抗精神病的4-(1H-吲哚基-1-基)-1-取代哌啶衍生物 本发明涉及对精神紊乱有治疗潜能的4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基(piperidinyl)衍生物。同时还涉及这类衍生物的制备，含有这类衍生物的组合物及其药物用途。
在1981年10月7日公开的EP-A-0,037,265；1983年1月19日公开的EP-A-0,070,053和1 990年7月18日公开的EP-A-0,378,255中描述了一系列具有抗精神病、抗组胺和抗血清素激活的活性的5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]烷基]-4(3H)-嘧啶酮衍生物。从结构上讲，本发明化合物与其它不同之处在于本发明化合物哌啶部分的4-位总是被1H-吲哚-1-基衍生物取代。
1992年2月5日公开的EP-A-0,470,039披露了无论在体内还是体外均基本上没有多巴胺D-2拮抗活性的5-羟色胺5-HT2受体选择性拮抗剂。所说的选择性拮抗活性是以多巴胺D-2受体和5-羟色胺5-HT2受体拮抗活性之比来衡量的。出乎意料的是本发明化合物与其不同，它们在体内，于相似的剂量范围内显示出中枢多巴胺和中枢5-羟色胺的拮抗活性，即：中枢多巴胺激活和中枢血清素激活活性之比约为1。
本发明的化合物具有抗精神病活性，同时具有意想不到的增高的心血管安全度，即它们在外周α-肾上腺素能拮抗活性和中枢多巴胺及5-羟色胺拮抗活性之间表现出改进的无关联性。
本发明涉及下式化合物、其药用加成盐和其立体异构体其中：
虚线表示可任选的键；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-6烷基、苯基或被一、二或三个取代基取代地苯基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷羰基；
Alk是C1-4链烷双基；
D是下式基团其中：
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基；和
R7是氢或C1-6烷基；或
R6和R7一起形成一个-R6-R7-二价基团，特别是-R6-R7-可以是：
-CH2-CH2-CH2- (a-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；
-CH＝CH-CH2- (a-3)；
-CH2-CH＝CH- (a-4)或
-CH＝CH-CH＝CH- (a-5)；其中所述基团(a-1)至(a-5)中的每一个基团的一个或两个氢原子可独立地被C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代；或-R6-R7-还可以是：
-S-CH2-CH2- (a-6)；
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7)；
-S-CH＝CH- (a-8)；
-NH-CH2-CH2- (a-9)；
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；
-NH-CH＝CH- (a-11)；
-NH-CH＝N- (a-12)；
-S-CH＝N- (a-13)或
-CH＝CH-O- (a-14)；其中所述基团(a-6)至(a-14)中的每一个基团中的一个或如可能两个或三个氢原子均可独立地被C1-6烷基取代；或D是下式基团：其中R8是氢或C1-6烷基。
前述定义中使用的术语“卤素”通常指氟、氯、溴和碘。术语“C1 -4烷基”是指直链或支链的饱和烃(基)，该烃基具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基。术语“C1-6烷基”是指包括C1-4烷基的基团及其具有5或6个碳原子的较高级类似基团，例如，戊基、己基等。术语“C1-10烷基”是指包括C1-6烷基的基团及其具有7至10个碳原子的高级类似基团，例如庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“C2-4链烷双基”是指具有2至4个碳原子的二价直或支链链烷双基基团，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等。术语“C1-4链烷双基”是指包括C2-4链烷双基的基团及其较低级的类似基团，即：1，1-甲二基。
本发明所述“加成盐”是指适当的酸与式(I)化合物形成的具有治疗活性的加成盐形式，所述酸的例子有，例如无机酸，如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等，或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、Pamoic等类似酸。
本发明前述药用加成盐还包括式(I)化合物可形成的治疗活性无毒碱加成盐，特别是金属或胺加成盐形式。可通过用适当的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的式(I)化合物方便地得到上述盐，上述盐的例子有，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，如与苄星、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐；哈胺青霉素G盐及其与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
相反地，可通过用适当的碱或酸进行处理，将所述盐形式转化成游离酸或碱形式。
前文中的术语“加成盐”还包括所述式(I)化合物可形成的溶剂化物，而且这些溶剂化物也在本发明的范围内。这些溶剂化物的例子有，如水合物、醇化物等。
本发明所用术语“立体异构体形式”是指所有可能的式(I)化合物的异构体形式。除非另有说明或指示，化合物的化学定义是指所有可能立体异构体形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体异构形式。
某些式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。这些形式尽管未在上述结构式中直接指出，但它们也包括在本发明的范围内。
无论在下文中何时使用，术语“式(I)化合物”均包括其药用加成盐及其所有立体异构体形式。
令人感兴趣的化合物是其中D为下式基团的式(I)化合物：其中：
R5是氢或C1-6烷基，优选甲基；
R9和R10各自独立地是氢或C1-6烷基；
R11是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基，优选羟基，C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基；
R12是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基。
其它令人感兴趣的化合物是其中R3和R4均为氢的那些式(I)化合物。
在式(I)化合物的第一子集中Alk是C2-4链烷双基。
在式(I)化合物的第二子集中R1是氢或卤素和R2是氢。
在式(I)化合物的第三子集中，哌啶基4-位的取代基是1H-吲哚，即虚线代表一个额外的键。
在式(I)化合物的第四子集中，哌啶基4-位的取代基是2，3-二氢-1H-吲哚。
优选的式(I)化合物中：
R1是氢或氟；
R2，R3和R4是氢；
Alk是1，2-乙二基；
D是其中R5是甲基的式(a)基团；
R6是C1-6烷氨基和R7是C1-6烷基，或R6和R7一起形成一个式(a-2)或(a-5)的二价基团，其中所述(a-2)和(a-5)基团中的一个氢原子可被C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基取代；或R6和R7一起形成式(a-6)，(a-7)，(a-8)，(a-13)或(a-14)的二价基团，其中的一个，或如可能两个氢原子可被C1-6烷基取代。
更为优选的化合物是其中哌啶基的4-位上的取代基是吲哚，其中R1在5位上取代，并代表氢或氟。
最优选的化合物选自：3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并(thiazolo)[3，2-a]嘧啶-5-酮；5-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮；和2，3-二氢-6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻吩并[3，2-a]嘧啶-5-酮；其药用加成盐及其立体化学异构体形式。
式I化合物一般能按照EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255所述的方法，用式(III)的烷基化剂将式(II)的1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚衍生物N-烷基化制得。
在下述中间体中，除非另有说明，虚线和基团D，Alk和R1至R4同式(I)中定义。在中间体(III)中，W代表适当的反应离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，磺酰氧基，如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在该制备和下述制备中，可将反应产物从反应介质中分离出来，而且如果需要，还可按本技术领域通用的方法，例如萃取、结晶、研制和色谱法进一步提纯。
R3和R4是氢，杂环部分哌啶的4-位是1H吲哚的式(I)化合物，该化合物以式(I-f)表示，还可通过使式(IV)中间体环化来制备，其中W是反应离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘；磺酰氧基，如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基；所述环化是在如配位金属氢化物，例如硼氢化钠的还原剂存在下进行的。所述方法记载在SyntheticCommunications，18(3)，265-273(1988)中。
EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255记载了制备式(I)化合物的其它方法。此外，对式(I)化合物可进行下述本领域公知的官能团转换反应。
一些中间体和起始物是已知的化合物，可按照本领域公知的方法制备。例如式(III)中间体及其制法记载在EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255中。
可按下述本领域公知的方法制备式(II)中间体，例如可还原胺化式(V)的酮，其中P是保护基团，例如烷氧羰基，上述胺化使用式(VI)的吲哚衍生物，随后用公知的去保护技术除去保护基团。
所述还原胺化可通过使在如甲醇或甲苯的合适反应惰性溶剂中的反应物与适当的还原剂混合来便利地进行。最好是使式(V)的酮先与式(VI)的吲哚衍生物形成烯胺，随后将其还原。
可使用在合适的催化剂，如负载在如活性碳上的钯或铂存在下的氢做为适用的还原剂。
高压和/或升温可提高反应速率。为了防止反应物和反应产物中某些官能团不希望有的进一步氢化，向反应混合物中加入合适的催化毒物，如噻吩是有利的。
虚线代表额外键和R3和R4均是氢的式(VI)中间体可按照Journalof Heterocyclic Chemistry，2，298-299(1965)中所述进行制备。
本发明的某些式(I)化合物及某些中间体含有至少一个不对称碳原子。可通过使用本领域公知的方法获得所述化合物和所述中间体纯的立体化学异构体。例如可用物理方法如选择性结晶或如逆流分配、液相色谱及类似的色谱技术分出非对映异构体。可先用合适的拆分剂，如手性酸将所述外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物；然后用例如选择性结晶或色谱技术，如液相色谱及类似方法物理分离所述的非对映体盐或化合物的混合物；最后将分出的所述非对映体盐或化合物转化成相应的对映体，从而从外消旋混合物中获得对映体。
纯的式(I)化合物立体化学异构体形式也可从适当中间体的纯的立体化学异构体形式及起始物获得，前提是介入反应是立体有择的。式(I)化合物的纯的和混合的立体化学异构体形式也在本发明的范围内。
式(I)化合物，其药用加成盐和其立体化学异构体形式均是神经传感剂的拮抗物，尤其是5一羟色胺和多巴胺介质的拮抗物。对所述介质的拮抗将抑制或减轻与这些介质的释放，特别是过量释放所诱发的现象相关联的症状。使用本发明化合物的治疗指征主要在CNS区域，特别是在精神紊乱方面。此外，5-羟色胺是有力的气管-和血管收缩药，因此本拮抗剂还可用于拮抗高血压和血管紊乱。另外，5-羟色胺拮抗物还与一系列其它性能有关，例如与食欲的抑制和促进减轻体重有关，这可有效地抑制肥胖，此外还可减轻试图戒烟和戒酒的脱瘾现象。本发明化合物还可用做治疗孤独症的治疗药剂。
鉴于主题化合物在与神经传感剂释放相关的疾病的治疗，特别是在精神疾病的治疗方面的应用，本发明提供了一种针对患有此类疾病的温血动物，特别是患有精神病患的温血动物的治疗方法，所述方法包括系统使用抗精神病量的式(I)化合物或其药用加成盐，有效地治疗与神经传感剂的释放相关的疾病，特别是精神病。治疗这些疾病的专业人员能够容易地从下文所列实验结果中确定有效量。通常考虑的有效抗精神病日用量是约0.01mg/kg～约4mg/kg体重，更优选的范围是0.04mg/kg～约2mg/kg体重。
因而本发明还涉及前文所述式(I)化合物用做药物。此外，本发明还涉及式(I)化合物在治疗精神病的医药制造方面的用途。
“小鼠的阿扑吗啡、色胺、去甲肾上腺素试验”被用于评价式(I)化合物的多巴胺的拮抗作用、5-羟色胺拮抗作用和α-肾上腺素能拮抗性能。在下文中描述的该实验中，观察表明试验化合物对小鼠外周和中枢活性的作用。中枢作用5-羟色胺拮抗物是潜在的抗精神病药物，特别是当其同时显示出多巴胺拮抗作用时。外周5-羟色胺拮抗物在胃肠和心血管领域有潜在用途，特别是当其同时显示出α-肾上腺素能拮抗活性时。本发明化合物显示出强的中枢多巴胺和5-羟色胺拮抗作用和低的外周α-肾上腺素能拮抗活性。考虑到式(I)化合物的中枢多巴胺和5-羟色胺拮抗活性，它们特别适用于治疗精神病、攻击性行为、兴奋、抑郁和偏头痛。此外，式(I)化合物在外周α-肾上腺素能拮抗活性与中枢多巴胺和5-羟色胺拮抗活性之间改善的无关联性超过了现有公知抗精神病药剂，从而带来了高的心血管安全性，即：降低了高血压的可能性。
就使用目的而言，主题化合物可被配制成各种药物形式。为制备本发明的药物组合物，将加成盐或游离酸或碱形式的有效量具体化合物，做为活性组份与药用载体混合成紧密混合物，依据服用所需剂型可采用多种载体形式。这些药物组合物最好是单位剂量形式以适合于口服、经皮的或非肠道的注射。例如在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何有用的药用介质，例如水、甘醇、油、醇等来制备口服液体制剂，如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液剂；或在制备粉剂、丸剂、胶囊和片剂时使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的固体载体。因为服用容易，片剂和胶囊是最便利的口服单位剂量形式，此时显然要使用固体药用载体。对非肠道给药组合物而言，载体通常包括无菌水，至少大部分是无菌水，尽管为了增加溶解度也可使用其它成份。例如注射液的制备时载体可包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡糖溶液的混合物。含有式(I)化合物的注射液可在油中配制以延长作用。用于此目的的合适的油的例子有：花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯及这些油的混合物和其它油。注射悬浮液的制备也可以使用合适的液体载体，悬浮液等。在适用于经皮使用的组合物中，载体还可包括穿透增强剂和/或合适的可湿剂，它们还可以和少量任何特性的合适添加物一起使用，这些添加物不应对皮肤有任何显著的侵害。所述添加物可有利于对皮肤的给药和/或有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式使用，如以经皮贴剂，以spot-on或以软膏形式使用。由于以式(I)化合物的加成盐具有高于其相应游离碱或游离酸的水溶性，因而更适合于制成含水组合物的制剂。
为了易于使用和剂量的均匀，将前述药物组合物以单位剂量形式进行配制是特别有利的。在本发明说明书及权利要求中使用的剂量单位形式是指适于以单位剂量使用的物理分立单位，每个单位含有依据将产生所需要治疗效果计算的预定活性组分量，以及所需的药物载体。这些剂量单位形式的例子有片剂(包括修整片剂(scored)或包衣片剂)，胶囊、丸剂、粉包(powder packet)、薄膜注射液或悬浮液、大汤匙容量剂、茶匙容量剂等，及其分隔的重复体。
下述实施例是对本发明的举例说明而不是对本发明范围的限定。实验部分
下文中“RT”表示室温，“DIPE”指二异丙醚。A.中间体的制备实施例1a)将甲醇钠(1260.5g)滴加至硫脲(373g)的乙醇(1750ml)悬浮液中，并用乙醇(175ml)清洗滴液漏斗。将混合物加热至40℃并滴加3-乙酰基二氢-2(3H)呋喃酮(448.5g)。用乙醇(475ml)清洗滴液漏斗，并在搅拌下将反应混合物回流6.25小时。在冷却的同时连续搅拌2小时。蒸去溶剂并将残余物溶于水中(2800ml)。将该混合物在冰中冷却并用盐酸(490ml)中和，滤出沉淀，用水(350ml)洗涤并干燥，得到268g(4 1.1％)5-(2-羟乙基)-2-巯基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮同(中间体-1)。b)将中间体1(37.2g)和甲醇(250ml)中的甲醇钠(36g)的混合物搅拌30分钟。滴加碘代乙烷(31.2g)。将反应混合物回流搅拌3小时。蒸去溶剂并将残余物在水中搅拌，过滤并用CH3CN重结晶。滤出沉淀并干燥，得到26g(60％)2-(乙硫基)-5-(2-羟乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(中间体2)。c)将氢氧化钾(8.4g)加至中间体2(33g)的二甲亚砜(150ml)溶液中。将该混合物于60-70℃下搅拌1小时。将混合物冷至20℃并滴加碘代甲烷(21.3g)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。将混合物倾入水中并用甲苯萃取。将分出的有机相干燥、过滤并蒸去溶剂。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶，滤出沉淀并干燥，得到16g(46％)2-(乙硫基)-5-(2-羟基乙基)-3，6-二甲基-4(3H)嘧啶酮(中间体3)。实施例2a)将3-乙酰基二氢-2(3H)-呋喃酮(25.6g)搅拌下加至乙脒盐酸盐(20g)和甲醇钠(110g)在甲醇(150ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌和回流过夜。使反应混合物冷却并滴加乙酸(36g)。滤出沉淀并蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂：CHCl3/(CH3OH/NH3)90/10)提纯。收集纯的成份并蒸去溶剂。残余物用2-丙醇结晶。滤出结晶并干燥，得到7.6g(22％)的5-(2-羟乙基)-2，6-二甲基-4(3H)嘧啶酮(中间体4)。b)于搅拌和RT下将甲醇钠(1.9g)加至中间体4(6g)在甲醇(50ml)中的混合物中。搅拌持续30分钟，滴加碘代甲烷(5g)，并将反应混合物搅拌和回流4小时。蒸去溶剂，向残余物中加入水，并用CH2Cl2萃取该混合物。分出有机相并用MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂，得到6.0g(94％)5-(2-羟乙基)-2，3，6-三甲基-4(3H)-嘧啶酮(中间体5)。实施例3a)使4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(85g)和2，3-二氢-1H-吲哚(60g)、钯/活性碳(10％，4g)、噻吩的异丙醚溶液(4％，2ml)于甲醇(700ml)中的混合物在帕尔压力釜中于50℃下反应过夜。反应完成后过滤该混合物并蒸发溶液，得到80g(58％)4-(2，3-二氢-1H吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体6)。b)将中间体6(95g)和氢氧化钾(194g)的2-丙醇(1300ml)混合物搅拌回流24小时。蒸去溶剂并将残余物溶在H2O/CH2Cl2中。分出有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到64g(90.4％)2，3-二氢-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚。将4.5g样品用CH3OH结晶并在2-丙醇中将其转化成盐酸盐(1∶1)，过滤得到3.0g 2，3-二氢-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚单盐酸盐(中间体7)。实施例4
将2-溴乙醇(3.75g)，1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(5g)和碳酸氢钠(4.2g)在乙醇(100ml)中混合物搅拌并回流过夜，蒸去溶剂。将残余物在水中搅拌，并用CH2Cl2萃取该混合物。分出的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的部份并蒸去溶剂。将残余物在DIPE中搅拌，再蒸去溶剂，得到4g(64％)4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶乙醇(中间体8)。实施例5a)将2-氨基-3-吡啶酚(100g)、3-乙酰基二氢-2(3H)-呋喃酮(100g)、4-甲基苯磺酸(1g)和二甲苯(700ml)的混合物在使用水分离器条件下搅拌和回流过夜。冷却该混合物，滤出产物并干燥。在2-丙醇中将该产物转化成盐酸盐。将该盐滤出并干燥，得到120g(58.4％)9-羟基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮单盐酸盐(中间体9)。b)在冰水冷却下，将硫酸二甲酯(2.52g)滴加至中间体9(4.4g)和氢氧化钠(0.8g)在水中的混合物中。于RT下将该反应混合物搅拌15分钟，然后用温水浴将其加热1小时。使反应混合物冷却并用CH2Cl2萃取。滤出分出的水相中的沉淀，并用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3)，收集纯的部份并蒸去溶剂。残余物用CH3CN结晶。滤出结晶并干燥，得到2g(42％)3-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中间体10)。c)以钯/活性碳(10％，2g)做为催化剂，在50℃氢化中间体10(14g)的甲醇(250ml)混合物。摄取2eq氢气之后滤去催化剂。将滤液蒸发，残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的部份并蒸去溶剂，得到10g(71％)(±)-6，7，8，9-四氢-3-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中间体11)。实施例6
将甲磺酰氯(3.43g)于搅拌冷却(冰水浴)下加至中间体13(7g)和N，N-二乙基乙脒(3g)二氯甲烷(50ml)溶液的混合物中。在RT下将该反应混合物搅拌2小时。用水洗涤反应混合物并分出有机相，硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂，得到8g(84％)(±)-6，7，8，9-四氢-9-甲氧基-2-甲基-3-[2-[(甲磺酰)氧基]乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中间体12)。
按照相似的方法，可从中间体3制得2-(乙硫基)-3，6-二甲基-5-[2-(甲磺酰)氧基]乙基]-4(3H)-嘧啶酮半水合物(中间体13)；从中间体5制得2，3，6-三甲基-5-[2-(甲磺酰)氧基]乙基]-4(3H)-嘧啶酮(中间体14)。实施例7a)将中间体9(170g)和氢溴酸(48％)(1000ml)的混合物搅拌回流过夜。将该混合物冷却并滤出沉淀，得到第一部分100g，蒸发滤液得到第二部分30g。用水将这两部分重结晶，得到75g(34％)3-(2-溴乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮单氢溴酸盐(中间体15)。b)用钯/活性碳(10％，5g)为催化剂氢化中间体15(55g)及氢溴酸(48％，55g)在甲醇(700ml)中的混合物。加氢完成后滤出沉淀并使滤液蒸发。向残余物中加入氢氧化铵，随后用CHCl3萃取。将分出的有机相干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CHCl3/CH3OH90/10)。收集纯的部份并蒸去溶剂，残余物用4-甲基-2-戊酮重结晶，得到17g(44％)(±)-6，7，8，9-四氢-3-(2-溴乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(中间体16)。B.式(I)化合物的制备实施例8
将1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(4.1g)，6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.4g)(按EP-A-0,196,132所述制备)，碳酸钠(6g)和碘化钾(0.1g)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物搅拌回流过夜。过滤该温热的反应混合物并将滤液进行蒸发。残余物经玻璃过滤器上的硅胶提纯(洗脱剂：CH2Cl2/C2H5OH 90/10)。收集纯的部分并蒸去溶剂。残余物用DIPE和少量的CH3CN结晶。滤出沉淀物并干燥，得到3g(51％)6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物3；mp.134.4℃)。实施例9
按照实施例7所述的方法，只是不使用碘化钾，可制得6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-3，7-二甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物6；mp.189.8℃)。实施例10
将按EP-A-0,353,821制得的6-(2-氯乙基)-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.6g)，按Synthelic Communications，18(3)，265-273(1988)所述方法制得的5-氟-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(3.3g)，碳酸钠(1g)，碘化钾(催化量)和碳酸氢钠(2g)在4-甲基-2-戊酮(150ml)和2-乙氧基乙醇(50ml)中的混合物搅拌回流过夜。过滤该混合物并用水洗涤滤液。分出有机相、干燥、过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的部份并蒸去溶剂。残余物用DIPE/CH3CN重结晶。滤出沉淀，干燥并用RP-18高效液相色谱提纯(洗脱剂：(0.5％NH4OAc-H2O)/CH3OH/THF50/40/10)。收集纯的部分并蒸去溶剂，得到1.37g(20％)6-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]-乙基]-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物8；mp.194.1℃)。实施例11
将按EP-0,378,255所述制备的6-(2-溴乙基)1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮(8.85g)，1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(2g)和N-(1-甲乙基)-2-丙胺(1.2g)在乙醇(100ml)中的混合物搅拌回流6小时。蒸去溶剂，残余物在水中搅拌并随后用CH2Cl2萃取。将分出的有机相干燥、过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的成份并蒸去其溶剂。残余物用CH3CN/DIPE结晶并滤出沉淀、干燥，得到2.5g(62％)6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-1，2，7-三甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(化合物9；mp.165.7℃)。实施例12
将1-(2-溴乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(4.8g)加至1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(5.6g)、甲醇钠(1g)和碳酸钠(5g)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物中。搅拌反应混合物并回流过夜。在保温条件下过滤该混合物。蒸发滤液。残余物经玻璃过滤器上的硅胶提纯(洗脱剂：CH2Cl2/C2H5OH 90/10)。收集纯的部份并蒸去溶剂。将残余物溶于温热的乙醇中并将其转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。使混合物冷却。滤出沉淀并干燥，得到8.7g(91％)1，3-二氢-1-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物26；mp.205.3℃)。实施例13
将5-氟-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(3.2g)，1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(3g)，N，N-二乙基乙胺(3ml)和碘化钾(0.1g)在甲苯中(200ml)的混合物搅拌回流过夜。冷却该反应混合物，用水洗涤并分出有机相，将其干燥、过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯的部分并蒸去溶剂。残余物溶于乙醇中并将其转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。使该混合物搅拌冷却。滤出沉淀并干燥，得到3g(42％)1-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物28；mp.192.5℃)。表1-4中列出了按照上述各实施例制得的相似化合物。表1化合物序号实施例序号 R1 R3 R4 -R6-R7- 物理数据 (mp ℃) 1 2 3 4 6 9 9 8 8 9 H F H F H H H H H H H H H H H -S-CH2-CH2- -S-CH2-CH2- -S-CH＝CH- -S-CH＝CH- -S-CH＝C(CH3)- 190.2 200.0 134.4 126.6 189.8 化合物 序号实施例序号 R1 R3 R4 -R6-R7- 物理数据 (mp ℃) 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 29 30 32 33 36 37 38 10 11 8 8 8 11 11 11 9 9 13 8 8 11 11 11 11 11 11 11 F H F H F H F F H F F H F F F H -OCH3 H -CH3 Cl H H H H H H H H H H H H H H -CH3 -CH3 H -CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H -C6H5 H H -CH3 H H -S-C(CH3)＝N- -N(CH3)-C(CH3)＝CH- -CH＝C(CH3)-O- -(CH2)4- -(CH2)4- -CH(OH)-(CH2)3- -CH(OH)-(CH2)3- -CH(OCH3)-(CH2)3- -S-(CH2)3- -S-(CH2)3- -CH＝CH-CH＝CH- -C(CH3)＝CH-CH＝CH- -C(CH3)＝CH-CH＝CH- -(CH2)3-CH(CH3)- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)4- 194.1 165.7 208.4 142.3 173.8 (±)/154.4 (±)/192.0 (±)/159.6 153.0 173.1 144.4 127.6 165.7 165.9 147.7 140.2 154.7 149.2 161.2 184.0
表2化合物序号实施例序号R1 R3 R4 -R6-R7-物理数据(mp℃) 5 31 34 35 11 11 11 11 H H H H H H-CH3-CH3 H H H-CH3 -S-CH＝CH- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)4- 143.4 119.2 99.4 123.7表3化合物序号实施例序号 R1 R6物理数据(mp.℃) 21 22 23 24 25 11 11 8 8 11 H H H F H -CH3 -NH2 -NH-CH3 -NH-CH3 -S-CH2-CH3 119.5 210.7 171.9 179.8 129.5表4化合物序号实施例序号 R1 n X物理数据(mp.℃) 26 27 28 12 9 13 H F F 2 2 3 1 1/2 1 205.3 179.8 192.5C.药学实施例实施例14：“小鼠的阿扑吗啡、色胺、去甲肾上腺素(ATN)实验”
主题化合物的抗精神病活性由小鼠的阿扑吗啡(APO)、色胺(TRY)和去甲肾上腺素(NOR)联合实验证实。所述的阿扑吗啡、色胺和去甲肾上腺素联合实验在Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)中有所记载，并且提供了对药物可能影响具体的中枢神经传感系统(CNS)以及外周神经传感系统的相关特性的经验评价。具体而言，实验证明了式(I)的实验化合物对多巴胺(通过对由多巴胺兴奋剂或阿扑吗啡诱发的症状的防止)，对5-羟色胺(通过对由5-羟色胺或色胺诱发的中枢症状(痉挛)和外周症状(充血)的防止和对去甲肾上腺素(通过对由去甲腺上腺素α-兴奋剂控制的死亡的预防或延迟)的拮抗活性。在没有α-肾上腺素能的强拮抗活性(NOR栏)情况下，式(I)化合物的有益药物性能导致在外周α-肾上腺素能拮抗活性和中枢5-羟色胺(TRY栏痉挛)及中枢多巴胺(APO栏)拮抗活性之间的改善的无关联性。
按EP-A-0,196,132所述的方法进行实验，实验数据列于表5中。
表5化合物序号 小鼠组合实验，ED50(mg/kg) APO TRY 痉挛 TRY 充血 NOR 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 15 16 17 18 19 20 24 25 28 29 31 34 0.63 0.16 0.16 0.04 0.08 0.16 0.63 0.63 0.63 0.31 0.16 0.16 0.08 0.08 0.63 0.63 0.63 0.63 0.16 0.08 1.25 5 0.63 0.63 0.16 0.04 0.31 0.16 2.5 0.63 0.16 0.31 0.63 0.63 0.16 0.08 2.5 0.63 0.16 2.5 0.16 0.31 1.25 ＞10 0.04 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.04 0.04 0.0025 0.02 0.01 0.02 0.02 0.01 0.63 0.16 0.01 0.16 0.01 0.005 0.31 ≤0.63 ＞10 10 ＞10 2.5 ＞10 10 ＞10 10 10 ＞10 10 10 5 5 ＞10 ＞10 10 ＞10 ＞10 5 ＞10 ≥10D.组合物实施例
在这些实施例中“活性组份”(A.I.)是指式(I)化合物、其药用加成盐或其立体化学异构体形式。实施例15：胶囊
使20g A.I.，6g月桂基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。将所得混合物随后注入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含20mg A.I.。实施例16：涂膜片剂片剂芯的制备
将100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉充分混合，此后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将其充分混合并压成片，得到10,000片，每片含有10mg活性成份。涂敷：
向10g甲基纤维素在75ml工业酒精中的溶液中加入150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔化10g聚乙二醇并将其溶解在75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中，然后再加入2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓的颜料悬浮液，并将其匀化。在涂敷设备中用由此获得的混合物涂敷片剂芯。实施例17：口服液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L纯的沸水中。在3L该溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，随后加入20gA.I.。将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，并向其中加入12L 1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5L水中，并加入2ml覆盆子香精和2ml鹅莓香精。将后一溶液与前一溶液合并，加适量水至20L，得到含5mg活性成份/匙(5ml)的口服液。将所得溶液注入合适的容器中。实施例18：注射液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5l注射用沸水中。冷至约50℃后在搅拌下加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4g A.I.。将该溶液冷至室温并用注射用适量水加至1L，得到的溶液含有4mg/ml A.I。使该溶液过滤灭菌并将其注入无菌容器中。