吡啶二羧酸酯衍生物的制备方法 吡啶-2,3-二羧酸及酯是许多生物活性产物，尤其是咪唑啉酮除草剂的基本原料，例如美国专利4,758,667。通过氧化合适的喹啉或烷基吡啶前体来制备吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的已知方法常受困于以下因素：使用昂贵的氧化剂，例如KMnO4、H2Cr2O、SeO2等；反应周期长，例如在使用臭氧、电解法等的反应中；不需要的副反应，例如脱羧反应、N-氧化物的形成等。所以，人们一直在寻找一种制备所需的吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的新方法。
已经发现，通过将合适的烷基乙烯基醚依次与Vilsmeier试剂、草乙酸酯和氨源缩合，可以方便地获得一种制备吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的快速单罐法。
本发明提供了一种制备具有通式Ⅰ的吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的高效方法其中，R1是H或可被C1-C4烷氧基或卤素取代的C1-C4烷基；R2和R3各自独立地是C1-C6烷基。该方法包括：
1)具有通式Ⅱ的烷基乙烯基醚化合物与至少一摩尔当量的Vilsmeier试剂任选地在第一溶剂中形成第一中间体；其中通式Ⅱ化合物是顺式异构体、反式异构体或其混合物，R是C1-C4烷基，R1的定义与通式Ⅰ中的相同；
2)所述的第一中间体与至少一摩尔当量的具有通式Ⅲ的草乙酸酯，在至少2摩尔当量碱存在下形成第二中间体；其中R2和R3的定义与通式Ⅰ中的相同；
3)第二中间体与氨源任选地在第二溶剂中形成具有通式Ⅰ的吡啶二酯产物。
通式Ⅰ化合物可用于制备咪唑啉酮除草剂。
在制备吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的的已知方法中，包括降解法，例如适当取代的喹啉或烷基吡啶前体地氧化。但是，氧化反应过程通常成本高而且危险。可喜的是，已发现，通过将合适的通式Ⅱ烷基乙烯基醚与Vilsmeier试剂、通式Ⅲ草乙酸酯和氨源依次缩合，可以在一个反应罐中高效制得吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物。该反应如流程图Ⅰ所示，其中X-表示Cl-或PO2Cl2-。流程图Ⅰ
根据本发明的方法，顺式、反式或其混合物形式的通式Ⅱ烷基乙烯基醚与至少一摩尔当量Vilsmeier反应剂或可性地在第一溶剂中形成第一中间体插烯亚胺盐(vinylogous imidate salt)，后者然后与至少一摩尔当量的通式Ⅲ草乙酸酯在至少二摩尔当量碱(以有机胺碱为佳)存在下形成第二中间体(亚铵盐(iminium salt))，任选地(且是较好的)在第二溶剂中与氨源形成所需的通式Ⅰ吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物。
Vilsmeier试剂在说明书和权利要求书中指二甲基甲酰胺与活化剂(例如草酰氯、碳酰氯、磷酰氯、亚硫酰氯等)原地反应而生成的产物，可以表示为通式Ⅳ的亚铵盐或其插烯物，其中X-表示Cl-或PO2Cl2-。
卤素在说明书和权利要求书中指Cl、Br、I或F。
适合用作本发明第一溶剂的溶剂是任何惰性有机溶剂，例如烃类，如己烷、戊烷、庚烷等；卤化烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等，以二氯乙烷或二氯甲烷为佳；芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤化芳香烃，如氯苯、邻二氯苯或其混合物。最好，反应在第一溶剂中进行，而且，最好，第一溶剂是卤化烃，例如二氯乙烷或二氯甲烷。
适用于本发明方法的碱是有机胺碱，例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮等，以三乙胺或吡啶为佳。
适用于本发明方法的氨源是任何原地产生NH3的常规方法，其中包括氨气、铵盐等，以铵盐为佳，例如乙酸铵、氨基磺酸铵等。
适合用作本发明中的第二溶剂的溶剂是极性溶剂，例如水；醇，如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇之类的C1-C4烷醇等，以乙醇为佳；有机酸，例如乙酸、丙酸之类C1-C4羧酸等，以乙酸为佳。
反应产物的形成速度一般与反应温度成正比。总的说来，低温将减慢反应速度而高温将加速反应。但是，温度不宜过高，这可能降低产品的得率和纯度。较好的温度范围是从0℃至120℃。
为了帮助理解本发明，给出以下实施例，为的是说明某些更具体的细节。本发明并不受实施例的限定，而仅由权利要求限定。NMR表示核磁共振。
实施例1吡啶-2,3-二羧酸二乙酯
二甲基甲酰胺(73g,1.00mole)的二氯乙烷溶液在冷却条件下与草酰氯(88ml,1.00mole)缓慢反应，在环境温度下搅拌16小时，与乙基乙烯基醚(72.1g,1.00mole)反应1小时，在环境温度下搅拌16小时。该反应混合物依次与草乙酸二乙酯(199.28g,1.06mole)和(冷却条件下)与三乙胺(224g,2.2mole)反应，搅拌0.5小时，与浓盐酸(200ml)和浓NH4OH(200ml)在100ml水中预混而成的溶液反应。该反应混合物再与水(250ml)、浓NH4OH(70ml)和乙酸(200ml)反应。所得的混合物在N2下，在88℃常压蒸馏去除1850g馏出液。然后用无水乙醇(1.0L)和NH4OCOCH3(180g)处理蒸馏罐，在回流温度加热16小时，并在100℃蒸馏去除887g馏出液。冷却蒸馏罐，将残留物分配在水和2∶1乙酸乙酯/己烷中。分离出有机相，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩得到油状标题化合物，179.5g(纯度77％)，得率58.5％，用NMR分析鉴定。
实施例2-7
使用与实施例1基本相同的方法，使用适当取代的乙烯基醚底物，可得到表Ⅰ所示的结果。
表Ⅰ 实施例编号 R R1 酰氯 (第一溶剂) 碱(摩尔当量) Y- (第二溶剂) 得率 (％) 2 3 4 5 6 7正丁基正丁基C2H5C2H5C2H5CH3 H H H CH3 C2H5 CH2OCH3 草酰氯 (ClCH2CH2Cl) 草酰氯 (ClCH2CH2Cl) POCl3 (CH2Cl2) 草酰氯 (CH2Cl2) 草酰氯 (CH2Cl2) POCl3 (CH2Cl2) 三乙胺 (2.2) 吡啶 (2.2) 三乙胺 (3.5) 三乙胺 (2.5) 三乙胺 (2.5) 三乙胺 (3.5) -OCOCH3 (C2H5OH) -OCOCH3 (C2H5OH) -OCOCH3 (C2H5OH) -SO3NH2 (CH3CO2H) -OCOCH3 (CH3CO2H) OH (H2O/CH3CO2C2H5) 52.8 39.6 62.3 48 42 17.7
1草乙酸二乙酯