似可制备6的方法进行。
方法（A）-2
化合物（Ⅲa）或其盐可通过使化合物（Ⅵ）或其盐与化合物（Ⅴ）反应制得。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有：水、醇[例如：甲醇、乙醇、异丙醇等]、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺对反应无不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂中，亲水溶剂也可与水混合使用。
以应温度并不关键，反应通常在冷却至温热下进行。
方法（B）
目标化合物（Ⅲ）或其盐可通过使化合物（Ⅲb）或其盐经羰基保护基团的消除反应制得。
该反应可按类似于上述方法（2）的方法进行，因此，反应试剂和反应条件[例如：溶剂、反应温度等]可参照方法（2）的叙述。
方法（C）-1
目标化合物（Ⅸ）或其盐可通过使化合物（Ⅶ）或其盐与化合物（Ⅷ）或其盐反应制得。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有：水、醇[例如：甲醇、乙醇、异丙醇等]、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或其它任何对反应无不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂中，亲水溶剂也可与水混合使用。
反应温度并不关键，反应通常在冷却至温热下进行。
方法（C）-2
化合物（Ⅲc）或其盐可通过使化合物（Ⅸ）或其盐与化合物（Ⅹ）或其盐反应制得。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有：水、醇[例如：甲醇、乙醇、异丙醇等]、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或其它任何对反应无不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂中，亲水溶剂也可与水混合使用。
反应温度并不关键，反应通常在冷却至温热下进行。
方法（D）
目标化合物（Ⅲa）或其盐可通过使化合物（Ⅲb）或其盐经氨基保护基团的消除反应制得。该反应可按类似于上述方法（2）的方法进行，因此，反应试剂和反应条件[例如：溶剂、反应温度等]可参照方法（2）的叙述。
方法（E）
目标化合物（Ⅲ）或其盐可通过使化合物（Ⅲe）或其盐经水解反应制得，该水解可按类似于上述方法（2）的方法进行，因此，反应试剂和反应条件[例如：溶剂、反应温度等]可参照方法（2）的叙述。
在方法（1）、（2）和（A）-（E）中，目标化合物和原料化合物的的适当盐及其活性衍生物可参照化合物（Ⅰ）的实例。
目标化合物（Ⅰ）及其药学上可接受的盐是新化合物，表现出狠高的抗菌活性，能抑制包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物在内的多种病原微生物的生长。
为表明目标化合物（Ⅰ）的用途，将本发明代表性化合物的MIC（最小抑菌浓度）试验数据说明如下。
试验方法：
按下述双倍琼脂板稀释法测定体外抗菌活性。
将每种试验菌株在胰蛋白酶解酪蛋白-大豆内汤中培养过夜（108可生存细胞/毫升），在含有梯度浓度的代表试验化合物的心灌注琼脂（HI-agar）上划条纹接种，于37℃蜉化20小时后，将最低抑制浓度（MIC）表示为μg/ml
试验化合物：
（1）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-（氟乙氧基亚氨基]-3-（4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶子基）甲基-3-头孢菌素-甲酸盐（顺式异构体）试验结果
MIC（μg/ml）
试验菌株 试验化合物（Ⅰ）
E.coli 31 ≤0.025
就治疗给药而言，本发明目标化合物（Ⅰ）及其药学上可接受的盐以常规药用制剂的形式应用，所述制利中含有所述化合物作为活性成分，还混有药学上可接受载体，例如：有机或无机固体或液体赋形剂，以适用于口服，非肠道和外用给药。
药用制剂可以是固体形式（例如：片剂、粒剂、粉剂、胶囊）或液体形式（例如：溶液、混悬液、糖浆、乳液、柠檬水等。）需要时，可在上述制剂中加入助剂、稳定剂、润湿剂和其它常用添加剂例如：乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蕉糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
化合物（Ⅰ）的剂量的变化取决于患者的年令和病情、疾病种类、所用化合物（Ⅰ）的种类等。通常，给患者的日剂量为1mg至约4000mg或更多。在由病原微生物感染疾病的治疗中，本发明目标化合物的平均单一剂量可采用约50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。
下列制备和实施例是为了更详细地说明本发明。
制备1
将1-溴-2-氟乙烷（203mg）和三乙胺（162mg）加到羟亚氨基丙二酸二甲酯（258mg）的N，N-二甲基甲酰胺（3ml）溶液中。60℃搅拌2.5小时后，将溶涂倒入乙酸乙酯（10ml）和水（10ml）的混合物中，用饱和氯化钠水溶液洗有机层，硫酸镁干燥、真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱（洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯;3/1），得2-氟乙氧基亚氨基丙二酸二甲酯（150mg）
IR（Neat）：2960，1760，1700，1610，1440 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.90（3H，s），3.91（3H，s），4.45-4.50（1H，m），4.50-4.70（2H，m），4.75-4.85（1H，m）
制备2
将28%氨水（140ml）在冰冷却下加到2-氟乙氧基亚氨基丙二酸二甲酯（122mg）的甲醇（0.5ml）溶液中。该温度下搅拌30分钟后，将溶液倒入乙酸乙酯与水的混合物中，用浓盐酸调节至PH7.0。用氯化钠水溶液洗有机层，硫酸镁干燥、真空蒸发，得（Z）-2-氨基甲酰基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（94mg）
IR（Nujol）：3450，3200，1740，1690 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.92（3H，s），4.40-4.45（1H，m），4.50-4.60（2H，m），4.75-4.80（1H，m），5.93（1H，br s），6.45（1H，br s）
制备3
将三氟乙酸酐（120ml）在冰却下加到（Z）-2-氨基甲酰基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（60mg）的吡啶（600ml）溶液中。室温下搅拌40分钟后，将溶液倒入乙酸乙酯与水的混合物中。用1N盐酸液和饱和氯化钠水溶液洗有机层，硫酸镁干燥，真空蒸发得（Z）-2-氰基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（88mg）
IR（Neat）：2980，2260，1750，1560，1450 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.92（3H，s），4.59（2H，s），4.70-4.75（1H，m），4.80-4.85（1H，m）
制备4
将28%甲醇钠的乙醇溶液（965ml）加到（z）-2-氰基-2（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（1.74g）的甲醇（44ml）溶液中。室温下搅拌30分钟后，蒸去甲醇，残余物倒入乙酸乙酯与水的混合物中。用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱（洗脱剂;正己烷/乙酸乙酯;3/1）得（Z）-3-亚氨基-3-甲氧基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）丙酸甲酯（0.80g）。
IR（Neat）：3320，2960，1740，1660 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.90（3H，s），3.91（3H，s），4.35-4.40（1H，m），4.45-4.55（2H，m），4.75-4.80（1H，m），8.26（1H，br s）
制备5
将氯化铵（615mg）加到（Z）-3-亚氨基-3-甲氧基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）丙酸甲酯（790mg）的甲醇（17.4ml）溶液中。搅拌回流5小时后，将混合物倒入乙酸乙酯中，滤除沉淀物，真空蒸发滤液，用乙醚研磨，得（Z）-2-脒基-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯盐酸盐（660mg）。
IR（Nujol）：3100，1750，1680，1605 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.87（3H，s），4.50-4.55（1H，m），4.60-4.70（2H，m），4.85-4.90（1H，m），9.66（3H，br s）
制备6
在-15℃下，将三乙胺（654mg）和溴（449mg）加到（Z）-2脒基-2-（2-氟乙氯基亚氨基）乙酸甲酯盐酸盐（640mg）的甲醇（8.0ml）溶液中。该温度下搅拌15分钟后，在-15℃和搅拌下加硫氰酸钾（273mg）的甲醇（3.0ml）溶液。-5℃下搅拌2小时后，蒸去甲醇、将残余物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用饱和氯化钠液洗有机层，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯;1/1）得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（顺式异构体）（320mg）。
IR（Nujol）：3400，3250，3100，1740，1620 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.83（3H，s），4.35-4.40（1H，m），4.50-4.55（2H，m），4.75-4.80（1H，m），8.26（2H，s）
制备7
将1N氢氧化钠溶液（195ml）加到2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯顺式异构体）（12.1g）的甲醇（350ml）溶液中。于50℃搅拌30分钟后，蒸去甲醇。残余物倒入乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物中，用IN盐酸调节PH至2.0。用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发，用异丙醚研磨，得2-[5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（9.31g）。
IR（Nujol）：3400，3150，1700，1620，1540 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.30-4.35（1H，m），4.45-4.55（2H，m），4.75-4.80（1H，m），8.22（1H，s）
制备8
将五氯化磷（2.80g）的二氯甲烷（30ml）溶液在室温下搅拌20分钟。在-5℃和搅拌下再加入2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（3.0g）同温下搅拌1.5小时后，加异丙醚（90ml），研磨得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟乙氧基亚氨基）乙酰氯盐酸盐（顺式异构体）（2.22g）。
IR（Nujol）：3250，1780，1635 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.30-4.35（1H，m），4.45-4.55（2H，m），4.75-4.80（1H，m），11.4（2H，br s）
制备9
将2，2-二氟乙醇（10.0g）和氢氯化钠（5.85g）的水（23.2ml）溶液加到对甲苯磺酰氯（25.56g）和水（42.7ml）的混合物中。于50℃搅拌1.5小时后，将溶液倒入乙酸乙酯（100ml）中。分出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发得对甲苯磺酸2，2-二氟乙酯（25.84g）。
IR（Nujol）：1595，1180 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.44（3H，s），4.35（2H，dt，J＝2.8Hz，15.1Hz），6.25（1H，tt，J＝2.8Hz，53.3Hz），7.51（2H，d，J＝8Hz），7.83（2H，J＝8.0Hz）
制备10
将对甲苯磺酸2，2-二氯乙酯（260mg）加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺（163mg）和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（167mg）的N，N-二甲基甲酰胺（2.0ml）溶液中。于96℃搅拌了小时后，将溶液倒入水（10ml）与乙酸乙酯（10ml）混合物中。分出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗两次，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用异丙醚重结晶，得N-（2，2-二氟乙氧基）邻苯二甲酰亚胺（141mg）。
IR（Nujol）：1800，1740，1720 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：4.38（2H，dt，J＝4.2Hz，12.7Hz），6.23（1H，tt，J＝4.2Hz，54.5Hz），7.7-8.0（4H，m）
制备11
将水合肼（120mg）加到N-（2，2-二氟乙氧基）邻苯二甲酰亚胺（545mg）的乙醇（2.4ml）溶液中，回流搅拌5分钟后，过滤收集沉淀，得0-（2，2-二氟乙基）羟胺（化合物A）另外，将2-（5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-氧-硫代乙酸S-甲酯（776mg）加到氢氧化钠（240mg）的水（3.0ml）溶液中。室温下搅拌1小时后，用6N盐酸在冰冷却下将溶液调节至PH7.0。将上面得到的化合物A的乙醇溶液加到该冷溶液中。用6N盐酸调节至PH3.5后，将混合物于室温搅拌3.5小时。过滤除去沉淀后，真空除去乙醇，在PH7.0条件下用乙酸乙酯洗涤研得溶液。冰冷却下，用6N盐酸将溶液调节至PH0.9，过滤收集所得沉淀，冷水洗，得2-（5-甲酰氨基0-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（220mg）。
IR（Nujol）：3400，1720，1685 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.50（1H，br s），4.53（2H，dt，J＝3.6Hz，14.7Hz），6.29（1H，tt，J＝3.6Hz，54.3Hz），8.85（1H，s），13.57（1H，s）
制备12
将2-（5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（560mg）加到氢氧化钠（240mg）的水（ml）溶液中。50℃下搅拌30分钟后，将溶液冷却至室温，用1N盐酸调节至PH7.0，用乙酸乙酯洗涤。用硫酸镁干燥提取液，真空蒸发，得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氯基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（370mg）。
IR（Nujol）：3400，1720，1620 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.46（2H，dt，J＝3.6Hz，14.7Hz），6.24（1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz），8.24（2H，s）
制备13
按类似于制备8的方法制得下述化合物。
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氯盐酸盐（顺式异构体）。
制备14
按类似于制备9的方法制导是下述化合物，对甲苯磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯
NMR（DMSO-d6，δ）：2.44（3H，s），4.94（2H，t，J＝13.1Hz），7.52（2H，d，J＝8.1Hz），7.88（2H，d，J＝8.1Hz）
制备15
按类似于制备10的方法制得下述化合物。
N-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）邻苯二甲酰亚胺。
IR（Nujol）：1780，1740 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：4.66（2H，t，J＝12.9Hz），7.7-8.0（4H，m）
制备16
按类似于篮11的方法制得下述化合物。
2-（5-氟甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氯基亚氨基）乙酸（顺式异构体）。
IR（Nujol）：3250，1730，1690 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.38（1H，br s），5.05（2H，t，J＝13.7Hz），8.86（1H，s），13.53（1H，s）
制备17
按类似于制备12的方法缺点制得下述化合物。
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）。
IR（Nujol）：3300，1710，1620 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.60（1H，br s），4.98（2H，t，J＝13.4Hz），8.27（2H，s）
制备18
按类似于制备3的方法制得下述化合物。
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基亚氨基）乙酰氯盐酸盐（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1750，1630 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.98（2H，t，J＝13.6Hz），14.12（2H，br s）
制备19
将2-溴-1，1-二氟乙烷（1.74g）和碳酸钾（1.66g）加到羟基亚氨基丙二酸二甲酯（1.61g）的N，N-二甲基甲酰胺（16ml）溶液中。于50℃搅拌3小时后，将混合物倒入水和乙酸乙酯混合物。用6N盐酸将溶液调节至PH8.0，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠溶液洗3次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得2，2-二氟乙氧基亚氨基丙二酸二甲酯（1.39g）
IR（Film）：1740，1610，1440，1350，1270 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.91（3H，s），3.92（3H，s），4.46（2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz），6.00（1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.8Hz）
制备20
冰冷却下，将28%氨水溶液（1.45ml）加到2，2-二氟乙氧基亚氨基丙酸二甲酯（1.37g）的甲醇（5.6ml）溶液中。冰冷却下搅拌1小时后，用6N盐酸将溶液调节至PH7.0，减压蒸去甲醇。将残余物倒入乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得（Z）-2-氨基甲酰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（1.11g）。
IR（Nujol）：3350，3230，1750，1680，1300 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.92（3H，s），4.41（2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz），5.98（1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.7Hz），5.97（1H，br s），6.42（1H，br s）
制备21
冰冷却下，将三氟乙酸酐（2.18ml）加到（Z）-2-氨基甲酰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（1.09g）的吡啶（10.9ml）溶液。室温下搅拌40分钟后，将溶液倒入冰水与乙酸乙酯的混合物中，用乙酸乙酯提取。提取液依次用1N盐酸、碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶洗三次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得（Z）-2-氰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（0.97g）。
IR（Film）：2220，1750，1560，1440，1260 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.94（3H，s），4.57（2H，dt，J＝4.2Hz，J＝12.9Hz），6.03（1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.5Hz）
制备22
于10℃下，将磷酰氯（399mg）加N，N-二甲基甲酰胺（219mg）的二氯甲烷（2.1ml）溶液中，10℃下搅拌30分钟后，将溶液冷却至-10℃。在-10～-5℃下先后将（Z）-2-氨基甲酰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（420mg）和吡啶（791mg）加到此冷溶液中。-10～-5℃下搅拌1小时后，将混合物倒入水中，用二氨甲烷提取两次，用水洗二氯甲烷溶液，硫酸镁干燥，减压浓缩，得（Z）-2-氰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（381mg）。
IR（Film）：2220，1750，1560，1440，1260 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.94（3H，s），4.57（2H，dt，J＝4.2Hz，J＝12.9Hz），6.03（1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.5Hz）
制备23
冰冷却下，将甲酸钠（28%乙醇溶液）（521ml）加到（Z）-2-氰基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（1.0g）的甲醇（20ml）溶液中，冰冷却下搅拌30分钟后，用6N盐酸将溶液调节至PH7.0，减压蒸去甲醇。残余物倒入乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩，得（Z）-2-（2，2-二氟乙氯基亚氨基）-3-亚氨基-3-甲氧基丙酸甲酯（0.64g）。
IR（Film）：3300，2950，1740，1650，1440，1290 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.88（3H，s），3.91（3H，s），4.40（2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz），5.98（1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.9Hz），8.25（1H，br s）
制备24
将氯化铵（321mg）加到（Z）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）-3-亚氨基-3-甲氧基丙酸甲酯（448mg）的甲醇（6.7ml）溶液中。60℃下搅拌2小时后，将混合物倒入乙酸乙酯（50ml）中。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。将异丙醚（13ml）倒入残余物中。过滤收集所得晶体，用异丙醚洗涤，干燥，得（Z）-2-脒基-2-（2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯盐酸盐（0.32g）。
IR（Nujol）：3250，2920，1750，1680 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.87（3H，s），4.66（2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.5Hz），6.45（1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.1Hz），9.73（3H，br s）
制备25
在-13℃下，将三乙胺（1.99g）溴（1.37g）加到（Z）-2-脒基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯盐酸盐（2.1g）的甲醇（21ml）溶液中。于-13～-10℃搅拌15分钟后，在-10℃下，将硫氰酸钾（831mg）的甲醇（8.3ml）溶液。室温搅拌过夜后，将混合物倒入乙酸乙酯与水的混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱（40g;洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1），得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（顺式异构体）（0.64g）。
IR（Nujol）：3100，1740，1630，1540 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），4.50（2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.7Hz），6.25（1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.3Hz），8.29（2H，br s）
制备26
将1N氢氧化钠溶液（1ml）加到2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸甲酯（顺式异构体）（266mg）的水（4ml）溶液中。室温搅拌2小时后，用6N盐酸将溶液调节至PH3.6，用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6N盐酸调节至PH1.0，用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（0.21g）。
IR（Nujol）：3300，1710，1620 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.46（2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.7Hz），6.24（1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz），8.24（2H，s）
制备27
将2-溴-1，1-二氟乙烷（1.74g）加到氧基亚氨基丙二腈钠（1.17g）的N，N-二甲基甲酰胺（12ml）溶液中。85℃下搅拌9小时后，将混合物倒入水和异丙醚混合物中，用异丙醚提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗3次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得2，2-二氟乙氧基亚氧基丙二腈（378mg）。
IR（Film）：2250，1530，1250 cm-1
NMR（CDCl3，δ）：4.72（2H，dt，J＝3.9Hz，J＝12.8Hz），6.06（1H，tt，J＝3.9Hz，J＝54.0Hz）
制备28
-7℃下，将2，2-二氟乙氧基亚氨基丙二腈（318mg）的N，N-二甲基甲酰胺（0.4ml）溶液加到氯化铵（321mg）、28%氨水溶液（1.34ml）和N，N-二甲基甲酰胺（0.6ml）的混合物中。于-5～-7℃下搅拌30分钟后，将溶液倒入水与二氯甲烷混合物中，用二氯甲烷提取三次。提取物用硫镁干燥，减压蒸发。向残余物中加异丙醚（5ml）和乙酸（180mg）。过滤收集所得晶体，异丙醚洗涤，干燥，得（Z）-2-脒基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙腈乙酸盐（342mg）。
IR（Nujol）：3150，1660，1570 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.91（3H，s），4.69（2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.6Hz），6.43（1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.1Hz），7.38（3H，br s）
制备29
在-13℃下，将三乙胺（1.55g）和溴（1.06g）加到（Z）-2-脒基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙腈乙酸盐（1.57g）的甲醇（15.7ml）溶液中。将溶液于-13～-10℃下搅拌15分钟后，-10℃下加入硫氰化钾（646mg）的甲醇（6.5ml）溶液，-5～-10℃下搅拌1小时后，过滤收集所得晶体，冷水洗涤，得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙腈（顺式异构体）（975mg）。
IR（Nujol）：3450，3300，3150，1640，1550 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：4.76（2H，dt，J＝3.2Hz，J＝14.9Hz），6.38（1H，tt，J＝3.3Hz，J＝53.8Hz），8.44（2H，s）
制备30
将氢氧化钠（200mg）加到2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙腈（顺式异构体）（233mg）与水（1ml）的混合物中。60℃下搅拌5小时后，用6N盐酸将溶液调节至PH4.0，用乙酸乙酯洗涤，用6N盐酸将水溶液调节至PH1.0，用乙酸乙酯提取2次。提取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（192mg）。
NMR（DMSO-d6，δ）：4.46（2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.7Hz），6.24（1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz），8.24（2H，s）
制备31
在5℃和搅拌下，向2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（10g）的N，N-二甲基乙酰胺（100ml）溶液中滴加甲磺酰氯（6.14ml），并加入碳酸钾（5.48g），相同温度下继续搅拌1.5小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯（1000ml）、6N盐酸（4ml）和冷水（1.4l）混合物中。分出有机层，用水和盐水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩得晶体，过滤收集之，干燥，得甲基苯磺酸2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸酐（顺式异构体）（9.2g）。
mp：125-128℃
IR（Nujol）：3430，3230，1785，1605，1530 cm-1
NMR（CD3COCD3，δ）：3.68（3H，s），4.62（2H，dt，J＝3.7Hz，J＝14.1Hz），6.27（1H，tt，J＝3.7Hz，J＝54.6Hz），7.84（2H，br s）
制备32
将亚硝酸钠（192g）和乙酸（279g）加到丙二酸二甲酯（306g）和水（918ml）的混合物中。室温搅拌1小时后，再于35℃下搅拌20小时、将溶液倒入二氯乙烷中，用二氯甲烷提取两次。提取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，将甲苯（600ml）加到残余物中，将溶液减压浓缩，得羟亚氨基丙二酸二甲酯（317.7g）。
NMR（CDCl3，δ）：3.90（3H，s），3.94（3H，s），9.60（1H，br s）
实施例1
冰冷却下，将2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐（顺式异构体）加到7β-氨基-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-6]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐（1g）和N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（5g）的四氢呋喃（10ml）和N，N-二甲基甲酰胺（10ml）溶液。相同温度下搅拌后，将混合物倒入乙酸乙酯中。过滤收集所得沉淀，溶于水中，用碳酸氢钠水溶液调节至PH3.溶液经Diaion HP-20柱色谱（Mitsubishi Kasei Corporation商标），用10%异丙醇洗脱。将含目标化目物的级分合并，冷冻干燥得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（651mg）。
IR（Nujol）：1760，1650，1595 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.12 and 3.34（2H，ABq，J＝17.3Hz），4.01（2H，m），4.24（1H，m），4.50（1H，m），5.03（2H，m），5.04（1H，d，J＝4.6Hz），5.65（1H，dd，J＝4.6Hz，8.3Hz），5.77（2H，d，J＝54.5Hz），5.87（1H，d，J＝3.0Hz），8.00（1H，br s），8.24（1H，d，J＝3.0Hz），8.27（2H，br s），8.71（1H，d，J＝8.3Hz）
按类似于实施例1-（1）的方法制得了下列化合物。
（2）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-（2-羟乙基）-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：3200，1760，1650，1600 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.91 and 3.21（2H，d，J＝17.0Hz），3.59（2H，m），4.35（2H，m），5.03（1H，d，J＝4.9Hz），5.13（2H，m），5.64（1H，d，J＝8.3Hz），5.77（2H，d，J＝52.0Hz），5.81（1H，d，J＝3.2Hz），7.30（2H，br s），8.10（1H，d，J＝3.2Hz），8.23（2H.br s），9.73（1H，d，J＝8.3Hz）
（3）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-（2-羟乙基）-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
NMR（DMSO-d6，δ）：2.93 and 3.20（2H，ABq，J＝17.0Hz），3.59（2H，m），4.25-4.30（2H，m），4.40-4.60（3H，m），4.75-4.80（1H，m），5.02（1H，d，J＝4.8Hz），5.04 and 5.23（2H，ABq，J＝15.0Hz），5.65（1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz），5.82（1H，d，J＝3.0Hz），7.30（2H，br s），8.10（1H，d，J＝3.0Hz），8.19（2H，br s），9.57（1H，d，J＝8.4Hz）
（4）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）
IR（Nujol）：1760，1600，1520 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.12 and 3.33（2H，ABq，J＝17.0Hz），3.95-4.05（2H，m），4.15-4.25（2H，m），4.40-4.55（3H，m），4.75-4.80（1H，m），4.98 and 5.08（2H，ABq，J＝15.5Hz），5.02（1H，d，J＝4.8Hz），5.64（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.87（1H，d，J＝3.0Hz），7.94（1H，br s），8.20（2H，br s），8.23（1H，d，J＝3.0Hz），9.55（1H，d，J＝8.4Hz）
（5）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1775，1620，1530 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.03（2H，br s），3.04 and 3.20（2H，ABq，J＝17.0Hz），4.00-4.25（4H，m），4.25-4.30（1H，m），4.40-4.45（1H，m），4.50-4.55（1H，m），4.75-4.80（1H，m），5.01（1H，d，J＝4.8Hz），4.94 and 5.29（2H，ABq，J＝15.1Hz），5.63（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.80（1H，d，J＝3.0Hz），8.06（1H，br s），8.08（1H，d，J＝3.0Hz），8.19（2H，br s），9.55（1H，d，J＝8.4Hz）
（6）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）
IR（Nujol）：1770，1620，1540 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.03（2H，m），3.05 and 3.21（2H，ABq，J＝17.0Hz），3.26（2H，m），4.15（2H，m），4.97 and 5.28（2H，ABq，J＝15.0Hz），5.03（1H，d，J＝4.8Hz），5.64（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.76（2H，d，J＝50.0Hz），5.80（1H，d，J＝3.0Hz），8.03（1H，br s），8.08（1H，d，J＝3.0Hz），8.25（1H，br s），9.69（1H，d，J＝8.4Hz）
实施例2
在5℃下，将N，N-二甲基甲酰胺（328ml）、磷酰氯（400ml）和乙酸乙酯（8.5ml）的混合物搅拌0.5小时，在冰冷却和搅拌下加2-（5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酸（顺式异构体）（850mg）。另外，将7β-氨基-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑异[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐（836mg）溶于N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（2.8g）的N，N-二甲基甲酰胺（8ml）和四氢呋喃（8ml）溶液中。将该溶液在0℃下加到上面得到的溶液中，混合物在5℃下搅拌1.5小时，将反应混合物倒入乙酸乙酯（50ml）与水（50ml）的混合物中，分出有机层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，随后真空蒸发。残余物用异丙醚研制，得7β-[2-（5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（1.65g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.42（2H，br s），4.03-4.08（2H，m），4.09-4.15（2H，m），5.11（2H，br s），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.85（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.94（1H，d，J＝3Hz），7.12（1H，t，J＝70Hz），7.10-7.23（15H，m），8.15（1H，d，J＝3Hz），9.86（1H，d，J＝8Hz），10.18（1H，br s）
实施例3
搅拌下，将浓盐酸（0.17ml）加到7β-[2-（5-三苯甲基-1，3，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（0.25g）的甲醇（1.25ml）溶液中。溶液于30℃下搅拌2小时，向里加入乙酸乙酯（30ml）与水（30ml）混合物，用1N盐酸调节至PH3.0。分出水相，用乙酸乙酯（20ml）洗，经Diaion HP-20柱色谱，以10%异丙醇水溶液洗脱，将含目标化合物级分冷冻干燥，得7β-[2-5-（氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（150mg）。
IR（Nujol）：1760，1660，1600，1520 cm-1
NMR（D2O，δ）：3.30 and 3.48（2H，ABq，J＝18Hz），4.13-4.40（4H，m），4.80-5.08（2H，m），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.85（1H，d，J＝3Hz），5.88（1H，d，J＝5Hz），6.99（1H，t，J＝70Hz），7.95（1H，d，J＝3Hz）
实施例4
（1）将五氯化磷（686mg）的二氯甲烷溶液（6ml）于室温下搅拌20分钟。于-10℃和搅拌下，加入2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酸（顺式异构体）（810mg），相同温度下搅拌1小时后，冰冷却下，将溶剂真空蒸发，得2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氯（顺式异构体）（化合物Ⅰ）。另外，将N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺加到由7β-氨基-3[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐（1030mg）与四氢呋喃（10.3ml）和N，N-二甲基甲酰胺（10.3ml）混合物构成的溶液中。35℃下搅拌15分钟后，将溶液冷却至5℃。向此冷溶液中加上面得到的化合物Ⅰ的四氢呋喃（6ml）溶液。冰冷却下搅拌1小时后，将溶液倒入乙酸乙酯（400ml）中并研磨得粗产物，经酸性氧化铝（12ml）柱色谱（PH4.0，以水为洗脱剂）和Dialion HP-20柱色谱（PH3.0，以10%异丙醇水溶液为洗脱剂）。真空蒸发流出物，冷冻干燥，得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（610mg）。
IR（Nujol）：1760，1590，1530 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.91 and 3.20（2H，ABq，J＝17.1Hz），3.58（2H，m），4.20-4.60（2H，m），4.60-4.90（2H，m），5.02（1H，d，J＝4.8Hz），5.05 and 5.22（2H，ABq，J＝15.2Hz），5.64（1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz），5.81（1H，d，J＝3.1Hz），7.30（2H，br s），8.10（1H，d，J＝3.1Hz），8.22（2H，br s），9.70（1H，d，J＝8.4Hz）
按类似于实施例4-（1）的方法制得下列化合物。
（2）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1760，1600，1520 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.10 and 3.34（2H，ABq，J＝17.1Hz），3.85-4.10（2H，m），4.10-4.40（1H，m），4.40-4.60（1H，m），4.65-4.90（2H，m），4.97 and 5.08（2H，ABq，J＝15.1Hz），5.02（1H，d，J＝4.8Hz），5.63（1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz），5.87（1H，d，J＝3.0Hz），7.91（1H，br s），8.23（2H，br s），8.24（1H，d，J＝3.0Hz），9.65（1H，d，J＝8.4Hz）
（3）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氢-1-吡唑并〔1，5-a]嘧啶）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1775，1620，1540 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.03（2H，m），3.02 and 3.20（2H，ABq，J＝17.1Hz），3.25（2H，m），4.14（2H，m），4.65-4.95（2H，m），5.00（1H，d，J＝4.8Hz），4.95 and 5.28（2H，ABq，J＝15.1Hz），5.62（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.80（1H，d，J＝3.2Hz），8.01（1H，br s），8.08（1H，d，J＝3.2Hz），8.23（2H，br s），9.65（1H，d，J＝8.4Hz）
实施例5
按类似于实施例1-（1）的方法，制得了下列化合物。
（1）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1760，1600，1520 cm-1
NMR（D2O，δ）：3.13 and 3.38（2H，ABq，J＝17.8Hz），3.86（2H，m），4.35（2H，m），4.56（2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz），4.95 and 5.12（2H，ABq，J＝14.8Hz），5.20（1H，d，J＝4.7Hz），5.86（1H，d，J＝4.7Hz），5.98（1H，d，J＝3.3Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz），7.91（1H，d，J＝3.3Hz）
（2）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1760，1600，1520 cm-1
NMR（D2O，δ）：3.27 and 3.50（2H，ABq，J＝17.7Hz），4.10-4.40（4H，m），4.56（2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz），4.95 and 5.13（2H，ABq，J＝15.4Hz），5.24（1H，d，J＝4.8Hz），5.86（1H，d，J＝3.2Hz），5.88（1H，d，J＝4.8Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz），7.95（1H，d，J＝3.2Hz）
（3）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5，-a]嘧啶）甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1760，1610，1520 cm-1
NMR（D2O，δ）：2.13（2H，m），3.19 and 3.34（2H，ABq，J＝17.7Hz），3.35（2H，m），4.07（2H，m），4.55（2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz），4.90 and 5.25（2H，ABq，J＝16.1Hz），5.22（1H，d，J＝4.8Hz），5.81（1H，d，J＝3.4Hz），5.90（1H，d，J＝4.8Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz），7.78（1H，d，J＝3.4Hz）
（4）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）
IR（Nujol）：3300，3170，1770，1600 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.92 and 3.19（2H，ABq，J＝17.2Hz），3.59（2H，m），4.2-4.5（2H，m），4.7-5.0（2H，m），5.02（1H，d，J＝4.8Hz），5.04 and 5.21（2H，ABq，J-15.8Hz），5.63（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.81（1H，d，J＝3.2Hz），7.29（2H，br s），8.09（1H，d，J＝3.2Hz），8.23（2H，br s），9.65（1H，d，J＝8.4Hz）
（5）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-5-（1H-咪唑并[1，2-b]吡唑）]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）
IR（Nujol）：3300，1770，1610 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.12 and 3.33（2H，ABq，J＝17.2Hz），4.01（2H，t，J＝7.7Hz），4.23（1H，t，J＝8.5Hz），4.48（1H，t，J＝8.1Hz），4.7-5.0（2H，m），5.01（1H，d，J＝4.8Hz），4.99 and 5.08（2H，ABq，J＝15.5Hz），5.64（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz），5.87（1H，d，J＝3.2Hz），7.96（1H，br s），8.23（1H，d，J＝3.2Hz），8.25（2H，br s），9.63（1H，d，J＝8.4Hz）
实施例6
将7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-（1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（2g）的0.1mol硫酸（34.9ml）溶液冷冻干燥得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-（1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯硫酸盐（顺式异构体）（2.34g）。
IR（Nujol）：1770，1660，1600，1520 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.20 and 3.33（2H，ABq，J＝18Hz），3.61（2H，br s），3.98-4.60（2H+2H，m），5.10 and 5.31（2H，ABq，J＝16Hz），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.92（1H，d，J＝3Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，54.6Hz），7.32（2H，br s），7.98（1H，d，J＝3Hz），8.19（2H，br s），9.69（1H，d，J＝8Hz）
实施例7
在20℃和搅拌下，将乙腈（8ml）加到7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（2g）的4N盐酸（2ml）溶液中。相同温度下继续搅拌2小时得晶体，过滤收集、干燥，得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐（顺式异构体）晶体（1.4g）。
IR（Nujol）：3230，3130，1780，1705，1630，1605 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.25 and 3.35（2H，ABq，J＝18Hz），3.60（2H，br s），4.00-4.62（2H+2H，m），5.14 and 5.32（2H，ABq，J＝16Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.91（1H，d，J＝3Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，54.6Hz），7.49（2H，br s），8.02（1H，d，J＝3Hz），8.27（2H，br s），9.78（1H，d，J＝8Hz）
实施例8
0℃下，将磷酰氯（0.85ml）加到四氢呋喃（2.5ml）和N，N-二甲基甲酰胺（0.78ml）混合物中。5℃下搅拌15分钟后，先后加入四氢呋喃（22ml）和2-（5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酸（顺式异构体）（2.21g）5℃下搅拌30分钟。在7℃下，将该溶液加到7β-氨基-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基]-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐二水合物（2.08g）和N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（9.96g）的四氢呋喃（31ml）溶液。于5℃下搅拌60分钟后，将该混合物倒入乙酸乙酯（200ml）、四氢呋喃（100ml）和水（150ml）混合物中，用饱和碳酸氢钠溶液调节至PH7.分出有机相，用盐水（150ml）洗，硫酸镁干燥，蒸发。将残余物的四氢呋喃（10ml）溶液滴加到异丙醚（80ml）中，过滤收集所得粉末，真空干燥，得7β-[2-5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氨基亚氨基乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（1.07g）。
IR（Nujol）：1770 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.91 and 3.20（2H，ABq，J＝17.0Hz），3.60（2H，m），4.25-4.30（2H，m），5.02（1H，d，J＝4.9Hz），5.06 and 5.22（2H，ABq，J＝19.5Hz），5.58（1H，dd，J＝4.9Hz，8.1Hz），5.81（1H，d，J＝3.2Hz），7.18（1H，t，J＝70.4Hz），7.20-7.45（15H，m），8.09（1H，d，J＝3.2Hz），9.79（1H，d，J＝8.1Hz），10.16（1H，s）
实施例9
按类似可实施8的方法得到了下述化合物。
7β-[2-（5-三苯或甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶）甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1770 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.90-2.10（2H，m），3.10-3.60（4H，m），4.08（2H，m），4.98 and 5.29（2H，ABq，J＝19.5Hz），5.04（1H，d，J＝4.8Hz），5.63（1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz），5.81（1H，d，J＝3.3Hz），7.18（1H，t，J＝70.1Hz），7.18-7.37（15Hz，m），8.04（1H，d，3.3Hz），9.79（1H，d，J＝8.0Hz），10.17（1H，s）
实施例10
将7β-[2-（5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）加到三氟乙酸（15ml）和茴香醚（9.2ml）的混合物中。室温下搅拌2.5小时后，将所得溶液倒入异丙醚（120ml）中。过滤收集所得粉末，真空干燥。将粉末溶于乙酸乙酯（60ml）和水（60ml）混合物中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH7。除去不溶残余物。用6N盐酸调节至PH4后，分出水相，蒸发除去所含有机溶剂。水溶液经ICN Alumina A Super Ⅰ（商标，ICN Biochemicals）（6.4g）柱色谱，用水洗脱。收集含有目标化合物的级分。用6N盐酸调节至PH4后，将收集的水溶液经HP-20（商标，Mistsubishi Kasei Corperation）柱色谱（64ml），用水洗色谱柱，用30%甲醇水溶液洗脱目标化合物，流出物经冷冻可燥，得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（1.28g）。
IR（Nujol）：1770 cm-1
NMR（D2O，δ）：3.13 and 3.40（2H，ABq，J＝18.7Hz），3.88（2H，m），4.33（2H，m），5.05 and 5.23（2H，ABq，J＝15.2Hz），5.25（1H，d，J＝4.8Hz），5.88（1H，d，J＝4.8Hz），5.97（1H，d，J＝3.3Hz），6.99（1H，t，J＝69.8Hz），7.90（1H，d，J＝3.3Hz）
实施例11
按类似于实施例10的方法制得了下述化合物。
7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶）甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）。
IR（Nujol）：1770 cm-1
NMR（D2O，δ）：2.13（2H，m），3.15-3.50（4H，m），4.02-4.14（2H，m），4.91 and 5.25（2H，ABq，J＝15.9Hz），5.23（1H，d，J＝4.8Hz），5.82（1H，d，J＝3.4Hz），5.89（1H，d，J＝4.8Hz），6.99（1H，t，J＝69.8Hz），7.78（1H，d，J＝3.4Hz）
实施例12
用碳酸氢钠水溶液将7β-氨基-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐、乙腈（30ml）和水（15ml）混合溶液调节至PH6.0。于0℃和搅拌下加甲磺酸2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸酐（顺式异构体，3g），相同温度下继续搅拌1.5小时，用碳酸氢钠水溶液调节至PH5.0～6.5，蒸发反应混合物以除去有机溶液。水溶液经SP-205（商标，Mitsubishi Corporation）柱色谱（75ml），水（400ml）洗色谱柱，用15%2-丙醇水溶液洗脱，流出物冷冻干燥，得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-羟乙基）-5-氨基-2吡唑]-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（3.1g）。
NMR（D2O，δ）：3.13 and 3.38（2H，ABq，J＝17.8Hz），3.86（2H，m），4.35（2H，m），4.56（2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz），4.95 and 5.12（2H，ABq，J＝14.8Hz），5.20（1H，d，J＝4.7Hz），5.86（1H，d，J＝4.7Hz），5.98（1H，d，J＝3.3Hz），6.20（1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz），7.91（1H，d，J＝3.3Hz）
实施例13
将N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（3.94g）加到由7β-氨基-3-[1-（2-氟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯盐酸盐（756mg）、四氢呋喃（7.6ml）和N，N-二甲基甲酰胺（7.6ml）构成的混悬液中。于35℃搅拌15分钟后，促使物变为澄清液，将所得溶液冷却至5℃，然后将甲磺酸2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酸酐（顺式异构体）（793mg）加到此冷溶液中。冰冷却下搅拌1小时后，将溶液倒入乙酸乙酯（400ml）中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。将沉淀物溶于水中，用碳酸氢钠水溶液调节至PH4.0，经酸性氧化铝柱色谱（9ml）[洗脱剂∶水]，用IN盐酸将流出物调节至PH3.0，经Diaion HP-20柱色谱（45ml）[洗脱剂;10%异丙醇水溶液]。流出物真空蒸发，冷冻干燥，得7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2，2-二氟乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-氟乙基）-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-头孢菌素-4-甲酸酯（顺式异构体）（840mg）
IR（Nujol）：3400，3200，1760，1680，1600 cm-1
NMR（D2O，δ）：3.12 and 3.41（2H，ABq，J＝17.8Hz），4.4-5.0（4H，m），4.56（2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.3Hz），5.07 and 5.17（2H，ABq，J＝14.8Hz），5.23（1H，d，J＝4.7Hz），5.83（1H，d，J＝4.7Hz），5.97（1H，d，J＝3.3Hz），6.19（1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz），7.92（1H，d，J＝3.3Hz）