用于治疗的三芳基乙烯衍生物 本申请是专利申请No.08/126,614(1993年9月24日申请)的部分继续申请。
本发明涉及可用作抗肿瘤试剂、抗动脉粥样硬化试剂和低胆固醇血试剂的新颖三芳基乙烯衍生物。
本发明提供下式所示新颖三芳基乙烯衍生物或其可药用盐
式中：
.A是下式所示基团
其中
R和R1相互独立地为氢原子或C1-C4烷基，以及
G为HN、H3CN、CH2或O；
.n为4—12的整数；
.R2为氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子或羟基；
.R3为氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子、羟基或-Y(CH2)pA1，其中的A1是下式所示基团
其中
R4和R5相互独立地为氢原子或C1-C4烷基，
G1为HN、H3CN、CH2或O，和
p为4—12的整数；
.X为氯或溴；
.Y为O或NH。
此外，本发明还提供下式所示的三芳基乙烯衍生物或其可药用盐
式中：
.A是下式所示基团
其中
R和R1相互独立地为氢原子或C1-C4烷基，以及
G为HN、H3CN、CH2或O；
.n为4—12的整数；
.R2为氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子或羟基；
.R3为氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子、羟基或-Y(CH2)pA1，其中的A1是下式所示基团
其中
R4和R5相互独立地为氢原子或C1-C4烷基，
G1为HN、H3CN、CH2或O，和
p为4—12的整数；
.X为氯或溴；
.Y为O或NH。
本发明的另一实施方案是治疗肿瘤病患者或控制肿瘤生长的方法，它包括施用抗肿瘤有效剂量的式I或式II所示化合物。
本发明的另一实施方案是预防肿瘤病的方法，它包括施用预防肿瘤病有效剂量的式I或式II所示化合物。
本发明的另一实施方案是治疗高胆固醇血病患者的方法，它包括施用低胆固醇血有效剂量的式I或式II所示的化合物。
本发明的另一实施方案是治疗动脉粥样硬化病患者的方法，它包括施用抗动脉粥样硬化有效剂量的式I或式II所示化合物。
本发明的另一实施方案是治疗高胆固醇血病和动脉粥样硬化病患者的方法，它包括施用抗动脉粥样硬化或低胆固醇血有效量的式I或式II所示化合物。
本发明的详细描述
本文中，术语“C1-C4烷基”意指饱和的直链或支链C1-C4烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等、
本文中，符号“～～～～～”意指立体构形未定的化学键。
本文中，术语“卤原子”意指氟、氯、溴或碘原子。
本文中，术语“C1-C4烷氧基”意指带有氧基地C1-C4烷基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文中，“羟基”意指基团-OH。
本文中，术语“(CH2)n”意指C4-C12直链亚烷基，例如亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基和亚十二烷基。
本文中，术语“(CH2)p”意指C4-C12直链亚烷基，例如亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基和亚十二烷基。
本文中，术语“可药用加合盐”意指可药用酸加合盐和碱加合盐。
术语“可药用酸加合盐”意指式I化合物或其任意中间体的任意非毒性有机或无机酸加合盐。可形成盐的无机酸的示例有：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，以及酸性金属盐如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。有机酸的示例有一、二和三元羧酸，这些酸例如有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸，苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。既可形成单酸盐，又可形成双酸盐，并且这些盐既可以是水合的，也可以是无水的。
式I和式II化合物为几何异构体。在本申请中所述的一个式I和式II所示化合物意指一个具体的几何异构体。用本领域已知的方法可将特定的几何异构体分离并回收，例如在硅胶上层析、在反相吸附剂上层析或分级重结晶。众所周知，按照Cahn—Ingold—Prelog命名原则，式I和式II化合物为(E)和(Z)异构体取决于Y、X、n、p、A、R2和R3。显而易见，当取代基R3为-Y(CH2)pA1并且p＝n和A＝A1时，式I或II所示化合物不存在几何异构体。
本发明化合物的具体示例包括：
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(1 0-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；
1，1，-二〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(4-羟基)苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(4-羟基)苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-甲氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-甲氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-丙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-丙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二甲氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二甲氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二丙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二丙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二甲氨基丁氧基)苯基〕-1，2-苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二甲氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-二丙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-二丙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-(哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-(哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-(吗啉-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-(吗啉-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(E)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
(Z)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；
式中的Y为O的式I和式II所示化合物可按方案A制备。除非另外指明，所有取代基均如前所述。所用试剂和原料是本领域技术人员熟知的。
方案A(续)
在方案A的步骤a中，适宜的三芳基-乙烯1被氯化或溴化，得到卤-三芳基-乙烯2。
在适宜的三芳基-乙烯1中，R8是氢原子或适宜羟基保护基团；R6的定义同R2，或者是被适当保护的羟基，去保护后得到式中的R2是羟基的式I和式II所示化合物；R7的定义同R3，R7或者是被适当保护的羟基，去保护后得到其中的R3是羟基的式I和式II所示化合物，或者得到用于制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中p＝n，并且A＝A1)的式I和式II所示化合物的中间体；R7或者是被适宜保护的羟基，它可以顺序方式除去而得到中间体，用于制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中p≠n且A＝A1或A≠A1)、或者R3为-O(CH2)pA1(其中p＝n且A≠A1)的式I和式II所示化合物。适宜羟基保护基团如苯甲基、对甲氧基苯甲基、甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和乙酰基的选择、应用、除去和顺序除去是本领域熟知的，并描述于T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中。
例如，在适宜溶剂如氯仿或二氯甲烷中使适宜三芳基-乙烯1与摩尔过量的氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺接触。该反应在室温至溶剂的回流温度之间进行。搅拌1—17小时后，可用本领域中公知的方法将产品分离和纯化。例如，可将反应混合物真空浓缩，并用适宜有机溶剂在硅胶上洗脱层析而将产品纯化。如需要，可在适宜有机溶剂中重结晶，将得到的产物进一步纯化，得到卤-三芳基-乙烯2。
如本领域普通技术人员已知的，当卤-三芳基-乙烯2衍生于式中的R8是适宜羟基保护基团的三芳基-乙烯1时，可在步骤b之前除去该保护基团。当卤-三芳基-乙烯2衍生于式中的R8为适宜保护基团和R7为被适宜保护的羟基的三芳基-乙烯1时，可在步骤b之前除去保护基团，或者以顺序方式除去、得到用于制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中p≠n且A＝A1或A≠A1)，以及R3为-O(CH2)pA1(其中p＝n和A≠A1)的式I和式II所示化合物的中间体。
在方案A的步骤b中，卤-三芳基-乙烯2与适宜二卤代烷接触，形成ω-卤代烷氧基-三芳基-乙烯3。
适宜的二卤代烷烃是Z(CH2)nZ1，其中的Z和Z1相互独立地为氯原子、溴原子或碘原子，对应于最终式I和式II所示化合物中n所希望的值，n为4至12的整数。
例如，使卤-三芳基-乙烯2与1.1—10倍摩尔过量的适宜二卤代烷烃接触。该反应在适宜碱如乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钠的存在下进行。该反应在如乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜的溶剂中进行。反应在0℃至溶剂的回流温度之间进行。对于式中的R8为氢原子和R7为羟基的化合物2，使用1.1摩尔当量的适宜二卤代烷烃和适宜碱可得到式中的R7为羟基的式I和式Ⅱ所示化合物。对于式中的R8为氢原子和R7为羟基的化合物2，使用2—10摩尔当量的适宜二卤代烷烃和适宜碱得到二-ω-卤代烷氧基-三芳基-乙烯，它是制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中，p＝n且A＝A1)的式I和式II所示化合物的中间体。通过蒸馏和提取可将ω-卤代烷氧基-三芳基-乙烯3分离，并可用本领域熟知的方法如层析和重结晶将其纯化。
在方案A的步骤c中，ω-卤代烷氧基-三芳基-乙烯3与适宜的胺HNRR1(其中的R和R1如上所述)、吗啉、哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪或吡咯烷接触，得到ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4。
例如，在如乙醇、甲醇、水、乙醇/水混合物或甲醇/水混合物的溶剂中，使ω-卤代烷氧基-三芳基-乙烯2与大摩尔过量的适宜胺接触。使用大摩尔过量的胺是因为这些胺还用作中和在反应过程中释放出来的酸的碱。反应可在适宜催化剂如碘化钾的存在下进行。可将反应容器密封以防止挥发性胺的损失。反应混合物被加热到40℃～100℃的温度。对于其中的R7为ω-卤代烷氧基的化合物3，使用过量的适宜胺得到二-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，它是式中的R3为-O(CH2)pA1(其中，p＝n且A＝A1)的式I和式II所示化合物。可用本领域公知的方法分离和纯化产物。例如，可将反应混合物真空浓缩，并用本领域公知的方法将产品纯化，例如形成盐、用适宜溶剂洗脱层析或者在适宜有机溶剂中重结晶。
在方案A中，步骤a可在步骤b和c之前或之后进行。
在方案A的可有可无的步骤d中，对于式中的R6或R7为被保护的羟基的ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4，可以去保护而得到所需的其中的R2或R3、或者R2和R3为羟基的式I和式II产物。如本领域技术人员已知的，通过依序进行方案A的各步骤，式中的R3为羟基的式I和式II化合物可用作制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中，p≠n且A＝A1或A≠A1)或R3为-O(CH2)pA1(其中，p＝n且A≠A1)的式I和式II化合物的中间体。
对适宜的羟基保护基团的选择、使用、除去和顺序除去是本领域公知的，并描述于T.Greene in Protecting Groups in OrganicSynthesis中。
在方案A的步骤e中，可将异构体ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4或5分离，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4或5和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4或5。
例如，可用高效液相色谱或盐的重结晶将异构体化合物5分离并纯化，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯的可药用盐可在本领域公知的步骤中形成。
下列实施例说明了按方案A进行合成的示例。这些实施例仅在于说明本发明，对本发明的范围没有任何限制。在下列实施例中使用了下列缩写：“g”表示“克”，“mg”表示“毫克”，“mmol”表示“毫摩尔”，“ml”表示“毫升”，“℃”表示摄氏度，“Rf”表示保留因子，“mp”表示熔点，“HPLC”表示高效液相色谱。
实施例1
(E和Z)-1-〔(4-羟基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
在氯仿(20ml)中，将(E和Z)-1-〔(4-羟基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯〔Cacchi等人，Tet.Lets，25，3137—3140(1984)〕(0.90g，3.31mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.486g，3.64mmol)混合。加热至回流并在回流下搅拌48小时。真空蒸馏。用20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上洗脱层析，得到固体状标题化合物，mp：127—129℃。
实施例2
(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
在乙醇(250ml)中，将(E和Z)-1-〔(4-羟基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(15.0g，49.0mmol)与4-溴-1-氯丁烷(35g，200mmol)混合。加入甲醇钠(2.75g，50.0mmol)。在惰气中加热至回流。5小时后在蒸汽浴上浓缩，得到一残余物。将该残余物在乙醚和10％氢氧化钠之间分配。分层后，有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，它不需进一步提纯可直接用于下一步中。
实施例3
(E和Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(19.0g，47.8mmol)、二乙胺(20ml，193mmol)和乙醇(100ml)混合。将反应器密封并加热至80℃，保持48小时。冷却至室温，小心打开有内压的反应器。真空浓缩得到一残余物。将该残余物溶于丁酮中，并加入柠檬酸(9.0g，47mmol)。过滤得到以柠檬酸盐形式存在的异构体混合物。将(E和Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐(1.5g)溶于1/1的乙腈/水中，并用2N的NaOH水溶液将pH调至9。用氯仿萃取并蒸馏，得到含异构体混合物的残余物。采用HPLC、每次注射90mg、使用Waters and Associates μPorasil柱(19mm×300mm)，以15ml/分钟的速度用80/20/0.2的氯仿/己烷/三乙胺洗脱，得到(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例4
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(164.7g，0.86mmol)与乙醇(3ml)混合，加热使固体溶解。将(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(372.6mg，0.86mmol)与热乙醇(3ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。冷却至4℃并保持18小时。过滤得到固体状标题化合物，mp：127—130℃。
实施例5
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(167.6g，0.87mmol)与乙醇(3ml)混合，加热使固体溶解。将(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(378.7mg，0.87mmol)与热乙醇(3ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。冷却至4℃并保持18小时。过滤得到固体状标题化合物，mp：150—151℃。
实施例6
(E和Z)-1-〔4-(4-乙氨基丁氧基)苯基)-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)、乙胺(15ml，193mmol)、碘化钾(0.200g)、乙醇(2ml)和水(5ml)混合。加热至轻微回流。24小时后，冷却至室温，并真空浓缩得一残余物。用7％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，并将得到的残余物与丁酮(6ml)合并。加入溶于丁酮(4ml)中的柠檬酸(0.52g，2.7mmol)。慢慢浓缩至出现固体，过滤并真空干燥，得到标题化合物。
实施例7
(E和Z)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)、哌啶(7.5g)、碘化钾(0.200g和水(5ml)混合。加热至80℃。18小时后冷却至室温，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相并用水萃取3次。将有机相用MgSO4干燥并真空蒸馏。用6％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，将得到的残余物(1.01g)与丁酮(6ml)混合。加入溶于丁酮(2ml)中的柠檬酸(0.423g，2.2mmol)。真空蒸馏，得到标题化合物。
实施例8
(E和Z)-1-〔4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁氧基〕苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)、4-甲基哌嗪(5ml)、碘化钾(0.200g)和水(3ml)混合。加热至80℃。18小时后冷却至室温，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相并用水萃取3次。将有机相用MgSO4干燥并真空蒸馏。用5％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，将得到的残余物(0.758g)与丁酮(4ml)混合。加入溶于丁酮(2ml)中的柠檬酸(0.307g，1.6mmol)。慢慢蒸馏直至出现固体，得到标题化合物。
实施例9
(E和Z)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.9g，2.25mmol)、吡咯烷(5ml)、碘化钾(0.200g)和水(5ml)混合。加热至80℃。18小时后冷却至室温，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相并用水萃取3次。将有机相用MgSO4干燥并真空蒸馏。用6％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，将得到的残余物(0.499g)与丁酮(2ml)混合。加入溶于丁酮(2ml)中的柠檬酸(0.211g，1.1mmol)。慢慢蒸馏直至出现固体，过滤得到标题化合物。
实施例10
(E和Z)-1-〔4-(5-氯代戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔(4-羟基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(2.3g，7.5mmol)和5-溴-1-氯-戊烷(2.78g，15.0mmol)在乙醇(40ml)中混合。加入乙醇钠在乙醇中的溶液(11.12ml，0.67M，7.5mmol)。在惰气中加热至回流。24小时后真空浓缩。用1/7的乙酸乙酯/己烷在硅胶上洗脱层析，将含有产物的级分浓缩，得到标题化合物，它不需进一步提纯，可直接用于下一步反应中。
实施例11
(E和Z)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔4-(5-氯代戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(3.08g，7，5mmol)、二乙胺(5.5g，75.0mmol)和碘化钾(30mg，0.178mmol)在水(8ml)中混合。加热至40℃，保持4小时，然后冷却至室温并保持72小时。加入二乙胺(10ml)并加热至80℃。3小时后，首先用20％乙酸乙酯/己烷、然后用含有5％三乙胺的20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上洗脱层析。将含有产物的级分合并，真空浓缩。用7％甲醇/二氯甲烷再次在硅胶上洗脱层析。将含产物的级分浓缩，得到含异构体混合物的残余物。采用HPLC、每次注射90mg、使用Waters and Associetes μPorasil柱(19mm×300mm)、以20ml/分钟的速度用80/20/0.2的氯仿/己烷/三乙胺洗脱，来分离异构体，得到(E)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例12
(E)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(192.13mg，1.21mmol)与异丙醇(3ml)混合，并加热至固体被溶解。将(E)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(543.2mg，1.21mmol)与热的异丙醇(3ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。趁热过滤，然后在-20℃冷却至开始结晶，然后在室温下保持18小时。过滤得到固体状标题化合物，mP：124—127℃。
实施例13
(Z)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(192.13mg，1.21mmol)与异丙醇(3ml)混合，并加热至固体被溶解。将(Z)-1-〔4-(5-二乙氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(543.2mg，1.21mmol)与热的异丙醇(3ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。趁热过滤，然后在-20℃冷却至开始结晶，然后在室温下保持18小时。过滤得到固体状标题化合物，mP：124—127℃。
实施例14
1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-乙醇
将苯甲基氯化镁(180ml，在四氢呋喃中浓度为2M，360mmol)和4，4′-二甲氧基二苯酮(50g，207mmol)混合，加热至轻微回流。72小时后，将反应混合物小心倒入冰(300g)与饱和氯化铵的水溶液(50ml)的混合物中。用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，真空蒸馏，得到标题化合物。
实施例15
1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-乙烯
将实施例14中得到的1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-乙醇与12M的盐酸(50ml)在乙醇(400ml)中混合。加热至回流。24小时后将反应混合物冷却至室温。真空蒸馏得到一残余物。将该残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相并用MgSO4干燥，真空蒸馏，得到标题化合物。
实施例16
1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯
将1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-乙烯(24g，75.8mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(10.7g，80mmol)在氯仿(100ml)中混合。加热至60℃。18小时后，冷却至室温，真空蒸馏。用1/10的乙酸乙酯/己烷在硅胶上洗脱层析，得到标题化合物。
实施例17
1，1-二-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯
将吡啶盐酸盐(140g，1210mmol)加热至220℃。分批加入1，1-二-(4-甲氧基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(37.5g，107mmol)，并保持在220℃。45分钟后，将反应混合物倒入冰(400g)中。用乙酸乙酯萃取。有机相用水和0.5M的盐酸溶液萃取。分出有机相并用MgSO4干燥，真空蒸馏得到标题化合物。
实施例18
(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯和1，1-二〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯
向乙醇(80ml)中加入金属钠(0.440g，19mmol)，搅拌至金属钠已发生反应。加入1，1-二-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(5.56g，17.2mmol)，将反应混合物加热至40℃，保持15分钟。加入1-溴-4-氯-丁烷(0.34g，20mmol)，加热至轻微回流。72小时后，真空蒸馏。用二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，得到(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(2.5g)和1，1-二〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯(0.96g)。
实施例19
(E和Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E和Z)-1-〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(2.5g，6mmol)、二乙胺(50ml)、碘化钾(0.50g)和水(50ml)混合。加热至轻微回流。16小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相，用MgSO4干燥，真空蒸馏。用15％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，得到一残余物。将该残余物与氯仿(50ml)混合。将氯仿溶液分成2份，将其中的1份真空蒸馏，将得到的残余物与丁酮(7mml)混合。加入溶于丁酮(4ml)和甲醇(1ml)中的柠檬酸(0.345g)。放置至形成固体，过滤并真空干燥，得到标题化合物。将另1份真空蒸馏，得到的残余物用于在HPLC上分离异构体。采用HPLC、每次注射20mg、使用5μm Spherisorb CN(柱#61037)(21.2mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.05％三乙胺的55/40/5氯仿/己烷/甲醇洗脱，来分离异构体，得到(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯。
实施例20
(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(48mg，0.25mmol)与丁酮(10ml)混合。加入(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(115mg，0.26mmol)。使其静置至形成固体，过滤得到固体状标题化合物。mp：94—96℃。
实施例21
(Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(48mg，0.25mmol)与丁酮(10ml)混合。加入(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羟基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(118mg，0.26mmol)。使其静置至形成固体，过滤得到固体状标题化合物。mp：90—92℃。
实施例22
1，1-二〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯
将1，1-二〔4-(4-氯代丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯(0.950g，1.89mmol)、二乙胺(15ml)、碘化钾(0.10g)、乙醇(5ml)和水(15ml)混合。加热至轻微回流。8小时后冷却至室温。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相，用MgSO4干燥，真空蒸馏。用20％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析，得到一残余物。将该残余物与丁酮(5ml)混合。加入溶于丁酮(5ml)中的柠檬酸(0.110g)。加热并加入甲醇直至溶解。慢慢蒸馏至形成固体，过滤并真空干燥，得到标题化合物。
此外，式中的Y为O的式I和式II化合物还可按方案B合成。除非另外指明，所有的取代基均如前所述。所用试剂和原料是本领域普通技术人员易于得到的。
方案B(续)
在方案B的步骤a中，适宜的ω-氨基醇通过Mitsunobu加合反应被加合到适宜的三芳基-乙烯1(其中的R8为氢原子)上，得到ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯8。
适宜的ω-氨基醇HO-(CH2)2-A中，A和n如前所述，并如同最终式I和式II产物所希望的那样。适宜的三芳基-乙烯1中：R8为氢原子；R6同R2的定义，或者R6是被适宜保护的羟基，去保护后得到式中的R2为羟基的式I和式II化合物；R7同R3的定义，或者R7是被适宜保护的羟基，支保护后得到式中的R3为羟基的式I和式II化合物，或者得到制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中的p＝n，且A＝A1)的式I和式II化合物的中间体；或者R7是被适宜保护的羟基，它可以顺序方式除去而得到用于制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中的p≠n，且A＝A1或A≠A1)或R3为-O(CH2)pA1(其中的p＝n，且A≠A1)的式I和式II化合物的中间体。适宜的羟基保护基团如苯甲基、对甲氧基苯甲基、甲基、叔丁基二甲基硅烷基和乙酰基的选择、使用、除去和顺序除去是本领域公知的，并描述于T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中。
例如，适宜ω-氨基醇与等摩尔量的三芳基-乙烯1(式中的R8为氢)和等摩尔量的三苯膦在适宜溶剂(如四氢呋喃，THF)中接触。加入纯的偶氮二羧酸二乙酯或它在适宜溶剂(如THF)中的溶液。搅拌1—72小时后，可用本领域公知的方法将产物分离和提纯。为了制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中的p＝n和A＝A1)的式I和式II化合物，使用其中的R7为羟基的化合物，同时使用额外量的适宜ω-氨基醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯。可将反应混合物真空浓缩，将得到的残余物用适宜有机溶剂在硅胶上洗脱层析。将层析得到的物质重结晶，可得到ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯8。
在方案B的步骤b中，将ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯8氯化或溴化，得到ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4。
例如，在适宜溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中，使ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯8与摩尔过量的氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺接触。该反应在室温至溶剂回流温度下进行。搅拌12—72小时后，可用本领域公知的方法将产物分离和纯化。例如，可将反应混合物真空浓缩，并用本领域公知的方法(如成盐、洗脱层析或在适宜有机溶剂中重结晶)纯化产物。
在方案B中，步骤a和b可以任意次序进行。
在方案B可有可无的步骤c中，对于式中的R6或R7为被保护的羟基的ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4，在除去保护步骤中将保护基团除去，得到式中的R2或R3、或者R2和R3(根据最终式I和式II化合物的需要而定)为羟基的ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯5。制备式中的R3为-O(CH2)pA1(其中的p≠n，且A＝A1或A≠A1)、或者R3为-O(CH2)pA1(其中的p＝n，且A＝A1或A≠A1)的式I和II所示化合物，可能需要以顺序方式除去保护基团，得到式中的R7为羟基的化合物4。如本领域普通技术人员已知的，式中的R7为羟基的化合物4可进行方案A的步骤b和c的处理、或者进行方案B的步骤a的处理，得到式中的R3为-O(CH2)pA1(其中的p≠n，且A＝A1或A≠A1)或者R3为-O(CH2)pA1(其中的p＝n，且A≠A1)的式I和II所示化合物二-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，或者得到其中的p＝n和A＝A1的式I和II所示化合物二-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
适宜羟基保护基团如苯甲基、对甲氧基苯甲基、甲基、叔丁基二甲基硅烷基和乙酰基的选择、使用、除去和顺序除去是本领域公知的，并描述于T.Greene的Protecting Groups inOrganicSynthesis中。
在方案B的步骤d中，如在方案A的步骤e中所述，将异构体混合物ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯4或5分离，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
如本领域所公知的，(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯或(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯可在另外的步骤中形成可药用盐。
下列实施例给出了方案B的合成示例。这些实施例只是为了说明本发明，但对本发明范围没有任何限制。在下列实施例中使用了下列缩写：“g”意指“克”，“mg”意指“毫克”，“mmol”意指“毫摩尔”，“ml”意指“毫升”，“℃”为摄氏温度，“mp”意指熔点，“HPLC”意指高效液相色谱。
实施例23
(E和Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯
将(E和Z)-1-〔(4-羟基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(3.05g，11.2mmol)、6-二乙氨基己醇(2.0g，11.5mmol)和三苯膦(3.73g，14.2mmol)在THF(25ml)中混合。滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.24ml，14.2mmol)。搅拌24小时。真空浓缩。用7％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析。浓缩含有产物的级分，得到标题化合物。
实施例24
(E和Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(2.17g，5.07mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.745g，5.57mmol)和氯仿(40ml)混合。加热回流18小时。冷却至室温后加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.745g，5.57mmol)。加热至回流。2小时后真空蒸馏。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析。真空浓缩含产物的级分，得到标题化合物。采用HPLC、每次注射90mg、使用Waters and Associates μPorasil柱(19mm×300mm)、以20ml/分钟的流速用80/20/0.2氯仿/己烷/三乙胺洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例25
(E)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(370mg，0.80mmol)与乙醇(4ml)混合，加热至固体溶解。将(E)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(154mg，0.80mmol)与热乙醇(5ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。趁热过滤，然后在-20℃冷却至开始形成晶体，然后在室温下放置18小时。过滤，得到固体状标题化合物。mp：84—87℃。
实施例26
(Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将柠檬酸(56mg，0.29mmol)与乙醇(2ml)混合，加热至固体溶解。将(Z)-1-〔4-(6-二乙氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(134mg，0.29mmol)与热乙醇(3ml)混合，并在搅拌下加入上述制得的柠檬酸溶液。趁热过滤，然后在-20℃冷却至开始形成晶体，然后在室温下放置18小时。过滤，得到固体状标题化合物。mp：84—87℃。
实施例27
(E和Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用7-二乙氨基庚醇，采用实施例23和24的方法制得标题化合物。采用HPLC、多次注射、使用Waters and AssociatesμPorasil柱(19mm×300mm)、以20ml/分钟的流速用19/4.8/76.2/0.1乙酸乙酯/氯仿/己烷/三乙胺洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例28
(E)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(E)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.225g)与热异丙醇(4ml)混合。加入柠檬酸(0.090g)在热异丙醇(2ml)中的溶液。使其冷却，并蒸馏至形成固体。过滤并干燥，得到标题化合物。mp：106—108℃。
实施例29
(Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
将(Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.087g)与热异丙醇(3ml)混合。加入柠檬酸(0.035g)在热异丙醇(1ml)中的溶液。使其冷却，并蒸馏至形成固体。过滤并干燥，得到标题化合物。mp：94—96℃。
实施例30
(E和Z)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用8-二乙氨基辛醇，使用实施例23和24的制备方法得到标题化合物。采用HPLC、分多次注射、使用5μm Spherisorb CN柱(21.2mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.1％三乙胺的50/50氯仿/己烷洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(7-二乙氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例31
(E)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(E)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.063g)和柠檬酸(0.025g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：90—92℃。
实施例32
(Z)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(Z)-1-〔4-(8-二乙氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.049g)和柠檬酸(0.0094g)在丁酮(0.5ml)中形成柠檬酸盐。m.p：105—107℃。
实施例33
(E和Z)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用9-二乙氨基壬醇，使用实施例23和24的制备方法得到标题化合物。采用HPLC、分多次注射、使用5μm Spherisorb CN柱(21.2mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.1％三乙胺的40/60氯仿/己烷洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例34
(E)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(E)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.105g)和丁酮(2ml)中的柠檬酸(0.040g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：92—93℃。
实施例35
(Z)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(Z)-1-〔4-(9-二乙氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.036g)和丁酮(2ml)中的柠檬酸(0.013g)在丁酮(0.5ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：83—85℃。
实施例36
(E和Z)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用10-二乙氨基癸醇，使用实施例23和24的制备方法得到标题化合物。采用HPLC、分多次注射、使用5μm SpherisorbCN柱(21.2mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.1％三乙胺的30/70氯仿/己烷洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例37
(E)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(E)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.092g)和丁酮(0.5ml)中的柠檬酸(0.034g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：94—95℃。
实施例38
(Z)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(Z)-1-〔4-(10-二乙氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.046g)和丁酮(0.5ml)中的柠檬酸(0.017g)在丁酮(0.5ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：89—90℃。
实施例39
(E和Z)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用11-二乙氨基十一烷醇，使用实施例23和24的制备方法得到标题化合物。采用HPLC、分多次注射、使用Lichrosorb RP-18柱(21mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.05％三乙胺的甲醇洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例40
(E)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(E)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.082g)和丁酮(1ml)中的柠檬酸(0.029g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：104—105℃。
实施例41
(Z)-1-〔4—(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(Z)-1-〔4-(11-二乙氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.0284g)和丁酮(1ml)中的柠檬酸(0.0102g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：89—92℃。
实施例42
(E和Z)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
使用12-二乙氨基十二烷醇，使用实施例23和24的制备方法得到标题化合物。采用HPLC、分多次注射、使用Lichrosorb RP-18柱(21mm×250mm)、以20ml/分钟的速度用含有0.05％三乙胺的甲醇洗脱，将异构体分离，得到(E)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
实施例43
(E)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(E)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(mp：96—98℃，0.090g)和丁酮(0.5ml)中的柠檬酸(0.031g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：96—98℃。
实施例44
(Z)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯柠檬酸盐
使用(Z)-1-〔4-(12-二乙氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.032g)和柠檬酸(0.011g)在丁酮(2ml)中形成柠檬酸盐，得到标题化合物。m.p：98—100℃。
式中的Y为NH的式I和式II所示化合物可如方案C所述制备。除非另外说明，所有取代基的定义均如前所述。所用试剂和原料是本领域普通技术人员易于得到的。
方案C
方案C(续)
方案C(续)
在方案C的步骤a中，适宜ω-卤代烷基酰卤Z-(CH2)m-C(O)Z1在酰化反应中被加到适宜氨基-三芳基-乙烯9上，得到ω-卤代烷基酰氨基-三芳基-乙烯10。
适宜的ω-卤代烷基酰卤Z-(CH2)m-C(O)Z1中，m为比最终的式I和式II化合物中的n小1的数值，Z和Z1相互独立地为氯或溴原子。在适宜的氨基-三芳基-乙烯9中：R6为如上所述的R2，或者是被适宜保护的羟基，除去保护后可得到式中的R2为羟基的式I和式II化合物；R9为如上所述的R3，或者是被适宜保护的羟基、除去保护后可得到式中的R3为羟基的式I和式II化合物，R9或者是氨基、被保护的氨基或能形成氨基的基团如硝基。可用类似于专利U.S.No.2,914,563(R.E.Atten等人)、U.S.No.2,429,556(C.F.Longfellow等人)以及Syn.Comm.17，1787—1796(1987)，M.I.Al—Hassan中描述的制备三芳基-乙烯1的方法，很容易地制备适宜氨基-三芳基-乙烯9。
例如，在适宜溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃中，使稍微摩尔过量的ω-卤代烷基酰卤与氨基-三芳基-乙烯9接触。该反应在适宜碱如吡啶、三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠的存在下进行。该反应可在催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下进行。反应搅拌进行1—72小时。制备式中的R3为-NH(CH2)pA1(其中的p＝n，且A＝A1)的式I和II所示化合物需要使用式中的R9为氨基的化合物1和略高于2摩尔当量的ω-卤代烷基酰卤，得到化合物10，即二-ω-卤代烷基酰氨基-三芳基-乙烯。用本领域公知的方法可将产物分离和提纯。倒如，可将反应混合物真空浓缩，得到一残余物。用适宜有机洗脱剂将该残余物在硅胶上层析。可将得到的物质重结晶，得到ω-卤代烷基酰氨基-三芳基-乙烯10。
在方案C的步骤b中，使ω-卤代烷基酰氨基-三芳基-乙烯10在氨化反应中与适宜胺HNRR1(其中的R和R1如上所述)、吗啉、哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪或吡咯烷接触，得到ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯11。
例如，使ω-卤代烷基酰氨基-三芳基-乙烯10与大摩尔过量的适宜胺接触。使用大摩尔过量的胺是因为胺还作为碱，用于中和反应过程中释放出来的酸。该反应在适宜溶剂如乙醇、甲醇、水、乙醇/水混合物或甲醇/水混合物中进行。反应可在适宜催化剂如碘化钾的存在下进行。可将反应容器密封以防止易挥发性的胺逸出。将反应混合物加热到40℃—100℃。对于式中的R9为ω-卤代烷基酰氨基的化合物10，使用额外的适宜胺得到二-ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯，它可得到式中的R3为-NH(CH2)pA1(其中的p＝n和A＝A1)的式I和II所示化合物。用蒸馏或萃取分离产物，并用色谱或成盐和重结晶来提纯，得到ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯11。
在方案C的步骤c中，将ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯11氯化或溴化，得到ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯12。
例如，在如氯仿或二氯甲烷的溶剂中，使ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯11与摩尔过量的氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺接触。该反应在室温至溶剂的回流温度下进行。搅拌12—72小时后，可用本领域公知的方法将产的分离和纯化。例如，可将反应混合物真空浓缩，并用色谱或重结晶将产物纯化，得到ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯12。
在方案C的步骤d中，使ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯12在还原反应中与适宜还原剂反应，得到ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯13。
适宜的还原剂是可将ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯12的酰氨基还原成氨基、而不影响该化合物中的其它基团的试剂。这些还原剂的选择和使用是本领域中公知的。
例如，使ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯12与摩尔过量的适宜还原剂如氢化铝锂、甲硼烷或甲硼烷复合物接触。该反应在溶剂中进行，当适宜还原剂是氢化铝锂时，溶剂例如为乙醚或四氢呋喃，当适宜还原剂为甲硼烷时，溶剂例如为二氯甲烷或氯仿。反应在室温至溶剂的回流温度下进行。对于式中的R9为ω-氨基烷基酰氨基的化合物12，使用额外的适宜还原剂，得到二-ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯，它可制备式中的R3为-NH(CH2)pA1(其中的p＝n和A＝A1)的式I和II所示化合物。可用本领域公知的方法将产物分离，例如骤冷、萃取和蒸馏；并可用本领域公知的方法提纯，例如层析和重结晶，得到ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯13。
在方案C的可有可无的步骤e中，对于式中的R6或R9为被保护的羟基的ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯13，根据最终式I和式II所示化合物所希望的，在除去保护步骤中将保护基团除去，得到式中的R2或R3、或者R2和R3为羟基的ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯14。
此外，对于式中的R9为被保护的氨基的ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯13，它被除去保护得到式中的R9为氨基的ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯14，通过依次操作方案C的各步骤，它可用作制备式中的R3为-NH(CH2)pA1(其中的p≠n，和A＝A1或A≠A1)、或者R3为-NH(CH2)pA1(其中的p＝n，和A≠A1)的式I和式II化合物。使用适宜保护基团(如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中所述的胺保护基团)的除去方法是本领域中公知的。
适宜羟基保护基团如苯甲基、对甲氧基苯甲基、甲基、叔丁基二甲基硅烷基和乙酰基的选择、使用、除去和顺序除去是本领域中公知的并描述于T.Greene的Proteeting Groups in OrganicSynthesis中。
在方案C的步骤f中，可将异构体混合物ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯13或14分离，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯。
例如，可用高效液相色谱或盐的分步重结晶将异构体化合物13或14分离并纯化，得到(E)-ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
(E)-ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氨基-三芳基-乙烯的可药用盐可在本领域中公知的步骤中形成。
下列实施例说明了按方案C进行合成的示例。这些实施例仅在于说明本发明，对本发明的范围没有任何限制。在下列实施例中使用了下列缩写：“g”表示“克”，“mg”表示“毫克”，“mmol”表示“毫摩尔”，“ml”表示“毫升”，“mm”表示“毫米”，“℃”表示摄氏度，“Rf”表示保留因子，“mp”表示熔点，“HPLC”表示高效液相色谱。
实施例45
(E和Z)-1-〔4-N-(4-氯代丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯
将(E和Z)-1-〔(4-氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(0.57g，2.1mmol)、4-氯代丁酰氯(0.338g，2.4mmol)和二甲氨基吡啶(10mg)在吡啶(5ml)中混合。在惰气中搅拌16小时。真空蒸馏得到一残余物。用二氯甲烷稀释，并用3M盐酸溶液萃取3次。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏，得到标题化合物。
实施例46
(E和Z)-1-〔4—N-(4-二乙氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯
在一加压容器中，将(E和Z)-1-〔4-N-(4-氯代丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(3.2g，11.8mmol)、二乙胺(30.0ml)、碘化钾(100mg，0.66mmol)和水(2.0ml)混合并密封。加热至100℃，保持4小时。冷却至室温并小心打开反应容器。真空蒸馏。用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析。真空浓缩含产物的级分，得到标题化合物。
实施例47
(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(1.0g，2.4mmol)与N-氯代琥珀酰亚胺(0.80g，6.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合。加热至回流，并搅拌48小时。冷却至室温。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上洗脱层析。真空浓缩含产物的级分，得到标题化合物。
实施例48
(E和Z)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯
将(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.55g，1.23mmol)和甲硼烷(5ml，在四氢呋喃中浓度为1M，5.0mmol)在THF(10ml)中混合。加热至回流，并搅拌20小时。用甲醇使之骤冷，并真空蒸馏。在二氯甲烷和水之间分配。分出有机相并用MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏。在硅胶上层析，得到标题化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗肿瘤病患者的方法，它包括给患者施用抗肿瘤有效量的式I或II化合物。
本文中所述“肿瘤病”意指以快速的细胞增殖生长或肿瘤为特征的不正常状态。用式I和II所示化合物治疗的肿瘤病特别包括：白血病，如(但不限于)急性成淋巴细胞瘤、慢性成淋巴细胞瘤、急性成髓细胞瘤和慢性成髓细胞瘤；癌症和腺癌，如(但不限于)子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、小肠癌、结肠癌和肺癌；肉瘤，如(但不限于)oesteroma、骨肉瘤、脂瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤；黑瘤，包括非黑色素的和黑色素的；以及混合肿瘤，如(但不限于)癌肉瘤、淋巴组织样的肿瘤、直肠滤泡肿瘤以及何杰金病。用式I和II所示化合物特别适于治疗激素依赖性肿瘤病，包括乳腺、子宫和子宫颈的实体瘤。
本文中所述的“抗肿瘤有效量的”式I或式II化合物是指，当一次或多次给患者施用时，化合物的量足以有效地控制肿瘤生长、或者延长患者的寿命。本文中，“控制肿瘤生长”意指延缓、阻碍、阻断或阻止了肿瘤生长和转移瘤，并不一定将肿瘤全部消除。
在另一实施方案中，本发明提供预防治疗有可能患肿瘤病的患者的方法，它包括给患者施用预防肿瘤病有效量的式I或式II化合物。
本文中，“预防肿瘤病有效量的”式I或II化合物是指，当一次或多次给患者施用时，化合物的量足以防止或延缓肿瘤病的发生。
对需要预防患瘤病的患者的认定是本领域公知的。认定方法是医学领域已知的，例如研究家族成员患肿瘤病的历史和导致可能患上肿瘤病的因素。采用临床试验、体检和病历/家史，本领域的临床医师可很容易地认定哪些个体是需要预防肿瘤病的患者。
采用已知方法和观察在相似条件下的药效，本领域的诊断医师可很容易地确定“抗肿瘤有效量”和“预防肿瘤有效量”。在确定“抗肿瘤有效量”和“预防肿瘤有效量”的过程中，参加护理的诊断医生所考虑的一些因素包括(但不限于)：哺乳动物的种类；它的大小，年令，及总的健康状况；所患肿瘤病的具体类型；所患疾病的程度或复杂性或严重性；患者个体的反应；所使用的具体化合物；给药方式；所使用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；辅药的使用；以及其他有关的情况。
式I或II化合物的抗肿瘤有效量和预防肿瘤有效量预计为每天每千克体重约0.1毫克(mg/kg/天)至约100mg/kg/天。优选用量预计为约0.5至约10mg/kg/天。
在另一实施方案中，本发明提供治疗高胆固醇血病患者的方法，它包括给患者施用低胆固醇血有效量的式I或II所示化合物。
高胆固醇血病的特征是，与本领域技术人员所认为的正常量相比，血清胆固醇量或LDL胆固醇量从临床学上看显著升高。对需要治疗高胆固醇血病的患者的认定是本领域技术人员所公知的。例如，通过临床试验，血清胆固醇量或LDL胆固醇量显著和短期高于正常量的那些个体，就是需要治疗的高胆固醇血病患者。另一个示例为，可能患上高胆固醇血病的个体也是需要治疗的高胆固醇血病患者。借助临床试验、体检和病历/家史，本领域的技术人员很容易认定那些个体是需要治疗或预防高胆固醇血病的患者。
本文中，“低胆固醇有效量的”意指可有效降低血清胆固醇量或LDL胆固醇量的用量。因此，对高胆固醇血病患者的成功治疗还包括降低患者的血清胆固醇量或LDL胆固醇量。对高胆固醇血病的成功治疗也包括预防有可能患上高胆固醇血病的患者的血清胆固醇量或LDL胆固醇量的升高。
本领域的普通诊断医师运用已知的方法和观察在类似条件下的用药效果，可以很容易地确定“低胆固醇血有效量”。
在另一实施方案中，本发明提供治疗动脉粥样硬化病患者的方法，它包括给患者施用抗动脉粥样硬化有效量的式I或II所示化合物。
动脉粥样硬化病的特征是动脉粥样硬化损害的形成和成长。对需要治疗动脉粥样硬化病患者的认定是本领域公知的。例如，患有临床学上显著量的动脉粥样硬化或有可能形成临床学上显著量的动脉粥样硬化的个体是需要治疗动脉粥样硬化病的患者。通过使用临床试验、体检和病历/家史，本领域的临床医师很容易确定个体是不是需要治疗的动脉粥样硬化病患者。
本文中，“抗动脉粥样硬化有效量”意指可有效抑制动脉粥样硬化的发生和生长的量。因此，对动脉粥样硬化病患者的成功治疗包括可有效地延缓、阻碍、阻断或阻止动脉粥样硬化损害的发生和生长，并不一定指完全消除动脉粥样硬化。它还包括预防动脉粥样硬化的形成。
采用已知方法和观察在相似条件下的用药效果，本领域的普通诊断医师可很容易地认定“抗动脉粥样硬化有效量”。
本文中，“患者”意指患有肿瘤病、有可能患上肿瘤病或者需要治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血病(如患有遗传高脂血病)的小鼠、大鼠、仓鼠、WHHL兔或人。
抗动脉粥样硬化有效量和低胆固醇血有效量可在约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天之间变化。优选的量为约0.5—约10mg/kg/天。
在治疗和预防上述病症时，可采用可使化合物起到疗效的任意方式施用式I或II所示化合物，包括口服及非肠道施药。例如可以口服、皮下施药、肌内施药、静脉施药、经皮施药、鼻内施药和直肠施药等等。通常优选口服。根据所用化合物的特性、待治疗的病症、病症的程度和其它因素，本领域普通技术人员可以很容易地选择适当施药方式。
本发明化合物可单独施用或以与可药用载体或赋形剂结合的药物组合物形式施用，载体或赋形剂的比例和性质由所选择的化合物的溶解性和化学性质、选择的施药途径和标准的药学操作决定。本发明化合物，尽管其自身是有效的，可以其药用酸加成盐的形式制成制剂和施用，以增加稳定性、便于结晶、增加可溶性等。
在另一实施方案中，本发明提供含有式I或式II化合物或其混合物以及一种或多种惰性载体的组合物。这些组合物例如用作检定标准，便于成块装运的方式，或用作药物组合物。式I或式II化合物的分析量是指按本领域熟练人员已知标准分析的方法容易地测量的量。式I或式II化合物的分析量通常为从约0.001％到约75％重量的组合物。惰性载体可为不降解式I或式II化合物或不与其发生共价反应的任何物质。合适的惰性载体的例子为：水；含水缓冲剂，如通常用于高效液相色谱(HPLC)分析的缓冲剂；有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；以及可药用的载体或赋形剂。
更具体地说，本发明提供含有药理有效量或预防有效量的式I或式II所示化合物或其混合物以及一种或多种或药用载体或赋形剂的药物组合物。
该药物组合物按药剂领域已知的方法制备。载体或赋形剂可为作为活性组分的媒介或介质的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂在本领域中是已知的。该药物组合物可适用于口服或非胃肠道施药，可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等的形式对患者施用。
例如，本发明化合物可与惰性稀释剂或可食用载体一起口服。它们可被装入明胶囊中或被压成片剂。在口服治疗给药中，化合物可与赋形剂结合，可使用片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式。这些制剂中应至少含4％的本发明化合物——活性组分，但可根据特定的剂型变化，在约4％到70％(重量)之间是合适的。组合物中的化合物的量为可得到合适剂量的量。优选的本发明组合物和制剂为含5.0—300毫克本发明化合物的口服剂量单位形式。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可含一种或多种下列助剂：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；光滑剂(glidants)如胶态二氧化硅；和增甜剂如可加入蔗糖或糖精，或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或有机调味剂。当单位剂量形式为胶囊时，除上述各类外，它还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他单位剂量形式可含改良该单位剂量的外观的其他各种材料，例如涂布剂。例如，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其他肠溶涂布剂涂布。除本发明化合物外，糖浆可含作为增甜剂的蔗糖和一些防腐剂、染色剂和着色剂和香料。制备上述各种组合物所用的材料应该具有药学上可接受的纯度并以无毒量使用。
为了非肠道施药，本发明化合物可被配制成溶液或悬浮液。这些制剂应含至少0.1％重量的本发明化合物，其含量可在0.1％到约50％重量之间。这样的组合物中的本发明化合物的量为可得到合适的剂量的量。本发明优选的组合物和制剂为得到含5.0至100毫克的本发明化合物的非肠道剂量单位的组合物或制剂。
溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列助剂：无菌稀释剂如注射用水、生理盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓中剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调节有效渗透压当量的试剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可被封在玻璃或塑料制成的安瓿中、一次性注射器或多剂量管形瓶中。
考虑到式I和II所示化合物的最终用途，优选某些基团的定义如下和具有一定构型的化合物。
对于取代基X，一般优选式中的X为氯原子的式I和II所示化合物。
对于取代基A，一般优选式中的A为
式中的R和R1为乙基的式I和II所示化合物。
下列实施例是本发明化合物的用途的举例说明。该实施例仅在于说明本发明，但对本发明的范围没有任何限制。在该实施例中使用了下列缩写：“ml”表示毫升，“mg”表示毫克，“mmol”表示毫摩尔(量)，“mm3”表示立方毫米，“kg”表示千克，“mM”表示毫摩尔浓度，“Ga”表示表压。
实施例49
化合物对肿瘤大小的抑制效果
通过皮下注射1×106—2×106个得自近于汇合细胞培养物的细胞，在雌性裸鼠中形成MCF—7和ZR—75—1肿瘤。这些鼠中还具有0.25mg皮下移植的雌二醇小丸，因为已知这些肿瘤细胞的生长依赖于雌性激素。通过切除肿瘤并将它们切成3mm3的小块，然后使用10Ga套针将这些小块皮下移植到新的裸鼠中，将这些由注射的细胞形成的肿瘤连续传代。在开始用药治疗前，通常使这些肿瘤成长2—3个星期。
将待用的药物溶于少量二甲基亚砜中，然后在含有0.1mM柠檬酸、6.25％乙醇和3.75％Tween 80的0.9％生理盐水溶液中稀释，用于注射。然后通过腹膜内注射给这些鼠用药(0.2ml)。使用Vernier量径计、每周在两个方向上测量肿瘤的大小，肿瘤的体积如下式计算：(长度×宽度2)÷2，式中的宽度为两次测量中的较小值。 天数每天腹膜内注射(E)-1-〔4-(2-二乙氨基乙氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(反式-clomiphene)对MCF-7人的乳腺肿瘤生长的抑制作用 参比 0.05mg/kg 0.1mg/kg 0.2mg/kg 0.5mg/kg 21 56±7 77±14 70±14 63±15 42±3 32 138±18 183±41 160±35 118±33 72±12 39 195±24 233±65 235±53 150±41 73±13 46 263±42 305±76 307±63 201±41 85±15 53 365±67 366±136 401±114 216±41 95±23 60 447±69 407±154 442±124 205±83 94±27天数每天腹膜内注射(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯对MCF-7人的乳腺肿瘤生长的抑制作用 参比 0.05mg/kg 0.1mg/kg 0.2mg/kg 0.5mg/kg 20 63±6 58±9 65±10 70±9 55±10 27 171±27 98±17 95±17 76±13 57±10 34 302±53 109±20 134±27 79±19 56±12 41 438±74 128±29 123±23 77±14 50±11 48 571±95 153±39 126±30 75±17 58±15 55 715±125 158±50 127±32 83±30 52±13 62 1040±193 155±25 170±35 116±48 55±12 69 1200±246 163±24 164±39 111±54 53±13 天数 每天腹膜内注射(E)-1-〔4-(4-二乙氨基丁 氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯对 MCF-7人的乳腺肿瘤生长的抑制作用 参比 0.005 mg/kg 0.01 mg/kg 0.02 mg/kg 0.05 mg/kg 0.1mg/kg 13 46±6 40±6 41±4 42±5 52±6 43±6 18 73±7 77±18 72±13 64±5 90±7 72±11 26 110±16 147±37 116±23 89±16 131±25 86±22 32 146±18 206±54 143±36 118±27 154±39 101±25 39 267±50 267±64 171±42 131±29 182±43 123±33 46 311±45 370±96 222±49 144±31 198±53 126±46 53 437±66 443±140 259±52 166±38 196±42 154±55