新的香豆素衍生物、其制备方法和应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN97101199.0	申请日：	1997.06.28
公开号：	CN1170722A	公开日：	1998.01.21
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D311/20; A61K31/37	主分类号：	C07D311/20; A61K31/37
申请人：	普利瓦药物,化学,食品,化妆工业劳联公司;
发明人：	M·特科尼克; Z·艾维兹克; L·波拉克
地址：	克罗地亚萨格勒布
优先权：	1996.07.02 HR P960308A
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人：	李勇
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内容摘要

本发明涉及由通式Ⅰ表示的新的香豆素衍生物,式中:R1=NH2或－NHCH=C(CO2C2H5)2,R2=R3=R4=H,R5=F,R1=R3=NHCH=C(CO2C2H5)2,R2=R4=R5=H,R1=H或OH,R3=NHCH＝C(CO2C2H5)2,R2=R4=R5=H,R1=OH,R2=R3=R4=H,R5=NHCH=C(CO2C2H5)2,R1=R3=R5=H,R2=CH3或CF3,R4=NHCH=C(CO2C2H5)2,其制备方法和它们作为中间体用于合成具有潜在生物学作用的新的香豆素衍生物。

权利要求书

1：通式I的新的香豆素衍生物，式中： R 1 ＝NH 2 或-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝F， R 1 ＝R 3 ＝NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H， R 1 ＝H或OH，R 3 ＝NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H， R 1 ＝OH，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ， R 1 ＝R 3 ＝R 5 ＝H，R 2 ＝CH 3 或CF 3 ，R 4 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 。
2：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝NH 2 ， R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝F。
3：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H， R 3 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 。
4：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H，R 1 ＝ R 3 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 。
5：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝OH，R 3 ＝ -NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H。
6：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于 R 1 ＝OH，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，。
7：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝ -NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 ，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝F。
8：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝R 3 ＝R 5 ＝H， R 2 ＝CH 3 ，R 4 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 。
9：权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R 1 ＝R 3 ＝R 5 ＝H， R 2 ＝CF 3 ，R 4 ＝-NHCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 。
10：权利要求1的通式I的化合物的制备方法，其特征在于将通式II 的化合物式中： R 1 ＝R 3 ＝R 4 ＝R 5 ＝H，R 2 ＝NH 2 ， R 1 ＝R 3 ＝NH 2 ，R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H， R 1 ＝OH，R 2 ＝R 4 ＝R 5 ＝H，R 3 ＝NH 2 ， R 1 ＝OH，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝NH 2 ， R 1 ＝NH 2 ，R 2 ＝R 3 ＝R 4 ＝H，R 5 ＝F， R 1 ＝R 3 ＝R 5 ＝H，R 2 ＝CH 3 或CF 3 ，R 4 ＝-NH 2 ，与通式III的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯 C 2 H 5 OCH＝C(CO 2 C 2 H 5 ) 2 III 在120℃温度下加热10分钟至27小时，然后冷却，沉淀出香豆素丙二酸酯。
11：根据权利要求1的香豆素衍生物，其特征在于，它们可用作合成具有潜在生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物的中间体。
12：权利要求1的新的香豆素衍生物的应用，作为中间体用于合成具有潜在的生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物。

说明书

新的香豆素衍生物、其制备方法和应用
    本发明涉及由通式I表示的新的香豆素衍生物：式中：R1＝NH2或-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝H或OH，R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，

    本发明的这些通式I的新的香豆素衍生物通过化学式II所示的取代香豆素式中：R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NH2，R1＝R3＝NH2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R4＝R5＝H，R3＝NH2，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝NH2，R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NH2，与化学式III的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯

                   C2H5OCH＝C(CO2C2H5)2

                          III在120℃、在10分钟-27小时的期间内反应来制备，获得带有上述规定的取代基的通式I的香豆素丙二酸酯。

    起始的通式II的被取代的氨基香豆素，除了R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝H、R5＝F的化合物外，在以下的文献中已经作过说明：F.W.Linch，J.Chem.Soc.101(1912)1758；G.T.Morgan，F.M.G.Micklethwait，J.Chem.Soc.85(1904)1230；G.Kokotos，C.Tzougraki，J.Heterocyclic Chem.23(1986)87；I.C.Lvanov，S.K.Karagiosov，I.Manolov，Arch.Pharm.(Weinheim)324(1991)61。

    通式I的新的香豆素衍生物对于合成具有潜在生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物是有用的中间体。

    本发明的方法用下面的实施例具体说明，但是本发明不仅限于这些实施例。实施例13-氨基-8-氟香豆素

    将在浓硫酸(2.65g，0.027摩尔)中的3-乙酰氨基-8-氟香豆素(3.00g，0.014摩尔)溶液在70-80℃加热1小时。溶液冷却后倒入冰-水混合物中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝6，随后在+4℃让它沉淀。所得到的3-氨基-8-氟香豆素在50％乙醇中重结晶(1.63g，67％)。熔点：173-174℃。分析：C9H6FNO2的计算值：C＝60.34；H＝3.38；N＝7.82。实测值：C＝59.97；H＝3.22；N＝7.72。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：5.9(s，NH2)，6.7(s，H4)；7.1-7.2(m，H5-H7).m/z：178(M-)，151，141，134，127.实施例2{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    将在乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(3.03g，0.014摩尔)的6-氨基香豆素(2.00g，0.012摩尔)溶液在120℃加热10分钟，反应混合物发生固化。得到地{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(3.95g，96％)浅棕色沉淀在乙醇中进行再结晶。熔点：141-142℃。分析：C17H17NO6的计算值：C＝61.62；H＝5.17；N＝4.23。实测值：C＝61.87；H＝4.99；N＝4.17。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：1.3(t，CH3)，4.3(q，CH2)；6.6(d，H3)；7.7(d，H8)；7.9(d，H7)，8.5(d；H5)；10.0(d；H4)；12.4(bs，NH).实施例3{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]二亚甲基}丙二酸四乙酯以3，6-二氨基香豆素(1.00g，5.676毫摩尔)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.81g，0.013摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间：6小时。从乙醇中再结晶后得到{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]-二亚甲基}丙二酸四乙酯(2.55g，87％)黄-绿色晶体。熔点：131-134℃。分析：C25H28N2O10的计算值：C＝58.13；H＝5.46；N＝5.43。实测值：C＝57.74；H＝5.19；N＝5.40。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：1.2(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.4(m，CH)；7.6(s，H5)；7.9(s，H4)，8.2-8.5(m；H7-H8)；10.6-10.8(m，2NH).实施例4{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    以6-氨基-3-羟基香豆素(0.88g，4.967毫摩尔)为原料按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间：1小时。冷却该溶液后得到黄-褐色{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的沉淀，在冰醋酸中再结晶(1.52g，88％)。分析：C17H17NO7的计算值：C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。实测值：C＝58.64；H＝4.64；N＝4.25。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.4(m，ArH)；10.5(s；NH)；10.8(d；OH).m/z：347(M+)，302，149，79，61，45，43.实施例5{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    以8-氨基-3-羟基香豆素(1.93g，0.011摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间：4小时。在冰醋酸中再结晶后得到的{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯沉淀呈棕色有闪光面的结晶(3.37g，89％)。分析：C17H17NO7的计算值：C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。实测值：C＝58.98；H＝4.89；N＝3.91。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.5(m，ArH)；10.7(s；NH)；11.1(d；OH).m/z：347(M+)，302，273，199，177，70，61，47.实施例6{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    以3-氨基-8-氟-香豆素(2.00g，9.250毫摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间：5小时。冷却该溶液后得到浅黄色的{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯沉淀，在乙醇中再结晶(2.76g，95％)。熔点：175-177℃。分析：C17H16FNO6的计算值：C＝58.45；H＝4.62；N＝4.01。实测值：C＝58.38；H＝4.46；N＝3.98。实施例7{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    以7-氨基-4-甲基香豆素(5.00g，0.029摩尔)为原料，按照实施例2所述的方法制备这种化合物。反应时间：30分钟。在乙醇中重结晶沉淀出的{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(9.70g，98％)。熔点：139-140℃。分析：C18H19NO6的计算值：C＝62.60；H＝5.55；N＝4.06。实测值：C＝61.97；H＝5.05；N＝4.25。实施例8{[(4-(三氟甲基)-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯

    以7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素(3.00g，0.015摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间：27小时。通过冷却沉淀出黄色{[(4-三氟甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯，让它在乙醇中再结晶(4.83g，92％)。熔点：125-126℃。分析：C18H16F3NO6的计算值：C＝54.14；H＝4.04；N＝3.51。实测值：C＝54.12；H＝4.17；N＝3.46。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm：1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；6.8(s，H3)，7.4-7.6(m；H6，H8，CH)；8.4(d，H5)；10.7(d；NH).