苯并G喹啉衍生物.pdf

本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物,其中A、B、X、Y和R如说明书所定义,和一种制备该化合物的方法。式(Ⅰ)化合物可用作治疗青光眼和近视的药物。

1．一种式Ⅰ化合物

其中
A与B各为H或共同构成另外一根键，
X为CH₂或CO,
Y为O、S、S=O、NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,
R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)

其中R₁定义同上，R₂为H或三氟甲基，Z₁为O、S或NH,Z₂为CH
或N，
其条件是若X为CH₂,Y为S,R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R₂
为H，则A与B不是H，
该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
2．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，其中A与B和X如权利要求1
所定义，Y为O、S、NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,
R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(g)，其中R₁定义同上，R₂为H，或者R为
式(e)或(f)，其中R₁为H,Z₁为O或S,Z₂为CH，该化合物以游离
碱或酸加成盐的形式存在。
3．权利要求1的化合物，选自[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-
(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]
喹啉、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基
甲基)-苯并[g]喹啉、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-
3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉和[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-
N-氧化物)硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉，该化
合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
4．一种制备如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物或其盐的方法，该方法
包括在一种式Ⅱ化合物中，

其中A、B、X、Y和R定义同上，R₂为(C_1-4)烷基，
使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式Ⅰ化合物以游离碱或酸加成盐的
形式回收的步骤。
5．权利要求1至3任一项的化合物，以游离碱或药学上可接受的酸加
成盐的形式存在，用作一种药物。
6．权利要求1至3任一项的化合物，以游离碱或药学上可接受的酸加
成盐的形式存在，用于治疗青光眼和近视。
7．一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1至3任一项的化合
物并结合有一种药物载体或稀释剂，该化合物以游离碱或药学上可接受
的酸加成盐的形式存在。
8．权利要求1至3任一项的化合物作为一种治疗青光眼和近视的药物
的用途，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
9．权利要求1至3任一项的化合物在制备治疗青光眼和近视的药物中
的用途，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
10．一种治疗青光眼和近视的方法，用于治疗需要接受该治疗的患
者，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至3任一项的化合物对该患
者给药，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。

苯并[g]喹啉衍生物

本发明涉及新颖的苯并[g]喹啉衍生物、其制备方法、其作为药物的
用途及含有它们的药物组合物。

更具体地说，本发明提供了一种式Ⅰ化合物

其中
A与B各为H或共同构成另外一根键，
X为CH₂或CO,
Y为O、S、S=O、NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,
R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)

其中R₁定义同上，R₂为H或三氟甲基，Z₁为O、S或NH，Z₂为CH
或N，
其条件是若X为CH₂,Y为S,R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R₂
为H，则A与B不是H，
该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。

上述定义的烷基优选以甲基为代表。

X优选为CH₂。

Y优选为O或S。

本发明化合物在位置3、4a和10a具有不对称中心，并在X-Y-R取
代基中可能具有不对称中心。因此这些化合物可以呈旋光活性的形式或
旋光异构体混合物的形式，例如为外消旋混合物的形式。所有的旋光异
构体及其混合物-包括外消旋混合物-都是本发明的一部分。

在一组式Ⅰ化合物中，A与B各为氢，X为CH₂,Y为O或S,R
为式(b)或(c)。

在另一组式Ⅰ化合物中，A与B共同构成另外一根键，X为CH₂，
Y为O或S,R为式(a)或(e)。

进而，在另一组式Ⅰ化合物中，A与B和X定义同上，Y为O、S、
NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,R为式(a)、(b)、(c)、
(d)或(g)，其中R₁定义同上，R₂为H，或者R为式(e)或(f)，其中R₁为
H,Z₁为O或S,Z₂为CH。

当A与B各为H时，X-Y-R取代基优选为3R构型。

本发明进一步提供了式Ⅰ化合物及其酸加成盐的制备方法，其中在一
种式Ⅱ化合物中，

其中A、B、X、Y和R定义同上，R₂为(C_1-4)烷基，
使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式Ⅰ化合物以游离碱或酸加成盐的
形式回收。

反应可以按照已知的方法进行，例如使用氢溴酸或三溴化硼。式Ⅱ
中，R₂优选为甲基。

可以按照已知工艺对按照上述方法得到的反应混合物进行加工和对
如此得到的化合物进行纯化。

按照已知方法可从游离碱制得酸加成盐，反之亦然。按照本发明，适
用的酸加成盐例如包括盐酸盐。

从相应的式Ⅲ_a化合物，

其中R₂定义同上，
可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B各为H，例如如实施例1所述。

式Ⅲ_a化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。

从相应的式Ⅲ_b化合物，

其中R₂定义同上，
可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B共同构成另外一根键，例如如
实施例24所述。

式Ⅲ_b化合物可按下列反应方案从式Ⅹ化合物制得：

该方案中的所有反应均可按照已知工艺进行。

式Ⅹ化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。

式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的酸加成盐-以下称为本发明试剂
-在动物试验中表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。

特别是，按照本发明的试剂在0.1至100μmol剂量下，具有降低兔眼
内压力的作用。将大约3至6kg的雄兔固定在笼中，保持其头部可以自
由活动。对右眼使用含有供试化合物的溶液，左眼使用对照剂溶液(各
为50μl)。双眼首先用一滴含有0.4％Novesine(Ciba Vision
Ophthalmics，瑞士)的溶液麻醉，在给药后不同时间间隔(10、30、
60、120、180和240分钟)测定眼压，测定使用一种呼吸气量测定计
(pneumatonometer)(Mentor 0 & 0 Inc.,Norwell，美国)。

因此，按照本发明的试剂可用于治疗青光眼。

而且有实验证实，本发明试剂提高了视神经的血流量，如M.Rudin
和A.Sauter在《医学中的磁性研究(Magnetic Res.in Med.)》22,32-46
(1991)所述，使用Gd动态显像法(DTPA)非侵入性地测定大鼠局部脑血
流量。该试验中，大鼠用异氟烷麻醉。股静脉插管注射顺磁性对照剂Gd
(二亚乙基三胺五乙酸盐)。用NMR成像法，在s.c.给药前立即测定血
流量，给药30分钟后再测定一次。按双盲法进行实验，每组8-26只
动物。在第一系列实验中，对整个视神经进行测量。在第二系列中，测
定对包括视神经乳头近端在内的视神经亚区的作用。

该试验中，剂量为0.1至0.5 mg/kg s.c.的本发明试剂显著提高了视神
经的血流量，但不提高纹状体的血流量。在第二系列实验中，在如上所
示剂量下的本发明试剂优先增加包括视神经乳头在内的视神经近端和末
梢部位的血液灌注。

本发明试剂因此用于需要防止或延迟视神经进行性萎缩的症状，例如
视野减小的症状，特别是不以眼内压力升高为特征的青光眼(低眼压性
青光眼)类型，此时用标准的青光眼疗法-包括β阻滞剂-治疗是无效
的。

体外证实，本发明试剂进一步具有多巴胺能(dopaminominetic)活
性，例如在1至100nM浓度下，它们能够抑制被电流唤起的乙酰胆碱从
纹状体切片中释放(R.Markstein等，《神经传导杂志(J.Neural.
Transm.)》103,17-30(1996))。

眼可透过的多巴胺能化合物已被指出可防止人近视的产生(P.M.
Iuvone等，《眼科学研究与视觉科学(Inv.Ophthal Vis.Sci.)》32,
1674-1677(1991))。

本发明试剂因此可用于治疗近视，这一点可在标准试验中得到确认，
例如在按照R.A.Stone等所述的模型中(《美国国家科学院院报(USA)》
86,704-706(1989))，用小鸡产生实验性近视，用约0.1至约1 mg/kg的
滴眼剂给药。

对上述适应症来说，适宜的剂量当然要因-例如-所用化合物、被治
疗者、给药方式以及所治疗疾病的严重性而异。不过一般来说，每日剂
量为约0.1至约100μmol眼科溶液预示可得到令人满意的动物结果。在
较大的哺乳动物、例如人中，所指示的每日剂量在相同的范围内，优选
在约0.1至约10μmol化合物范围内，化合物可方便地一天一次或两次给
药，或以缓释剂型给药。

本发明试剂可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式给药。这样
的盐可以用常规方法制备，并显示出与游离化合物相同的活性。

因此，本发明提供了一种用作药物的本发明试剂，例如用于治疗青光
眼和近视。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本发明试剂
并结合有至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以用常规
方法进行配制。单位剂型例如含有约0.10至约2mg的本发明试剂。

按照本发明的试剂可以通过任意常规途径给药，例如胃肠外途径，如
以可注射的溶液或悬浮液的方式，或者肠内途径，如以片剂或胶囊的方
式。不过优选将它们以大约0.01至0.5％的眼科溶液方式局部用药于眼
部。

眼科赋型剂使该化合物保持与眼表面接触充分长的时间，从而使化合
物渗入眼角膜和内部区域。

药学上可接受的眼科赋型剂例如可以是软膏、植物油或一种封装材
料。

优选用于如上所示用途的本发明试剂为[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-
{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八
氢苯并[g]喹啉(化合物A)、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基
-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉(化合物B)、[4aS,10aR]-
1,2,4aα,5,10,10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉
(化合物C)和[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-N-氧化物)硫甲基-
6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉(化合物D)，它们呈游
离碱或酸加成盐的形式，特别是化合物C。

在上述眼内压力(IOP)试验中，化合物A、B、C和D的盐酸盐在
以0.9μmol滴眼剂方式给药后，分别降低正常兔IOP最大至3.3、3.8、
3.3和4.5mmHg，而在使用同样剂量的标准β阻滞剂噻吗洛尔时，没有
观察到IOP降低。此外，这四种化合物的作用持续时间之长是出乎意料
的。

在上述血流量试验中，化合物C的盐酸盐在以0.1mg/kg s.c.给药
后增加30％血流量，而剂量高达0.5mg/kg s.c.给药的噻吗洛尔仍没能增
加血流量。

本发明试剂在如上所示试验中的给药剂量下具有良好耐受性。而且，
化合物A、B、C和D对鼠伤寒沙门氏菌没有显示诱变性(即在公知的
艾姆斯(Ames)试验中结果为阴性)。

按照上述内容，本发明还提供了一种在青光眼和近视的治疗中作为药
物使用的本发明试剂。

本发明进一步提供了本发明试剂在制备治疗青光眼和近视的药物中
的用途。

本发明更进一步提供了一种青光眼和近视的治疗方法，用于治疗需要
接受该治疗的患者，该方法包括将治疗有效量的本发明试剂对该患者给
药。

下列实施例举例说明本发明。温度以摄氏度给出，并且未经校正。

实施例1

[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-
羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉

a)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-羟甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,
10aβ-八氢苯并[g]喹啉

在氩气、室温下，在一小时内向5.78g(20mM)[3R,4aR,10aR]-1-甲
基-3β-甲氧基羰基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉的
100ml甲苯溶液中滴加12ml SDBA(70％甲苯溶液，42mM)溶液。
然后向冰冷却的反应混合物中滴加10ml NaOH(30％)。滤出沉淀的结
晶，用水和甲苯洗涤，并干燥。所得目标化合物熔点为148°；[α]²⁰_D=-
120°(c=0.425，在乙醇中)。

b)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-甲磺酰氧基甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,
4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉

在室温下，向20g(76.5mM)a)中得到的化合物的150ml吡啶溶液中
滴加12ml(153mM)甲磺酰氯。用冰冷却使温度保持在45°以下。在室温
下搅拌2小时后，在0°下用饱和KHCO₃溶液调节该溶液至pH7-8，
用乙酸乙酯萃取。经Na₂SO₄干燥后，过滤并蒸发浓缩，得到目标化合物，
为米黄色结晶，将其直接用在下一步中。

c)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-
6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉

将6g(17.7mM)b)中得到的化合物与3.1g(27mM)3-巯基-4-甲基-
(4H)-1,2,4-三唑的60ml二甲基甲酰胺溶液与6ml 2N NaOH混合，并在
65°下搅拌18小时。将所得悬浮液蒸发浓缩。使粗产物结晶。将悬浮液
冷却至5-10°，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。使用含有10％乙醇和0.01％
NH₃的乙酸乙酯进行的硅胶色谱法得到目标化合物，为米黄色结晶，熔
点为205-207°；[α]²⁰_D=-107°(c=0,70，在乙醇中)。

d)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-
6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉

在-40°温度下，向4g(11.2mM)c)中得到的产物的250ml二氯甲烷
溶液中缓慢滴加40ml三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。悬浮液在室温
下搅拌2小时，用NH₃中和，并用150ml二氯甲烷与100ml异丙醇的混
合物萃取。经Na₂SO₄干燥后过滤，蒸发浓缩，使目标化合物结晶。在蒸
发过程中从甲醇/乙醇1∶1中结晶出相应的盐酸盐。熔点185°(分解)；
[α]²⁰_D=-77°(c=0,640，在乙醇/水1∶1中)。

按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式Ⅰ化合物，其中A
与B各为H：

*(+)-非对映体

**(-)-非对映体

(1)盐酸盐

(2)二盐酸盐

实施例24

[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基-甲
基)-苯并[g]喹啉

a)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-3-羟甲基-6-甲氧基-1-甲基-苯
并[g]喹啉

在5°下，向2.9g氢化铝锂的200ml四氢呋喃悬浮液中滴加10g
[4aS,10aR]-3-甲氧基羰基-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并
[g]喹啉的50ml四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过滴加
水/四氢呋喃溶液水解过量的氢化铝锂，滤出沉淀，浓缩滤液，残余物用
乙醚研制。得到目标化合物，为晶体，在142-143°熔化；[α]²⁰_D=-222.8°
(c=3.5，在二甲基甲酰胺中)。

b)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-3-(2-吡啶氧
基甲基)-苯并[g]喹啉

向15g a)中得到的化合物的500ml二甲基甲酰胺溶液中分次加入
4.62g氢化钠(60％油乳液)。悬浮液在60°下加热，直至氢气停止放出
时为止，然后加入12ml 2-氯吡啶。反应混合物在60°下搅拌6小时，用
NH₄Cl淬灭，蒸发浓缩后用水/二氯甲烷萃取，然后将有机相用甲基叔丁
基醚/MeOH(96/4)在硅胶上进行快速色谱分离。将粗制目标化合物转化为
它的盐酸盐，从EtOH/Et₂O中结晶。熔点244-247°；[α]²⁰_D=-98.4°(c
=0.62，在二甲基甲酰胺中)。

c)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基
甲基)-苯并[g]喹啉

从上述b)中得到的化合物开始，按类似于实施例1 d)的方法用三溴
化硼进行甲基醚的裂解。相应的盐酸盐熔点为223-225°；[α]²⁰_D=-
125.6°(c=0.45，在二甲基甲酰胺中)。

按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式Ⅰ化合物，其中A
与B共同构成另外一根键：

*(分解)

(1)盐酸盐

(2)二盐酸盐