硫酸多粘菌素E注射液的制备方法 本发明涉及一种多肽类抗菌药硫酸多粘菌素E注射液的制备方法，属于兽用药物制剂领域。
多粘菌素E从多粘芽孢杆菌的培养液中分离提取，其结构式如下：
临床上常用多粘菌素E的硫酸盐即硫酸多粘菌素E。
目前，国内上市产品中无硫酸多粘菌素E注射液。由于硫酸多粘菌素E直接溶于注射用水形成的溶液长期放置不稳定，肌肉注射对组织存在一定的刺激性，所以不能简单地用硫酸多粘菌素E直接溶于注射用水制备硫酸多粘菌素E注射液。
本发明的目的是提供一种直接由硫酸多粘菌素E为原料，加入一定的附加剂，制成硫酸多粘菌素E注射液的方法。该方法工艺简便，成本低，有效克服了硫酸多粘菌素E在注射用水中的不稳定性、肌肉注射时对组织刺激性强等缺陷。
本发明目的是这样实现的：以硫酸多粘菌素E为原料，首先将硫酸多粘菌素E加入注射用水中，搅拌使其充分溶解后，加入常规量局部止痛剂——盐酸普鲁卡因、常规量等渗调节剂——氯化钠，再用碱性调节剂——氢氧化钠调PH至3.5-5.0，用注射用水将其稀释至规定浓度后，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。
常用局部止痛剂，除盐酸普鲁卡因外，尚可选用盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、三氯叔丁醇，其常规用量一般满足以下含量要求即可：
选用盐酸普鲁卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸普鲁卡因1.0％；
选用盐酸丁卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸丁卡因0.25％；
选用盐酸利多卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸利多卡因0.5％；
选用三氯叔丁醇作局部止痛剂，注射液中含三氯叔丁醇0.5％。
常用等渗调节剂，除氯化钠外，尚可选用无水葡萄糖，含水葡萄糖、山梨醇、甘露醇、依地酸二钠，其常规用量一般满足以下含量要求即可：
选用氯化钠作等渗调节剂，注射液中含氯化钠0.9％；
选用无水葡萄糖作等渗调节剂，注射液中含无水葡萄糖5.0％；
选用含水葡萄糖作等渗调节剂，注射液中含带水葡萄糖5.5％；
选用山梨醇作等渗调节剂，注射液中含山梨醇5.6％；
选用甘露醇作等渗调节剂，注射液中含甘露醇5.0％；
选用依地酸二钠作等渗调节剂，注射液中含依地酸二钠4.44％；
常用碱性调节剂，除氢氧化钠外，亦可选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾等碱性物质，其用量以控制注射液的PH值在3.5-5.0范围为限。
对采用本发明方法制备的硫酸多粘菌素E注射液，进行了局部组织刺激性试验、长期稳定性试验及临床疗效观察试验。试验结果表明，该方法制备的硫酸多粘菌素E注射液组织刺激性小，稳定性能良好，临床应用疗效确切。
采用本发明方法制备的硫酸多粘菌素E注射液提高了硫酸多粘菌素E在制剂中的稳定性，降低了硫酸多粘菌素E的组织刺激性，同时生产操作简便、生产成本低。
为进一步理解本发明，请参见下列实施方式。下列实施方式不作本发明地权利范围限制条件。
实施方式1：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用465mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 465mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式2：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用600mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 600mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式3：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用575mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 575mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式4：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用710mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 710mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式5：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用630mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸丁卡因 250mg
氯化钠 630mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式6：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用765mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 250mg
氯化钠 765mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式7：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用465mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 465mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式8：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用600mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 600mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式9：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用575mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 575mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式10：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用710mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 710mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式11：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用630mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸丁卡因 250mg
氯化钠 630mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式12：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用765mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 250mg
氯化钠 765mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式13：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用500mg依地酸二钠和350mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 350mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式14：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和485mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 485mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式15：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和460mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 460mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式16：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和595mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 595mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式17：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和515mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸丁卡因 250mg
氯化钠 515mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式18：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和650mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 250mg
氯化钠 650mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钠 适量
注射用水 100ml
实施方式19：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和350mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 350mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式20：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和485mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸普鲁卡因 1000mg
氯化钠 485mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式21：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和460mg 氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 460mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式22：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸利多卡因500mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和595mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)
盐酸利多卡因 500mg
氯化钠 595mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式23：
将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和515mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。
也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：
硫酸多粘菌素E 2500mg(已折合成纯药)
盐酸丁卡因 250mg
氯化钠 515mg
依地酸二钠 500mg
氢氧化钾 适量
注射用水 100ml
实施方式24：
将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸丁卡因250mg，继续搅拌使其溶解，再用依地酸二钠500mg和650mg氯化钠调等渗，用氢氧化钾调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：硫酸多粘菌素E 1000mg(已折合成纯药)盐酸普鲁卡因 250mg氯化钠 650mg依地酸二钠 500mg氢氧化钾 适量注射用水 100ml