本发明是关于某些增强心肌收缩力的烷酰基和芳酰基噁唑酮的使用。这些化合物可以作为强心剂治疗心力衰竭，也可以作为血管舒张剂。 心力衰竭是由于心脏不能维持足够的血流到外围身体组织而产生的一种生理状态。它包括充血性心力衰竭、后退性和前进性心力衰竭，右心室和左心室心力衰竭以及低输出心力衰竭。心脏局部缺血、心肌梗塞、过量饮用酒精、肺栓塞感染、贫血、心律不齐、周身高血压等都能引起心力衰竭。心力衰竭的症状包括心动过速，过度疲劳，呼吸困难，端坐呼吸和肺水肿。
治疗心力衰竭包括消除或改变潜在的致病因素，也包括控制心力衰竭的状态。它可以通过增加心脏输出或降低心脏工作负担来控制或给药。当减少体力活动和身体与情绪的放松完成工作负荷时，增加心脏输入经典地包括使用洋地黄治疗法。洋地黄能刺激心脏收缩力增强心脏输出、促进心室排空。这种洋地黄疗法使静脉压恢复正常并且可以减少外周血管缩小、循环充血和器官低灌注。
遗憾的是，洋地黄的适宜用量随患者的年令、体重、条件变化并且疗效与毒性的比例范围很窄。对于许多患者，致死量仅为最小有效剂量的5到10倍，但是剂量仅为有效剂量1.5到2.0倍时毒效就变得明显了。由于这个原因，必须仔细安排适于每个患者的剂量同时有必要经常临床观察和心电图来确定洋地黄中毒的早期迹象。尽管如此小心，仍有报道说多于五分之一的医院患者在治疗中出现了洋地黄中毒。
显然，非常需要一些低毒和有效的强心剂。本申请人发现了某些烷酰基和芳酰基噁唑酮具有强心的和血管扩张的活性且与洋地黄相比有较低的毒性。
本发明是关于某些结构式I的噁唑酮类化合物其中Q和T每个分别可以是二价的硫和氧基团；
R1是一个H或一个(C1-C4)的烷基团，且
R2是一个(C1-C6)烷基团，或者
R2是被一个或二个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亚硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，羟基，卤素，氰基，氨基，单或双(C1-C4)烷基取代的氨基，(C2-C5)烷酰氨基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基团任意取代的一个苯基或苄基，或R2是被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亚硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，羟基，卤素，氰基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基团任意取代的一个吡啶基团，或者R2是下述分子式的一个吲哚-2-酮其中R1是一个H或一个(C1-C4)烷基基团；或
R2是一个呋喃基，噻吩基或吡咯基基团和这些化合物药用的盐以及上述化合物作为血管舒张剂用来增强心肌收缩力，治疗心力衰竭的用途，它们的药用组合物和它们的制备方法。
结构式I的噁唑环化合物存在几种互变异构形式。在整个本发明中，结构式I的烷酰基和芳酰基噁唑酮也包括这些互变异构体。
在结构式I的化合物中，噁唑环的环氮原子能被一个(C1-C5)烷基团，一个烷酰基团如乙酰基团，或苯甲酰基团取代。这些氮取代的化合物与未被取代的化合物一样具有明显的增强心肌收缩力作用。
尽管这样的许多大类化合物都有疗效，但某些小类和某些种的化合物比其它的化合物更有疗效。在这些例子中，最好是那些式I中Q和T为二价氧基团的化合物，优选的还有那些R1是一个甲基或乙基团和那些R2是一个任意取代的苯基团，一个吡啶基团或一个(C1-C6)烷基团的化合物。优选的是结构式I中R2是一个4-取代的苯基团。尤其是一个4-咪唑基取代苯基团的化合物。最佳的化合物是5-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基〕-4-甲基-2(3H)-噁唑酮。
本发明化合物的游离碱形和酸加成盐形都是有药效作用的。实际上，由于在使用中酸盐即简单又较方便，使用酸盐比使用游离碱要多。“药用酸加成盐”一词用于式I碱化合物的任意非毒的有机或无机酸加成盐。生成适宜盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及如同磷酸氢二钠和硫酸氢钾的酸金属盐，这种酸的例子是磺酸，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。它即可以形成一酸式盐也可以形成二酸式盐。这样的盐类可以一种水合形式或一种基本上无水的形式存在。可以用常规的技术制备酸盐。例如把游离碱溶解在含有适宜酸的水或水-醇溶液里或溶解在其它适宜的溶剂里，通过蒸发溶液，分离；或者在有机溶剂中与游离碱反应，盐直接分离或通过浓缩溶液能获得盐。
本发明的化合物可用式2的噁唑酮经过Friedel-Crafts酰化反应制备：其中R1如式I中定义。酰化试剂可以是一个呋喃酰卤，优选的是呋喃酰氯；一个噻吩酰卤，优选的是噻吩酰氯；一个吡咯卤化物，优选的是吡咯氯化物；一个(C2-C7)烷酰卤，优选的是(C2-C7)烷酰氯；吲哚-2-酮酰卤或一个苯甲酰或苄基碳酰卤，优选的是一个苯甲酰氯和苄碳酰氯。此外，Friedel-Crafts反应可以在游离酸或相应的酸酐中进行代替前面提到的酰卤的基本上相同的反应条件。这些替换反应Olan，“Friedel-Crafts and RelatedReactions，”Vol.III，第一部分Interscience出版，John Wiley和Sons，New York，1964。做了更为充分的描述。
约1mol当量适宜的噁唑酮与大约1mol到10mol当量的，最好是约2mol当量的Lewis酸催化剂在一种合适的溶剂中，这些溶剂可以是石油醚；一种氯代烃，如四氯化碳，氯乙烯，二氯甲烷或氯仿；一种氯代芳烃，如1，2，4-三氯苯或邻二氯苯；二硫化碳，或硝基苯予混合，完成本发明的Friedel-Crafts反应。最好的溶剂是二氯甲烷。把约1mol当量到10mol当量的，最好是约1.1mol当量的适宜酰卤加到噁唑酮、Lewis酸和溶剂的混合物中，最好是滴加。反应进行半小时到100小时，最好是进行1小时到10小时。这要取决于反应物、溶剂和反应温度，反应温度可以从约-78℃到150℃，最好是大约在0℃到100℃，最佳温度是60℃。生成的烷酰基或芳酰基噁唑酮可以使用任何现有技术的适宜方法从反应混合物中分离，优选的方法是冰水骤冷，然后通过过滤或提取，去除溶剂取出产物。
在此所述的用于Friedel-Crafts反应的Lewis酸催化剂可以是一种金属，盐或一种强酸，如氯化铝，溴化铝，或一种酸如多磷酸。
R2是羟基取代的苯基或苄基团的式I化合物，可以通过相应的甲氧基或苄氧基取代物来制备。通过现有技术任意适宜的已知步骤，如R.L.Burwell，“The Cleavage of Ethers，”Chem.Rev.54，615-85(1954)上所述的方法，甲氧基化合物裂解形成相应的羟基苯甲酰基咪唑-2-酮。苄基可用通常的氢解方法，如用氢气，大气压力和一种铂碳催化剂除去。
需要时，可以通过任何现有技术中已知的方法，用烷基取代噁唑酮环上的氮原子。这些方法包括本发明中适宜的N-未取代噁唑酮与一种碱和一种烷基化试剂在一种惰性溶剂存在下反应。适于本反应的碱可以是一种氢化物，如氢化钠或氢化钙；可以是一种碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠或碳酸氢钠；一种酚盐，如酚钠；一种醇盐，如乙醇钠；较好的是氢氧化物如氢氧化钠。适合本反应的烷基化试剂是一种烷基卤化物，如氯甲烷，溴甲烷或碘甲烷；或可以是一种二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯。适宜的惰性溶剂是石油醚，氯代烃，如四氯化碳、氯仿、或二氯甲烷；可以是氯代芳烃，如1，2，4-三氯苯，邻二氯苯或氯代苯；二硫化碳；硝基苯；醚类溶剂，如乙醚，四氢呋喃或对-二噁烷；芳香烃溶剂，如苯、甲苯或二甲苯；优选的是极性质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。反应进行约一分钟到一小时，温度约从0℃到100℃，最好是25℃。适当的噁唑酮与大约2mol当量到约10mol当量的碱，最好是2mol当量的碱与大约2mol当量到10mol当量的烷基化试剂，最好是大约2mol当量烷基化试剂反应。最后，芳酰环上的任意取代基，如一个羟基团也会同时烷基化。如果需要，可以用现有技术上已知的适宜保护基团防正芳酰环上取代基的烷基化。
需要时，噁唑酮环上的氮原子可以通过现有技术中任意适合的步骤被一个烷酰基或苯甲酰基取代。这些方法包括本发明中的N-未取代的2-噁唑酮与一个酰卤反应，最好是一个酰氯，如乙酰氯，正-丙酰氯，异丙酰氯或丁酰氯反应。通常，应用酰卤的酰基化反应使用一种酸吸收剂，如三乙胺或吡啶，以除去形成的任何氢卤化物。此外，相应生成的游离酸或酸酐可以用来代替酰基卤。通常，酰基化反应在不加溶剂的条件下即可以发生，但也可以使用不参与反应的溶剂，如石油醚；氯代烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；二硫化碳，醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃或对-二噁烷。反应进行约1分钟到100小时，最好是1小时到10小时；反应温度是约从-78℃到约150℃，最好约0℃到100℃。最后，芳酰环上的任意取代基，如一个羟基将可能同时酰基化。如果需要，可用现有技术上周知的适宜保护基团防止苯甲酰环上取代基的酰基化。
结构式I的化合物是治疗心力衰竭的强心剂和血管舒张剂，确信它具有通过增强心肌收缩力加强心肌活力和通过舒张血管降低心脏负荷的功效。式I的化合物作为强心剂的作用可以通过把(0.1～100mg/Kg)的供试化合物以适当的赋形剂的形式对一种杂交品种的狗(任何性别)进行静脉、腹膜内、十二指肠及胃部给药而证实。把狗麻醉通过分离适宜的动脉(如股动脉或普通颈动脉)和静脉(如股静脉或外部的颈动脉)并分别在其引入充满0.1％肝素-钠盐溶液的聚乙烯导管以记录动脉血压和给药。在中线劈开胸骨或者切开左边第五肋间，开胸，形成一个围心托架支持心脏。把一个Walton-Brodie应变量规缝合在左或右心室上以监测心肌收缩力。把一个电磁流探针安放在上升主动脉的根部周围以测量心输出量小冠脉的血流。也可以把导管放进心脏淖笮姆炕蜃笮氖乙约锹甲笮姆炕?左心室压。服用戊巴比妥钠(20-40mg/Kg)可以引起心力衰竭，随后连续灌注液0.25-2mg/Kg/min，或把奈心安氢氯化物(4mg/Kg)连续灌注0.18mg/Kg/min到血液充满心脏。接着使用任何一种心脏抑制剂可使右动脉压显著增高，心输出量剧烈降低。供试化合物相反的效果表明其有强心活性。
服用活性组分的量根据使用的特定剂量单位，治疗时间，患者的年令和性别以及病症的性质和程度可以在很大的范围内变化。有效组分服用总量一般约在0.1mg/Kg～100mg/Kg之间，最好大约是在0.3mg/kg～10mg/Kg间。一个剂量单位大约可以含15mg～500mg有效组分，每天可服药一次或多次。式I的活性化合物能与药用载体以适宜的剂量单位形式口服、非肠道及局部用药。
本发明所用的“Patient”(病患者)指温血动物，可以是禽，如鸡和火鸡，哺乳动物，如羊、马、牛、猪、狗、猫、鼠、小鼠和灵长类包括人。
最好的给药方式是口服。为此，本发明的化合物可以制备成固体或液体的制剂，如胶囊、丸剂、片剂、糖绽剂、绽剂、溶剂、粉剂、水剂、悬浮剂或乳剂。固体制剂形式的胶囊具有通常的硬-或软-壳形明胶，它含有表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另外实施方案中，本发明的化合物能用常规的片剂材料片剂化成片剂。片剂主剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂，如阿拉伯树胶。玉米淀粉或明胶；服药中有助于破碎溶解片剂的分解剂，如土豆淀粉、藻朊酸、玉米淀粉和果阿胶；改进片剂颗粒流动性并防止片剂材料粘到模和冲头表面的润滑剂，如滑石、硬脂酸、镁、钙、或锌的硬脂酸盐；染料、染色剂；提高片剂美学性质并使该片剂易于被患者接受的调味剂结合。在口服液体制剂中适合的赋形剂包括稀释剂，如水和醇类，如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，带有或不带有适宜的药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。
本发明的化合物可以非肠道给药，即皮下静脉，肌肉或腹膜注射一定剂量的化合物，如在带有药学载体生理可用的稀释剂中化合物的注射剂量。该药学载体是一种无菌液体或液体混合物，如水，生理盐水，葡萄糖液和有关的蔗糖溶液；醇，如乙醇、异丙醇、十六烷醇；二元醇如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚，如聚(乙二醇)400；一种油；一种脂肪酸；一种脂肪酸酯或甘油酯，或一种乙酰化的脂肪酸甘油酯；带有或不带有药学上可用的表面活性剂，如脂肪酸盐或洗涤剂；悬浮剂，如果胶，Carbomers，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羟甲基纤维素，或乳化剂和其它的药用助剂。用于本发明的非肠道制剂的油例是石油，动物油，植物油或合成油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油，玉米油，橄榄油、凡士林和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。适宜的脂肪酸盐包括脂肪碱金属盐，铵盐和三乙醇胺盐。适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤代铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子表面活性剂如烷基磺酸酯，芳基磺酸酯和烯属磺酸酯，烷基，烯，醚和单酸甘油酯、硫酸酯和硫代琥珀酸酯；非离子型洗涤剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，和两性洗涤剂，如烷基-3-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及它们的混合物。本发明在溶液中的非肠道组合物按重量计算其活性成分典型地大约含0.5％到约25％。使用防腐剂和缓冲剂也是有好处的。为了减轻或消除在注射点的刺激作用，这种组合物可以含有一种亲油亲水平衡值(HLB)大约是12-17的非离子表面活性剂。在此剂型中按重量计算表面活性剂量约在5％到15％之间。表面活性剂可以是有上述HLB要求的单个成分，也可以是有两个或更多个同样HLB值成分的混合物。本发明中在非肠道制剂中使用的表面活性剂是聚乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类，如脱水山梨糖醇-油酸酯和乙烯基氧化物和一种疏水基的高分子量加成物，如丙烯基氧化物和丙烯二醇的缩合物。
本发明的活性成分也可以通过一种缓释方式用药。治疗期间惰性的或有生物侵蚀作用的载体通过扩散、渗透、解体造成一种控制均匀速度逐渐释放式I化合物。控制释放药物的方法可以是一种膏药或一种绷带系于皮肤或面颊、舌下或鼻内膜，或是一种缓释片剂或胶囊剂或一种口的胃肠蓄积类型。这种缓释用药要求身体组织在一段时间内持续地接触有一定疗效或有预防效果剂量的式I化合物。通过一种稀释方法使用化合物单位剂量的大小等于近似的有效剂量乘以载体留在寄主体内或体外的最多天数的量。稀释的载体可以是一种固体或多孔基质或贮器的形式且可以由一种或多种天然或合成聚合物形成。聚合物包括改性或没有改性的纤维，淀粉，明胶，胶原，橡胶，聚烯烃，聚酰胺，聚丙烯酸酯，聚醇，聚醚，聚酯，聚氨酯，聚砜，聚硅氧烷，聚酰亚胺及其混合物和这些聚合物的共聚物。式I化合物可以参入孔形的缓释载体中或溶解在任何适合的液体或固体赋形剂中，包括形成缓释载体的聚合物。
下列实施例举例说明了本发明化合物的制备以及含有这些化合物的药用组合物，而它并没有限制本发明的范围。
实施例1
5-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基〕-4-甲基-2(3H)-噁唑酮的制备
在50ml二氯甲烷中加入1.30g(0.0132mol)4-甲基-2(3H)-噁唑酮和5.22g(0.039mol)氯化铝。搅拌上述混合物30分钟，加入2.72g(0.0132mol)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯。在蒸气浴上加热该混合物，使二氯甲烷蒸发。二氯甲烷蒸发后，残留物再加热30分钟后，用水骤冷残留物，用碳酸氢钠中和该水溶液，把中和的水溶液蒸发至干，残留物用热甲醇浸提。蒸发甲醇得到粗产物，粗产物用色谱法提纯；m·p·320℃C14H13NO3理论值C，62.44；H，4.11；N，15.60
实测值C，62.17；H，4.11；N，15.61
实施例2
5-正-戊酰基-4-甲基-2(3H)噁唑酮的制备
6g(0.06mol)的4-甲基-2(3H)-噁唑酮和24.2g(0.182mol)氯化铝悬浮在250ml的二氯甲烷中。对其混合物滴加8.3g(0.069mol)正-戊酰氯。混合物在搅拌下回流15小时。冷却，然后倒入冰水中。分离二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液和水洗涤。干燥二氯甲烷溶液，蒸发掉溶剂得到残渣。把残渣从乙醚，戊烷中重结晶二次。得到4.3g(39％)的标题化合物。m·p·92°-94℃。C9H13NO3理论值C，59.00；H，7.15；N，7.65
实测值C，59.00；H，7.03；N，7.22
实施例3
4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-2(3H)-噁唑酮的制
(Pyridinyl)备
在250ml二氯甲烷中放入10.0g(0.1mol)4-甲基-2(3H)噁唑酮和32.4g(0.24mol)氯化铝。搅拌混合物30分钟，再加入16.2g(0.115mol)二氯甲烷中的异烟碱酰氯。使溶剂蒸发，搅拌该混合物并把混合物加热到120℃一小时，冷却，然后用水骤冷。水溶液用碳酸氢钠中和至PH为4。蒸发溶液，残留物用乙醇浸提至所有有机物质溶解。过滤乙醇并浓缩至80ml。当冷却时析出晶体。从乙醇中反复重结晶即得到标题化合物，m·p·243℃-245℃。C10H8N2理论值C，58.82；H，3.95；N，13.72
实测值C，58.74；H，3.92；N，13.45
实施例4
4-甲基-5-(4-吡啶基)硫代羰基-3H-噁唑-2-酮
(Pyridinyl)的制备
10g的4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-酮与五硫化二磷在100ml甲苯中加热5小时，蒸发溶剂后即得标题化合物。
实施例5
4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-硫酮的
(Pyridinyl)制备
A.2-溴-2-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮
在16.3g(0.1mol)的1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮的100ml 48％氢溴酸溶液中，缓慢加入15.98g(0.1mol)的溴。搅拌溶液至溴的颜色褪去。把溶液蒸发至干得到标题化合物。
B.2-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)-(1，3)-丁二酮
在250ml乙腈中溶解24.2g(0.1mol)2-溴-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和1.2g(.020mol)二苯并-18-冠，19.6g(0.2mol)乙酸钾。把混合物回流5小时，冷却并过滤。浓缩滤液并在硅胶柱上提纯该化合物。
C.2-羟-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮
22.1g(0.1mol)2-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和100ml 6N HCl溶液回流2小时，然后蒸发掉溶剂得到标题化合物。
D.4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-硫酮
在100ml水中溶解17.9g(0.1mol)2-羟-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和19.4g(0.2mol)硫氰酸钾。混合物在蒸气浴中加热1小时然后冷却，蒸发水溶液使分离出产物，通过在乙醇中结晶而提纯产物。
实施例6
制备含有下列组成的片剂：
250mg
淀粉 40mg
滑石 10mg
硬脂酸镁 10mg
实施例7
制备含有下列组成的胶囊剂：
400mg
滑石 40mg
羧甲基纤维素钠 40mg
淀粉 120mg