制备取代1，2，3，4四氢咔唑的方法.pdf

制备取代的1，2，3，4-四氢咔唑的方法
    本发明涉及取代的1，2，3，4-四氢咔唑的制备方法：对取代苯酚进行多相催化的选择性核氢化，然后将这样得到的取代的环己酮与可任选地取代的苯肼反应。

    取代的1，2，3，4-四氢咔唑是生产药用活性化合物的重要中间体。这类化合物作为中间体的应用见US 4,988,820和DE 3,631,824中所述。

    取代的1，2，3，4-四氢咔唑一般可由取代的环己酮与苯肼反应，随后在酸存在下所得的取代苯胺立即环合而制得。这个方法是Fischer吲哚合成的特例。US 3,959,309叙述了例如4-乙酰氨基-环己酮与苯肼反应得到3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。

    问题是，所需的取代环己酮通常不能由简便的方式得到，而不得不由复杂的氧化方法得到。为了不使在随后的反应过程中产率减低并避免使制备所述的取代环己酮中所用的氧化剂(通常为重金属化合物)对药用活性目标化合物造成可能的污染，如此所得的环己酮类化合物必须经复杂的纯化处理，因此，合成所希望的取代的1，2，3，4-四氢咔唑的成本就相当高。

    因此本发明的目的就是寻找由简单易得的，如果可能已可工业得到的原料出发制备取代的1，2，3，4-四氢咔唑的简便方法。

    本发明涉及制备下式(I)取代的1，2，3，4-四氢咔唑的方法，

    式中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地代表氢，C₁-C₄烷基，C₃-C₈环烷基，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₃-C₈环烷基氧基，C₁-C₄烷基氨基，N(C₁-C₄烷基)₂-，NH-C₁-C₄酰基，COOH，-COOC₁-C₄烷基或-CH₂-Q，其中Q代表羟基，C₁-C₄烷氧基或NH-C₁-C₄酰基，并且R¹至R⁴中至少一个不是氢，和R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地代表氢，C₁-C₄烷基，卤素或C₁-C₄烷氧基；该方法的特征在于：将式(II)取代苯酚在催化剂存在下在一种或多种醚溶剂中进行催化氢化，所述催化剂选自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族的金属，该催化剂可任选地载于载体上，如果合适，反应可在一种或多种选自碱性反应的碱(土)金属或铵盐的另外的添加剂存在下进行；所述式(II)如下：式中R¹、R²、R³和R⁴的定义同上，在除去催化剂后使所得的氢化溶液与式(III)苯肼反应，如果合适，反应在加入水后进行，将在本方法中作为中间体得到的取代的苯腙，最好是在中间分离后，在酸性条件下进行分子内环合反应；所述式

    (III)如下：式中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义同上。

    卤素为例如氟，氯或溴，优选氯。

    C₁-C₄烷基为例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基，特别优选甲基。

    C₁-C₄烷氧基为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。

    C₃-C₈环烷基为例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，具有总数至多为8个碳原子的所述类型的单、双、三或四甲基取代的环烷基或相应的乙基取代的环烷基，优选环丙基，环戊基，环己基或其甲基或乙基取代的衍生物。

    C₃-C₈环烷基氧基以与由烷基衍生烷氧基的相类似的方式衍生自所提及的环烷基。

    C₁-C₄酰基为例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基或异丁酰基，优选乙酰基。

    优选使用式(IV)苯酚化合物：

    式中R¹¹和R¹²各自独立地代表氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氯或羟基和R¹³代表羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基氨基，N(C₁-C₄烷基)₂，NH-C₁-C₄酰基或-COO-C₁-C₄烷基。

    特别优选使用式(V)苯酚化合物：式中R²³代表羟基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基或乙酰氨基。

    此外还优选使用式(VI)苯肼：式中R¹⁵和R¹⁶各自独立地代表氢，甲基，甲氧基或氯。

    特别优选使用未取代的苯肼。

    为实施按照本发明的方法，将式(II)取代苯酚以2∶1至1∶10(苯酚/溶剂)的重量比并可任选地在升温的条件下溶解或悬浮于选自醚类的溶剂中，优选二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或四氢呋喃，用选自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族金属的催化剂以10,000∶1至10∶1(苯酚/催化剂)的重量比处理，该催化剂被任选地载于固体载体例如尤其是活性炭、Al₂O₃、SiO₂上；并可任选地用碱性反应碱(土)金属或铵盐以20,000∶1至20∶1(苯酚/添加剂)的重量比来进行处理。

    元素周期表VIII B族金属是例如钯，钌，铑，铂或镍，优选钯。优选在载体、特别优选在活性炭上使用钯。

    可用作添加剂的碱性反应盐是例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、NH₄⁺或取代的NH₄⁺的氢氧化物、氢化物、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、硫化物、磷酸盐、磷酸氢盐、氢硼化物、硼酸盐和C₁-C₆羧酸盐，优选Na、K、Ca和Mg的碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐和乙酸盐，例如碳酸钠和硼砂。

    按照本发明的多相催化氢化反应于20～250℃温度在1-200巴的氢压力下搅拌下进行，温度优选60-230℃，特别优选100～210℃，氢压力优选2-150巴，特别优选3-100巴。在氢化反应中，为了得到理想的选择性，氢的吸收量需易观测以便能在达到预计的每mol苯酚1.5～2.5ml氢的量时终止该氢化反应。这可由减慢搅拌器速度、降低温度和/或中止加入氢来实现。

    按照本发明的氢化反应完成后，将催化剂用常规技术例如通过过滤分离出去。

    按照本发明方法的另一过程中，将反应混合物(如果合适，加有(每ml所用苯酚)50-2000ml、优选100-1000ml水)用(每mol所用苯酚)0.5～1.5mol通式(III)的任选取代的苯肼处理，并在大约1～48小时反应时间后将在此过程生成的且基本上全部沉淀析出的取代的苯腙滤出。

    通过将所述地中间生成的取代苯腙在酸存在下最好是在可被任选地用水稀释的酸存在下加热，能制得所期望的通式(I)的取代的1，2，3，4-四氢咔唑，将反应混合物冷却后，该物沉淀，可例如通过过滤将其以纯品形式分出。

    用于实施按照本发明方法的酸是无机酸例如HCl，H₂SO₄或H₃PO₄或具有1～6个C原子的烷基羧酸，优选具有1～3个C原子的烷基羧酸，特别优选乙酸。酸的用量为每mol所用苯酚0.5～20mol，优选1～10当量。稀释用水为每当量酸1～100ml。

    实施例1

    将150g氢醌和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴压力下于160℃在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂条件下氢化。在氢吸收达901后中止氢化，滤除催化剂并将该溶液在加入500ml水后在搅拌下用120g苯肼处理。然后使所得混合物在室温下反应24小时，滤出该腙并用水洗涤。将所得的腙不经进一步纯化与300ml 40％浓度的乙酸水溶液一起回流加热2小时。冷却到室温后将混合物再在10℃放置0.5小时，将沉淀产物经抽滤滤出，这样就得到160g 3-羟基-1，2，3，4-四氢咔唑(mp.140℃)。实施例2

    将150g 4-甲氧基-苯酚和150 ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴压力和160℃温度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂条件下氢化。在氢吸收达901后中止氢化，滤除催化剂并将该溶液在加入500g水后在搅拌下用110g苯肼处理。然后使所得混合物在室温下反应24小时，滤出该腙并用水洗涤。将所得的腙不经进一步纯化与300ml 40％浓度的乙酸水溶液一起回流加热2小时。冷却到室温后在10℃再放置0.5小时，将沉淀产物经抽滤滤出，这样就得到160g 3-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑(mp.150℃)。实施例3

    将150g 4-乙酰氨基苯酚和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴压力和160℃温度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂条件下氢化。在氢吸收达901后中止氢化，滤除催化剂，并将该溶液在加入500ml水后在搅拌下用120g苯肼处理。然后使所得混合物在室温下反应24小时，滤出该腙并用水洗涤。将所得的腙不经进一步纯化与300ml 40％浓度的乙酸水溶液一起回流加热2小时。冷却到室温后在10℃再放置0.5小时，将沉淀产物经抽滤滤出，这样就得到150g3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(mp.170℃)。