含有环氨基甲酸酯和酰胺衍生物的避孕组合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN00807137.3

申请日:

2000.05.01

公开号:

CN1349422A

公开日:

2002.05.15

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

IPC分类号:

A61P15/18; A61K45/06; A61K31/57; A61K31/565; //(A61K31/57 31:54 31:565)(A61K31/57 31:535 31:565)

主分类号:

A61P15/18; A61K45/06; A61K31/57; A61K31/565; //

申请人:

美国家庭用品有限公司; 莱加制药公司

发明人:

G·S·格拉布; A·A·桑蒂拉; A·Q·维耶; 张普文; A·芬森; J·E·弗罗贝尔; J·P·爱德华兹; T·K·琼斯; C·M·特格利; 智林

地址:

美国新泽西州

优先权:

1999.05.04 US 09/305,007; 2000.04.19 US 09/552,545

专利代理机构:

上海专利商标事务所

代理人:

徐迅

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内容摘要

本发明涉及用呈通式(I)的孕激素受体拮抗剂的取代吲哚衍生物或其药学上可接受的盐与孕激素、雌激素或这两者一起联用的周期性联用治疗和疗法:其中A和B各是选自S、CH或N的取代基;条件是当A是S时,B是CH或N;且当B是S时,A是CH或N;且A与B不同时为CH;和当A和B都是N时,一个N可任选地被C1-C6烷基取代;R1和R2各是选自以下的取代基:H,C1-C6烷基、取代的C

权利要求书

1: 一种避孕的方法,其特征在于,所述的方法包括给予育龄妇女连续28天: a)第一阶段,给予14-24个日剂量单位的促孕药,促孕药的促孕活性相当 于35-100微克左炔诺孕酮; b)第二阶段,给予1-11个日剂量单位的式1抗孕化合物或其药学上可接受 的盐,日剂量单位为2-50毫克: 其特征在于,其中: A和B各是选自S、CH或N的取代基; 条件是当A是S时,B是CH或N;条件是 当B是S时,A是CH或N; 和A与B不能同时为CH; 和当A和B都是N时,一个N可任选地被C 1 -C 6 烷基取代; R 1 和R 2 各是选自以下的取代基:H,C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 链烯基、取代的C 2 -C 6 链烯基、C 2 -C 6 炔基、取代的C 2 -C 6 炔基、C 3 -C 8 环烷基、取代的C 3 -C 8 环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、 COR A 或NR B COR A ; 或R 1 和R 2 稠合形成: a)任选取代的3-8元螺环烷基环;或 b)任选取代的3-8元螺环链烯基环;或 c)任选取代的3-8元螺环,含有1-3个选自O、S和N的杂原子; R A 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R B 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; R 3 是H、OH、NH 2 、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 链烯基、 取代的C 1 -C 6 链烯基、炔基、或取代的炔基、COR C ; R C 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R 4 是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环: X选自卤素、CN、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基、取 代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷硫基、取代的C 1 -C 3 烷硫基、C 1 -C 3 氨烷基、 取代的C 1 -C 3 氨烷基、NO 2 、C 1 -C 3 全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元 杂环、COR D 、OCOR D 、或NR E COR D ; R D 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R E 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; Y和Z各是选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO 2 、C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷基、或C 1 -C 3 烷硫基; 或 R 4 是5或6元环,含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO 2 或 NR 5 ,并该5或6元环任选地被含有1-2个各选自以下的取代基取代:H、卤 素、CN、NO 2 、和C 1 -C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、COR F 、或 NR G COR F ; R F 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R G 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; R 5 是H或C 1 -C 3 烷基; W是O或化学键; c)任选的,给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的 口服安慰剂,第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28,其中未给予抗 孕激素、孕激素或雌激素。
2: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的促孕药是左炔诺孕酮,而 抗孕激素是具有如权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中: A和B各是选自S、CH或N的取代基; 条件是当A是S时,B是CH或N; 和当B是S时,A是CH或N; 和A与B不能同时为CH; 和当A和B都是N时,一个N可任选地被C 1 -C 6 烷基取代; R 1 是H、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 8 环烷基、取代的C 3 - C 8 环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、COR A 、或NR B COR A ; R 2 是H、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 链烯基、取代的C 2 - C 6 链烯基、C 2 -C 6 炔基、取代的C 2 -C 6 炔基、C 3 -C 8 环烷基、取代的C 3 -C 8 环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、COR A 、或NR B COR A ; 或R 1 和R 2 稠合形成: a)任选取代的3-8元螺环烷基环;或 b)任选取代的3-8元螺环链烯基环;或     c)任选取代的3-8元螺环,含有1-3个选自O、S和N的杂原子; R A 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R B 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; R 3 是H、OH、NH 2 、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 链烯基、 取代的C 1 -C 6 链烯基、炔基、或取代的炔基、COR C ; R C 是H、C 1 -C 4 烷基、取代的C 1 -C 4 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 4 烷氧基、取代的C 1 -C 4 烷氧基、C 1 -C 4 氨烷基、或取代的C 1 -C 4 氨烷基; R 4 是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环: X选自卤素、CN、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基、取 代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷硫基、取代的C 1 -C 3 烷硫基、C 1 -C 3 氨烷基、 取代的C 1 -C 3 氨烷基、NO 2 、C 1 -C 3 全氟烷基、含1-3个杂原子的5元杂环、 COR D 、OCOR D 、或NR E COR D ; R D 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R E 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; Y和Z各是选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO 2 、C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷基、或C 1 -C 3 烷硫基; 或 R 4 是5或6元环,含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO 2 或 NR 5 ,并该5或6元环任选地被1-2个各选自以下的取代基取代:H、卤素、 CN、NO 2 、氨基、和C 1 -C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基; R 5 是H或C 1 -C 3 烷基; W是O或化学键。
3: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的促孕药是左炔诺孕酮,而 抗孕激素是具有如权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中: A和B各是选自S、CH或N的取代基; 条件是当A是S时,B是CH或N; 和当B是S时,A是CH或N; 和A与B不能同时为CH; R 1 =R 2 且选自:C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基,或R 1 和R 2 稠合形成 的3-6元螺环所构成的螺环烷基; R 3 是H、OH、NH 2 、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、或COR C ; R C 是H、C 1 -C 4 烷基、或C 1 -C 4 烷氧基; R 4 是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环: X是选自以下的基团,包括:卤素、CN、C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷基、 NO 2 、C 1 -C 3 全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C 1 -C 3 烷硫基; Y是在4’或5’位的选自以下的取代基,包括:H、卤素、CN、NO 2 、C 1 - C 3 烷氧基、C 1 -C 4 烷基、C 1 -C 3 烷硫基; 或 R 4 是如下结构的5元环 U是O、S、或NR 5 , R 5 是H、或C 1 -C 3 烷基、或C 1 -C 4 CO 2 烷基; X’是选自以下的基团:卤素、CN、NO 2 、C 1 -C 3 烷基或C 1 -C 3 烷氧基; Y’是:H或C 1 -C 4 烷基; 或 R 4 是如下结构的6元环: X 1 是N或CX 2 ; X 2 是卤素、CN、或NO 2 ; W是O或化学键。
4: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的促孕药是左炔诺孕酮,而 抗孕激素是如权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中: R 1 =R 2 且选自:C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基,或由R 1 和R 2 稠合形 成3-6元螺环所构成的螺环烷基; 且A、B、R 3 、R C 、R 4 、X、Y、U、R 5 、X’、Y’、X 1 、X 2 、R 6 、R 7 、R 8 、 R 9 和W如权利要求3所定义。
5: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的促孕药是左炔诺孕酮,而 抗孕激素是如权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中: R 1 和R 2 稠合形成3-6元螺环; 且A、B、R 3 、R C 、R 4 、X、Y、U、R 5 、X’、Y’、X 1 、X 2 、R 6 、R 7 、R 8 、 R 9 和W如权利要求3所定义。
6: 一种避孕的方法,其特征在于,所述的方法包括给予育龄妇女连续28天: a)第一阶段,给予14-24个日剂量单位的促孕药,促孕药的促孕活性相当 于35-100微克左炔诺孕酮; b)第二阶段,给予1-11个日剂量单位的下式的抗孕化合物或其药学上可接 受的盐,日剂量单位为2-50毫克: R 1 和R 2 各是选自以下的取代基:H、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、 C 2 -C 6 链烯基、取代的C 2 -C 6 链烯基、C 2 -C 6 炔基、取代的C 2 -C 6 炔基、C 3 -C 8 环烷基、取代的C 3 -C 8 环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、 COR A 或NR B COR A ; 或R 1 和R 2 稠合形成: a)3-6元螺环烷基环;或 b)3-6元螺环链烯基环;或 R 3 是H、OH、NH 2 、C 1 -C 6 烷基、取代的C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 链烯基、 取代的C 1 -C 6 链烯基、炔基、或取代的炔基、COR C ; R B 是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; R C 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; R 4 是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环: X选自卤素、CN、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基、取 代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷硫基、取代的C 1 -C 3 烷硫基、C 1 -C 3 氨烷基、 取代的C 1 -C 3 氨烷基、NO 2 、C 1 -C 3 全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元 杂环、COR D 、OCOR D 、或NR E COR D ; R D 是H、C 1 -C 3 烷基、取代的C 1 -C 3 烷基、芳基、取代的芳基、C 1 -C 3 烷氧基、取代的C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 氨烷基、或取代的C 1 -C 3 氨烷基; RE是H、C 1 -C 3 烷基、或取代的C 1 -C 3 烷基; Y和Z各是选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO 2 、C 1 -C 3 烷氧基、C 1 -C 3 烷基、或C 1 -C 3 烷硫基; c)任选的,给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的 口服安慰剂,第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28,其中未给予抗 孕激素、孕激素或雌激素。
7: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的抗孕激素化合物是6-(3 -氯苯基)-1,4-二氢-4,4-二甲基-2H-噻吩并[2,3-d][1,3]-噁嗪-2 -酮,或其药学上可接受的盐。
8: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的促孕药选自:左炔诺孕酮、 炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕 酯、奥沙孕酮、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺利酮、诺美孕酮或 (17-脱乙酰基)诺孕酯。
9: 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的方法包括如下对育龄 妇女给予连续28天周期的: a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药,促孕药的促孕活性相当于 35-150微克左炔诺孕酮; b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物, 每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物;和 c)可任选地给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂,在28 日周期中第一和第二阶段后的每一日给予。
10: 一种避孕方法,其特征在于,该方法包括在连续的28日内给予育龄 女性下列物质: a)第一阶段,给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的 促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微 克;和 b)第二阶段,给予1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素,其日 剂量为2-50毫克;和 c)可任选的在连续28日中剩余的每一日给予药物学上可接受的口服安慰 剂。
11: 如权利要求10所述的方法,其特征在于,所述的方法包括在连续28 天的时间内给予育龄妇女下列物质: a)第一阶段,给予21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的促孕 活性相当于35-100微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇日剂量范围为10-35微克;和 b)第二阶段,给予3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素,其日剂 量为2-50毫克;和 c)可任选的第三阶段,给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰 剂。
12: 一种避孕方法,其特征在于,所述的方法包括在连续28日期间给予 育龄妇女下列物质: a)第一阶段,给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的 日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇日剂量范围为 10-35微克;和 b)第二阶段,给予1-7个日剂量单位,各日剂量单位含有浓度为2-50毫克 的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇;和 c)可任选的第三阶段,给予日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂, 日剂量单位总数为28。
13: 如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述的方法包括在连续28 日期间给予育龄妇女下列物质: a)第一阶段,给予21个日剂量单位,每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌 二醇,促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-100微克左炔诺孕酮,乙炔雌二 醇的日剂量范围为10-35微克;和 b)第二阶段,给予3个日剂量单位,每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克 的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇;和 c)可任选的第三阶段,给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰 剂。
14: 一种适应于口服给药的药学上可用的药盒,其特征在于,所述的药物 包括: a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药,促孕药的促孕活性相当 于35-150微克左炔诺孕酮; b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合 物,每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物;和 c)用于第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂日剂量单位; 其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
15: 如权利要求14所述的适应于口服给药的药学上可用的药盒,其特征 在于,所述的药盒包括: a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药,促孕药的促孕活性相当于 35-150微克左炔诺孕酮; b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物, 每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物;和 c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
16: 一种适用于每天口服给药的药学上可用的药盒,其特征在于,所述的 药盒包括: a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的 促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微 克;和 b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物, 其日剂量为2-50毫克;和 c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂; 其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
17: 如权利要求16所述的适用于每天口服给药的药学上可用的药盒,其 特征在于,所述的药盒包括: a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的促孕 活性相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克; 和 b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素,其日剂 量为2-50毫克;和 c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
18: 一种适用于每天口服给药的药学上可用的药盒,其特征在于,所述的 药盒包括: a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位,每个日剂量单位含有促孕药和乙 炔雌二醇,促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔 雌二醇的日剂量范围为10-35微克; b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位,每个日剂量单位含有浓度为2-50毫 克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇;和 c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂; 其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
19: 如权利要求18所述的适用于每天口服给药的药学上可用的药盒,其 特征在于,所述的药盒包括: a)用于第一阶段的21个日剂量单位,每个日剂量单位含有促孕药和乙炔 雌二醇,促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮,乙炔雌 二醇的日剂量范围为10-35微克; b)用于第二阶段的3个日剂量单位,每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克 的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇;和 c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。

说明书


含有环氨基甲酸酯和酰胺衍生物的避孕组合物

    【发明领域】

    本发明涉及与孕激素、雌激素或这两者一起联用的黄体酮受体的拮抗剂化合物的给药疗法。

    【发明背景】

    细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂,称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans,Science,240,889,1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类,包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

    对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮,但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体,配体就通过被动扩散穿过膜,并与IR结合产生受体/配体复合物。然后该复合物转运到细胞核,与细胞DNA中存在地特异性基因结合。一旦结合于DNA序列,该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。

    将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂,而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。已知PR拮抗剂(天然和合成)在女性健康中起重要作用。PR拮抗剂用于节育制剂,尤其是存在ER促效剂时。ER促效剂用于治疗绝经期的病症,但发现与子宫(未切除子宫的女性)的增生作用相关,将导致增加卵巢癌的危险性。与PR促效剂联用能减少/除去这种危险性。PR拮抗剂也可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,261,248,1995),也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人,Fertility and Sterility,60,610,1993)或与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。

    PR拮抗剂也可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人,Horm.Cancer,283,出版商:Birkhaeuser,Boston,Mass编著Vedeckis)和子宫癌和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人,J.Clin.Endo.Metab.,76,513,1993)和子宫内膜异位(Kettel等人,Fertility and Sterility,56,402,1991)。

    PR拮抗剂还可用于激素替代治疗,与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(US5719136)。PR拮抗剂如米非司酮已显示出对侵蚀性溃疡具有骨骼保护的作用,因此可用于治疗绝经期相关的骨质疏松症(Barengolts等人,Bone,17,21,1995)。已显示在激素依赖性前列腺癌模型中,PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的,表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,761,224,1995)。

    Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉1。Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚2。Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物3。Zhi等人(J.Med.Chem.,41,291,1998).描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6。

    Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.,41,291,1998)。Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.,38,4880,1995)。

    Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters,35,2295,1994)。Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.,761,383,1995)。

    Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人POI-37,16th Iht.Cong.Het.Chem.,Montana,1997)。

    Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics,50,360,1997)。

    美国专利No.5,521,166(Grubb)指出循环阶段性(cyclophasic)激素疗法包括抗孕激素和孕激素,其中孕激素是在抗孕激素存在与不存在的交替中给予的。已公开的疗法还提供了2-4天过程中雌激素的使用,以预防发生出血。

    发明详述

    本发明提供了利用抗孕药与一种或多种促孕药联用的组合治疗和剂量方案。本发明还提供了将这些抗孕药和促孕药与雌激素(如乙炔雌二醇)联用的治疗方法和剂量方案。

    可将这些疗法和组合给予哺乳动物,以引起避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位;多囊性卵巢综合症,子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明的其他用途包括刺激食物摄取。本文用于治疗和/或预防上述情况或疾病的用途包括,根据本发明连续施用或定期不连续施用,使得有效剂量最小或副作用或周期性经血最少。

    本发明的避孕用途包括,将抗孕激素与雌激素或孕激素或两者联用,一起施给(优选口服)育龄妇女。这些给药方案宜连续进行28天,在该周期的最终期间不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。

    在周期头14-24日,这些组合中的孕激素可单独给予或联合雌激素给予,给予的孕激素剂量范围在促孕活性上相当于每日约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的相当于每日约35-100微克左炔诺孕酮。然后在第14-24日之间的周期日开始单独给予抗孕激素或联合雌激素给予抗孕激素,持续1-11日。这些组合中的抗孕激素可以每日约2-50微克的剂量给予,雌激素可以每日约10-35微克的剂量给予。在口服给药中,含有28片片剂的包装或药盒将包括在不给予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所给予的安慰剂片剂。

    在本发明的一个较佳实施方案中,可在28日周期的头18-21日单独或联合雌激素给予本发明的孕激素,然后单独或联合雌激素给予抗孕激素,持续1-7日。

    本发明的组合物和制剂中使用的雌激素优选是乙炔雌二醇。

    本发明中有用的促孕药包括,但不限于:左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本发明组合中的较佳孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。

    本发明的在28日周期内口服药的包括,在前21日单独给予促孕药,其日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克的左炔诺孕酮。然后在第22-24日给予日剂量为约2-50毫克本发明的抗孕激素化合物,然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。最佳的是,将日剂量的各有关活性组分合并成组合的单个日剂量单位中,28日周期每日一个单位,共28个日单位。

    在另一方案中,前21日可共同给予促孕药(日单位剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇,日单位剂量范围约10-35微克)。在这之后可如上所述在第22-24日给予日剂量约2-50毫克的抗孕激素,然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。

    本发明范围中的其他方案包括:在第1-21日联合给予促孕药和雌激素,所述促孕药宜为左炔诺孕酮,其日剂量的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮,所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日剂量范围约为10-35微克。然后,在第22-24日联合给予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇,其日剂量是约10-35微克)。在第25-28日,不给药或给予安慰剂。

    本发明还包括设计用于本发明所述方案的药物制剂的药盒或包装。这些药盒宜设计成用于在28日周期内每日口服给药,较佳的是每日口服给药一次,并组织起来,以表明在28日周期的每日要服用的单份口服制剂或口服制剂的组合。较佳的是,各药盒包括在指定的每日要服用的口服片剂,较佳的是一片口服片剂将含有标明的各种组合的日剂量。

    根据上述方案,一种28日药盒可含有:

    a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药,其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮;

    b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的本发明抗孕激素化合物,各日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物;和

    c)可任选的,用于第三阶段的周期剩余日的药物学上可接受的口服安慰剂,其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。

    该药盒的较佳实施方案可包括:

    a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药,其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮;

    b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量的本发明抗孕激素化合物,各日剂量单位含有日剂量约2-50毫克的抗孕激素化合物;和

    c)可任选的用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂,用于第25-28日。

    本发明另一种28日周期包装方案或药盒包含:

    a)用于第一阶段的18-21个含促孕药和雌激素的日剂量单位,促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮,作为雌激素的乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克;和

    b)用于第二阶段的有1-7个日剂量约为2-50毫克的本发明抗孕激素化合物的日剂量单位;和    

    c)可任选的,用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂,其中未给予促孕药、雌激素或抗孕激素。

    上述药盒的一个较佳实施方案可包括:

    a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和雌激素,促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮,作为雌激素的乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克;和

    b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位的抗孕激素,其每日给予剂量约为2-50毫克;和

    c)可任选的,用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。

    本发明另一种28日包装方案或药盒包含:

    a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位,各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮,较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮,乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克;和

    b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位,各日剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素和浓度为约10-35微克的乙炔雌二醇;和

    c)可任选的,用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂,其中未给予促孕药、雌激素或抗孕激素。

    上述包装或药盒的一个较佳实施方案包含:

    a)用于第一阶段的21个日剂量单位,各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇,促孕药的日剂量相当于约35-150微克,优选约35-100微克左炔诺孕酮的促孕活性,乙炔雌二醇的日剂量范围是约10-35微克;和

    b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位,各剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素以及浓度约10-35微克的乙炔雌二醇;和

    c)可任选的,用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。

    在上述各方案和药盒中,较佳的是,方案中各药物活性成分的日剂量在每个特定给药阶段中是固定的。还应理解,所述的日剂量单位以所述顺序给予,第一阶段后依次是第二和第三阶段。为了与各方案一致,药盒含有所述的在周期最后几日使用的安慰剂也是较佳的。另外,每个包装或药盒宜含有药物学上可接受的包装,它具有对应于28日周期每日的标志,如本领域内已知的带标记的泡罩包装或带刻度的给药器包装。

    在该文中,术语抗孕药、抗孕激素和黄体酮受体拮抗剂应理解成同义词。类似的,孕激素、促孕药和黄体酮受体促效剂理解成具有相同活性的化合物。

    这些剂量方案可作调节,以提供最佳的治疗反应。例如,根据治疗情况,可每日以几个分开的剂量给予每种成分,或按比例增加或减少剂量。在本文的描述中,所谓“日剂量单位”还可包括在周期每日过程中分开给予的剂量单位。

    可用作本文所述药盒、方法和方案中的抗孕药的本发明的化合物,是具有式1的那些化合物或其药学上可接受的盐:

    其中:

    A和B各是选自S、CH或N的取代基;

    条件是当A是S时,B是CH或N;条件是

    当B是S时,A是CH或N;

    和A与B不能同时为CH;

    和当A和B都是N时,一个N可任选地被C1-C6烷基取代;

    R1和R2各是选自以下的取代基:H,C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA;

    或R1和R2稠合形成:

    a)任选取代的3-8元螺环烷基环,较佳地为3-6元螺环烷基环;或

    b)任选取代的3-8元螺环链烯基环,较佳地为3-6元螺环链烯基环;或

    c)任选取代的3-8元螺环,含有1-3个选自O、S和N的杂原子,较佳地为含有1-3个杂原子的3-6元螺环;

    RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基;

    R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC;

    RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环:

    X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD;

    RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基;

    Y和Z各是选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基;

    或

    R4是5或6元环,含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5,并含有1-2个各选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF;

    RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基;

    R5是H或C1-C3烷基;

    W是O或化学键。

    本发明优选的抗孕激素化合物中有那些式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

    A和B各是选自S、CH或N的取代基;

    条件是当A是S时,B是CH或N;条件是

    当B是S时,A是CH或N;

    和A与B不能同时为CH;

    和当A和B都是N时,一个N可任选地被C1-C6烷基取代;

    R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA;

    R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA;

    或R1和R2稠合形成:

    a)任选取代的3-8元螺环烷基环;或

    b)任选取代的3-8元螺环链烯基环;或

    c)任选取代的3-8元螺环,含有1-3个选自O、S和N的杂原子;

    RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基;

    R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC;

    RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基;

    R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环:

    X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD;

    RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基;

    RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基;

    Y和Z各是选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基;

    R4是5或6元环,含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5,并含有1-2个各选自以下的取代基:H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;

    R5是H或C1-C3烷基;

    W是O或化学键。

    其他优选的黄体酮受体拮抗剂是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

    A和B各是选自S、CH或N的取代基;

    条件是当A是S时,B是CH或N;和

    当B是S时,A是CH或N;和

    A与B不能同时为CH;

    R1=R2且选自:C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺环结构所构成的螺环烷基;

    R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC;

    RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基;

    R4是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环:

    X是选自以下的基团,包括:卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3烷硫基;

    Y是4’或5’位的选自以下的取代基,包括:H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷硫基;

    或

    R4是如下结构的5元环

    U是O、S、或NR5,

    R5是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基;

    X’是选自以下的基团:卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;

    Y’是:H或C1-C4烷基;

    或

    R4是如下结构的6元环:

    X1是N或CX2;

    X2是卤素、CN、或NO2;

    W是O或化学键。

    本发明的化合物可含有不对称碳原子,且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心,并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I、II和III并未以立体化学显示,但本发明包括此类光学异构体和非对映体;以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体;以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。

    本文所用的术语“烷基”指直链和支链饱和的含有1-8个碳原子的脂族烃类基团,优选地为含有1-6个碳原子;“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烃基,较佳地含有1-6个碳原子;“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烃基,较佳地含有2-6个碳原子。

    术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指被至少1个或多个选自以下的取代基取代的上述烷基、链烯基和炔基:卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上,但条件是这种连接构成稳定的化学部分。

    本文的术语“芳基”指芳族体系,可以是单环或稠合的或连接在一起的多芳环,从而稠合或连接环的至少一个部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于):苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。

    术语“取代的芳基”指被1个或多个选自以下的基团取代的上述芳基:卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。

    本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多环杂环,可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的,且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成:N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环,其中任一上述杂环可稠合于芳环。该杂环可连接于任何杂原子或碳原子,但所生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。

    本文所用的术语“取代的杂环”指具有以下一个或多个取代基的上述杂环:卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。本文所用的术语“烷氧基”指OR基团,其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“芳氧基”指OR基团,其中R是芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团,其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团,其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺和叔胺,其中烷基或取代的烷基,可以是相同的或不同的,且连接点是在氮原子上。本文所用的术语“烷硫基”指SR基团,其中R是烷基或取代的烷基。术语“卤素”指Cl、Br、F和I元素。

    可按如下流程制备本发明的抗孕激素化合物:

                           环氨基甲酸酯衍生物

    制备噻吩环氨基甲酸酯衍生物的方法

    A.如下流程1描述了合成噻吩环氨基甲酸酯化合物的方法:

                                 流程1

    故可按包括Gewald反应的参考文献流程(见“Comprehenisve HeterocyclicChemistry II,1982-1995文献综述,A.R.Katritsky等人第2卷,第639页)制备氨基噻吩酯2,即在回流的甲醇中,适当取代的芳族乙醛与硫和氰基乙酸甲酯反应(流程1)。2-氨基基团与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应,生成保护的胺3。这可通过在溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中让2与氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯实现。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂回流温度进行该反应,且可能需要存在碱(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)。惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃到溶剂回流温度的适合温度,让惰性溶剂(如四氢呋喃、二乙醚)中的有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)与保护的氨基化合物3反应,可生成叔醇4。然后将化合物4置于碱性条件让环闭合得到环氨基甲酸酯衍生物5。合适的条件包括:在适当的溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理4。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂的回流温度进行该反应。

                                 流程2

    另外,可在适于除去氨基甲酸酯保护基团的条件下,除去4中的该基团得到6(流程2)。随后在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、苯等)中,用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)将6的环闭合,也将得到5。

                                 流程3

    另外,也可将化合物4脱水,得到异丙烯衍生物7(流程3)。适于脱水的条件为在溶剂(如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷或苯)中用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂回流温度进行该反应,且可能需要存在碱(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)。将7与酸性条件接触,将使环闭合得到5。合适的条件是在适当的溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃)中用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂的回流温度进行该反应。

                                 流程4

    流程4显示了制备5的另一种方法。惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃到溶剂回流温度的适合温度,在惰性溶剂(如四氢呋喃、二乙醚)中用有机金属试剂如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂处理上述的化合物8(M.Sugiyama,T.Sakamoto,K.Tabata,K.Endo,K.Ito,M.Kobayashi,H.Fukiumi,Chem.Pharm.Bull.,37(8):2091(1989)),生成叔醇9。然后可将化合物9置于碱性条件,让环闭合生成环氨基甲酸酯衍生物10。合适的条件包括在惰性溶剂如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中用碱如氢氧化钾处理10。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂的回流温度进行该反应。然后可将化合物10转化成溴化的衍生物11。合适的条件包括在溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亚胺处理。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂的回流温度,存在添加剂如硅胶时进行该反应。随后让11与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应,生成所需的二芳基化合物5。惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃-溶剂回流温度,在溶剂如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氢呋喃中,存在钯催化剂如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯时进行该反应,也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。

                                 流程5

    另外,也可在惰性溶剂(如四氢呋喃)中,低温下用试剂如烷基锂或氨基锂与10(流程5)反应,然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸12(M=B(OH)2),或通过与氯化三甲基锡或二(三甲基锡)转化成芳基锡烷。随后存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(0)或乙酸钯)时,让12与芳基或杂芳基溴或碘反应,可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾,然后将其转化成所需的噻吩氨基甲酸酯5。

    B.如下流程6显示了合成噻吩环氨基甲酸酯化合物的方法:

                                 流程6

    按参考文献的流程(“Comprehenisve Heterocyclic Chemistry II,1982-1995文献综述,A.R.Katritsky等人第2卷,第639页)制备氨基噻吩化合物15(流程6),包括用三氯氧化磷的N,N-二甲基甲酰胺溶液处理适当取代的芳族甲酮13,生成氯氰基烯烃衍生物14。让14与含有甲醇钠的甲醇中的巯基乙酸甲酯反应,生成关键的氨基噻吩羧酸酯起始物。让2-氨基与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应,生成被保护的胺16。这可通过在溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中,用氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯)与15反应完成。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃-溶剂回流温度进行该反应,也可能需要碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。在惰性气氛(氮气或氩气),0℃-溶剂回流温度间的适当温度,用有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)处理保护的氨基化合物16,生成叔醇17。然后将化合物17置于碱性条件,使环闭合生成环氨基甲酸酯衍生物18。适合的条件包括在溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理4。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃-溶剂的回流温度中进行该反应。

                                 流程7

    另外,还可在适于除去氨基甲酸保护基团的条件下,除去17的氨基甲酸保护基团,生成19(流程7)。随后在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、苯等)中用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)处理19,使其闭环生成18。

                                 流程8

    另外,将化合物17脱水生成异丙烯衍生物20(流程8)。适合脱水的条件包括在溶剂(如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷或苯)中用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。在惰性气氛(氮气或氩气)0至溶剂回流温度中进行该反应,可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。将20置于酸性条件,使环闭环生成18。合适的条件包括在溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃)中使用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。可在惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度进行该反应。

                                 流程9

    流程9显示了其他合成18的途径。如H.Fukiumi,M.Sugiyama,T.Sakamoto,Chem.Pharm.Bull.,37(5):1197(1989)所述,惰性气氛(氮气或氩气)适当温度0℃至溶剂回流温度,在惰性溶剂(四氢呋喃、二乙醚)中用有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)处理上述的化合物21,生成叔醇22。然后将化合物22置于碱性条件,以闭环得到环氨基甲酸酯衍生物23。合适的条件包括在溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理22。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂回流温度,进行该反应。然后将化合物23转化成溴化的衍生物24。合适的条件为在溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亚胺处理。可在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃-溶剂回流温度,存在添加剂(如硅胶)时进行该反应。随后用芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷与24反应,生成所需的二芳基化合物18。可在惰性气氛(氮气或氩气)溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氢呋喃)中0℃至溶剂回流温度,存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时进行该反应,可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。

                                 流程10

    另外,也可在低温下,在惰性溶剂(如四氢呋喃)中用烷基锂或锂酰胺处理23(流程10),然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸25(M=B(OH)2),或通过与氯化三甲基锡或二(三甲基锡)反应转化成芳基锡烷。随后存在钯催化剂(如如四(三苯基膦)合-钯(0)或乙酸钯)时用芳基或杂芳基溴或碘与25反应,可能需要添加剂(如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾),然后转化成所需的噻吩环氨基甲酸酯18。

    C.如下流程11显示了合成噻吩硫代环氨基甲酸酯化合物26和27的方法:

                                 流程11

    可用回流吡啶中的五硫化二磷分别处理5和18,直接得到噻吩硫代环氨基甲酸酯26和27。另外,也可用在回流吡啶中的Lawesson试剂([2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-二phosphetane-2,4-二硫化物])分别处理5和18,生成26和27。

    制备噻唑环氨基甲酸酯衍生物的方法

    如下显示了制备噻唑环氨基甲酸酯化合物的方法:

                                 流程12

    所以,按文献流程B.Golankiewicz和P.Januszczyk,Tetrahedron,41:5989(1985)即流程12制备噻唑28。将胺28与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应,生成保护的胺29。这可通过在溶剂(如二氯甲烷、THF、苯、二甲苯或吡啶)中,让化合物28与氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯或二碳酸二叔丁酯反应实现。可在惰性气氛(氮气或氩气)0℃-溶剂回流温度进行该反应,可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙酯乙胺。惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度间的适当温度,将化合物29与惰性溶剂(如THF、乙醚)中的有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)反应,生成醇30。然后将化合物30置于使环闭合的碱性条件下,生成环氨基甲酸酯衍生物31。合适的条件包括在溶剂(如乙醇)中用碱(如氢氧化钾)处理化合物30。在惰性气氛(氮气或氩气)下,0℃至溶剂回流温度进行该反应。

                                 流程13

    另外,如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(在“有机合成中的保护基团”,第二版,Wiley-Interscience(1991))中所述,可在适于除去氨基甲酸酯保护基团的条件下,除去化合物30的氨基甲酸酯保护基团,生成化合物32。随后在适当的溶剂(如THF、二氯甲烷、苯等)中用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)将化合物32闭环,也能生成化合物31。

                                 流程14

    另外,如果化合物30是叔醇,则可将其脱水生成异丙烯衍生物33(流程3)。适应于脱水的条件是在溶剂(如吡啶、THF、二氯甲烷或苯)中使用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。可在惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度进行该反应,可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。将化合物33置于酸性条件,使环闭环生成化合物31。合适的条件是在溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或THF)中使用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸,且在惰性气氛(氮气或氩气)0℃-溶剂回流温度进行该反应。

                                 流程15

    流程15中可将化合物31转化成溴化物34。适合的条件是与在溶剂(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亚胺接触,在惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度,存在添加剂(如硅胶)时进行该反应。随后将化合物34与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应,生成所需的二芳基化合物35。可在溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度,存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(0)或乙酸钯)时进行该反应,也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。 

                                 流程16

    另外,也可在低温用在惰性溶剂(如THF)中的试剂(如烷基锂或锂酰胺)处理化合物31,然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸(M=B(OH)2)36,或在在氯化三甲基锡或二(三甲基锡)作用下转化成芳基锡烷(流程16)。随后存在钯催化剂如四(三苯基膦)合-钯(0)或乙酸钯时,用芳基或杂芳基溴化物或碘化物进行反应,也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾,从而转化成所需的化合物35。

    酰胺衍生物

    制备酰胺噻吩衍生物的方法

    如下流程17显示了制备噻吩衍生物的方法:

                                 流程17

    故可将酰胺37转化成氨基甲酸酯(如氨基甲酸叔丁酯如流程1中制备化合物2时所述)。室温碱性条件(如在THF或甲醇中的氢氧化锂或氢氧化钠)中水解酯38,生成酸39。在标准条件(即存在纯亚硫酰氯或草酰氯或在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯,且含有添加剂如催化量的N,N-二甲基甲酰胺)时实现酸39转化成酰基氯40。然后在惰性溶剂(如THF或二氯甲烷)中将化合物40与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应,然后存在氧化银(I)时将产物重氮甲酮41重排,生成酸42。在特异性除去保护性氨基甲酸酯官能团的条件(如酸性条件)下处理化合物42,然后闭环生成化合物43。惰性气氛(氮气或氩气)在-78℃至溶剂沸点间的温度,在溶剂(如THF)中,碱性条件(如存在N,N,N,N-四亚甲基二胺时的丁基锂)下,用烷化剂(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)与化合物43反应,生成烷基化的衍生物44。

    制备噻唑衍生物的方法

    如下流程18显示了制备噻唑衍生物的方法。

                                 流程18

    室温在THF或甲醇中,碱性条件(如氢氧化钠或氢氧化锂)水解酯29,生成酸45。在标准条件(如存在纯亚硫酰氯或草酰氯或在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯,且含有添加剂如催化量的N,N-二甲基甲酰胺)时,实现将酸45转化成酰基氯46。然后在惰性溶剂(THF或二氯甲烷)中将化合物46与重氮甲烷或三甲硅烷基重氮甲烷反应,然后存在氧化银(I)时将产物重氮甲酮47重排生成酸48。在特异性除去保护性氨基甲酸酯官能团的条件(如酸性条件)下处理化合物48,然后闭环生成杂环化合物49。惰性气氛(氮气或氩气)在-78℃至溶剂沸点间的温度,在溶剂(如THF)中,碱性条件(如存在N,N,N,N-四亚甲基二胺时的丁基锂)下,用烷化剂(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)与化合物49反应,生成烷基化的杂环化合物50。然后可将化合物50转化成溴化物51。适当的条件为与溶剂(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亚胺接触,在惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度间,存在添加剂(如硅胶)时进行此反应。随后让化合物51与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应,生成所需的二芳基化合物52。惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度间,存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(0)或乙酸钯)时,在溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中进行该反应,也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。用回流吡啶中的五硫化二磷处理52可直接得到硫酮衍生物-化合物53。另外,也可用回流吡啶中的Lawesson试剂处理52,生成53。

    本发明配方中的抗孕激素化合物可以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限制于)与如下无机酸形成的盐:如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸,有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸和顺丁烯二酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属的盐,如钠、钾、钙或镁,以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时,在体内可转化成活性部分)。

    这些治疗方法可用于避孕,或用于治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合症和子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌的方法,或将周期性月经出血或副作用最小化。本发明的其他用途包括刺激食物摄入。

    当混合的化合物用于上述用途时,它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合,如溶剂、稀释剂等,而且可以如下形式口服给药:片剂、胶囊、分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5%悬浮剂)、糖浆(含有如10-50%糖)、和酏剂(含有如约20-50%乙醇)等、或以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5%悬浮剂)进行肠胃外给药。这些药物制剂可含有如与载体混合的约25-90%活性成分,通常约为5%-60%(重量)间。

    可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括:淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土,而液态载体包括:无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要适应于活性成分的特性和所需的给药形式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂包括如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

    从易于制备和给药来看,优选的药物组合物是固态组合物,尤其是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。

    这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。

    适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质,含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。

    以下非限制性实施例说明了本发明化合物5的制备。

    实施例1

    6-(3-氯苯基)-1,4-二氢-4,4-二甲基-2H-噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮

    2-(3-氯苄基)乙醛

    在3-氯苯乙烯的无水CH2Cl2(10.0g,72.15mmol)的25℃溶液中逐滴加入搅拌均匀的Pb(OAc)4(35.2g,79.4mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液。30分钟添加完毕,然后再搅拌30分钟,反应完成,将此混合物倾倒入水中,乙醚(3X)提取,用饱和NaHCO3溶液、水洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),浓缩至15ml体积,并迅速用于以下反应。

    2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯

    在上述制备的粗制醛的甲醇溶液中加入硫(2.55g,79.44mmol)、氰基乙酸甲酯(7.88g,79.44mmol)和吗啉(6.92g,79.44mmol)的混合物,将此反应混合物回流16小时。滤去未反应的硫,蒸发滤液得到黑色残留物。用乙醚提取此残留物,用H2O洗涤。从乙醚/己烷(1∶5)结晶,得到白色晶体(3.85g,14.3mmol,50%),mp 85-87°。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s,3H),7.18-7.27(m,1H),7.31-7.42(m,3H),7.53(s,1H),7.62(s,1H);MS(+APCI)m/z268(M+H);C12H10ClNO2S分析直:C,53.83,H,3.76,N,5.23。实测值:C,53.57,H,3.37,N,5.00。

    2-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯

    室温氮气下,在2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(2g,7.5mmol)的无水1,2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入氯甲酸烯丙酯(1.6ml,15.1mmol)。氮气下加热回流此反应混合物18小时,冷却至室温,用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)处理。分开有机层,用二氯甲烷(3×20ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。除去溶剂后,快速硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)残留物,得到呈灰白色固体的亚标题化合物(2.14g,81%):1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),7.73(t,1H,J=1.7Hz),7.66(s,1H),7.57(dt,1H,J=7.7,1.7Hz),7.41(t,1H,J=7.7Hz),7.34(dt,1H,J=6.8,1.6Hz),6.01(m,1H),5.41(dd,1H,J=7.3,1.6Hz),5.29(dd,1H,J=10.5,1.3Hz),4.74(d,2H,J=5.5Hz),3.84(s,3H)。C16H14ClNO4S分析值:C,54.63,H,4.01,N,3.98。实测值:C,54.56,H,3.92,N,3.89。

    室温氮气下,在2-丙二烯氧基(allenoxy)羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(0.1g,0.28mmol)的无水THF溶液中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,1.5ml,4.5mmol)。室温氮气下搅拌20分钟后,用盐水(10ml)处理此反应混合物,然后加入1N HCl溶液(5ml)。加入乙酸乙酯(20ml),分开有机层,用盐水(5ml)洗涤,MgSO4干燥。除去溶剂后,快速层析柱(硅胶,己烷∶乙酸乙酯/5∶1)纯化残留物,得到的甲醇无需进一步纯化和定性可直接用于下一步骤。

    室温氮气下,搅拌在乙醇中的上述粗制甲醇、氢氧化钾(过量)的混合物过夜。然后加入冷1N HCl水溶液酸化此反应溶液。加入乙酸乙酯(20ml),分开有机层,用盐水(5ml)洗涤,干燥(MgSO4)。除去溶剂后,硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化残留物,得到呈灰白色固体的标题化合物(16mg,19%两步):mp 149-150℃;1H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.64(t,1H,J=1.8Hz),7.49(s,1H),7.47(dt,1H,J=7.7,1.4Hz),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.29(dt,1H,J=7.8,1.3Hz),1.61(s,6H)。MS(EI)m/z 293/295(M+)。C14H12ClNO2S分析值:C,57.24,H,4.12,N,4.77。实测值:C,57.27,H,4.25,N,4.66。

    实施例2

    6-(3-氯苯基)-1,4-二氢-4,4-二甲基-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2-酮

    3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈

    将POCl3溶液缓慢加到无水DMF中,为时20分钟,并且将温度维持在30℃左右。将3’-氯乙酰苯的无水DMF溶液加到上述溶液中,让反应温度上升至50℃左右。在此反应溶液中分批加入HCl羟胺,为时1小时。加入500ml体积水形成沉淀,搅拌1小时,用Büchner漏斗收集沉淀,H2O洗涤,干燥得到黄色晶状化合物,mp 60-62℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s,6H),7.30(d,1H,J=8.41Hz),7.41(d,1H,J=8.41Hz),10.47(s,1H);MS(+APCI)m/z 213(M+H);C9H9ClN2O2分析值:C,50.84,H,4.27,N,13.17。实测值:C,50.99,H,4.28,N,12.98

    3-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯

    将钠粒缓慢投入甲醇溶液形成NaOMe,然后在甲醇溶液中加入硫代羟乙酸甲酯为时20分钟。缓慢加入3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈的甲醇溶液,然后回流1小时。将反应混合物冷却至室温,将此甲醇浓缩至100ml,加入200ml水,搅拌30分钟,收集黄色沉淀,用水洗涤若干次,得到黄色晶状化合物mp 92-95℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s,6H),7.30(d,1H,J=8.41Hz),7.41(d,1H,J=8.41Hz),10.47(s,1H);MS(+APCI)m/z 213(M+H);C9H9ClN2O2分析值:C,50.84,H,4.27,N,13.17。实测值:C,50.99,H,4.28,N,12.98。

    3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯

    在3-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(15g,56.0mmol)的甲苯(200ml)的溶液中加入氯甲酸烯丙酯(8.10g,67.2mmol)的甲苯(5.0ml)溶液,加热回流此反应溶液3小时。除去(strip down)甲苯,收集晶体,用乙醚/己烷洗涤得到黄色晶体化合物,mp 101-103C。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s,3H),4.68-4.71(d,2H,J=5.46Hz),5.26-5.30(dd,1H,J=1.35,9.84Hz),5.36-5.42(dd,1H,J=1.57,15.68Hz),5.96(m,2H),7.50-7.52(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.79(s,1H),8.10(s,1H);MS(+APCI)m/z 352(M+H);C16H14ClNO4S分析值:C,54.63,H,4.01,N,3.97。实测值:C,54.05,H,4.17,N,3.84。

    [5-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸烯丙酯

    室温在3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(5.3g,15.1mmol)的无水THF(30ml)的溶液中,加入3.0M MeMgI的乙醚(20.1ml,60.24mmol)溶液。30分钟后,用H2O(10ml)缓慢淬灭反应,用饱和NH4OH(100ml)处理,乙醚(200ml)提取,盐水洗涤,干燥(MgSO4),浓缩并层析(己烷/乙醚,1∶4):mp 60-61℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(s,6H),4.59-4.61(d,2H,J=5.35Hz),5.22-5.36(m,2H),5.91-6.04(m,2H),7.33-7.67(m,5H),8.89(s,1H);MS(EI)m/z 351/353(M+H);Cl7H18ClNO3S分析值:C,58.03,H,5.16,N,3.98。实测值:C,58.17,H,5.16,N,3.97。

    6-(3-氯苯基)-1,4-二氢-4,4-二甲基-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2-酮

    在[5-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸烯丙酯(0.12g,0.34mmol)的无水THF(5.0ml)溶液中加入KOtBu(0.076g,0.068mmol),搅拌15分钟,用H2O淬灭,然后在溶液中加入极少量MeOH结晶。用Büchner漏斗收集白色晶体,mp 123-125℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(s,6H),7.05(s,1H),7.37-7.48(m,2H),7.53-7.56(s,1H),7.67-7.68(m,1H),10.41(s,1H);MS(EI)m/z 293/295(M+H);C17H18ClNO3S分析值:C,57.24,H,4.12,N,4.77。实测值:C,56.93,H,3.92,N,4.97。

    实施例3药理学

    如下,在CV-1细胞中用PRE-荧光素酶实验评估本发明孕激素的活性。在体外试验中它们的效力范围为0.01nM-10,000nM。体内试验中为1mg/kg到30mg/kg。

    本试验的目的是基于化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中对PRE-荧光素酶报道分子活性的影响,确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料如下:

    a.培养基:生长培养基如下:含有10%(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO,BRL)的DMEM(BioWhittaker)。试验培养基如下:含有10%(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(热失活)、0.1mM MEM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO,BRL)的无酚红DMEM(BioWhittaker)。

    b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验

    将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mgpLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mgpGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE),和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml),进行共转染。

    用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后,将细胞重悬浮于生长培养基,并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后,将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮时测定化合物的避孕活性。处理24小时后,弃去培养基,用D-PBS(GIBCO,BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega,Madison,WI),平板在滴定平板振荡器(Lab LineInstrument,Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。

    c.结果分析

    各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中,使用JMP软件(SAS Institute,Inc.)。

    d.对照化合物

    黄体酮和trimegestone作为对照孕激素,RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都在全剂量应答曲线中进行试验,并计算EC50或IC50值。

    表1.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95%置信区间(CI)

                    EC50           95%CI  化合物    实验    (nM)    SE    下限   上限  黄体酮     1     0.616   0.026  0.509  0.746

             2     0.402   0.019  0.323  0.501

             3     0.486   0.028  0.371  0.637Trimegeston  1     0.0075  0.0002 0.0066 0.0085

    e

             2     0.0081  0.0003 0.0070 0.0094

             3     0.0067  0.0003 0.0055 0.0082

    表2.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95%置信区间(CI)

                   IC50            95%CI化合物    实验    (nM)    SE    下限    上限RU486      1      0.028  0.002  0.019   0.042

           2      0.037  0.002  0.029   0.048

           3      0.019  0.001  0.013   0.027

    促孕活性:与对照载体相比,使PRE-荧光素酶活性显著增加(p<0.05)的化合物认为是有活性的。

    抗孕活性:显著降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶的活性(p<0.05)的化合物。

    EC50:能增加PRE-荧光素酶活性最大值一半时,化合物的浓度(默认为“nM’)及标准偏差。

    IC50:能降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性最大值一半时,化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。

    本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的,但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明9所附的权利要求范围内的。

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本发明涉及用呈通式(I)的孕激素受体拮抗剂的取代吲哚衍生物或其药学上可接受的盐与孕激素、雌激素或这两者一起联用的周期性联用治疗和疗法:其中A和B各是选自S、CH或N的取代基;条件是当A是S时,B是CH或N;且当B是S时,A是CH或N;且A与B不同时为CH;和当A和B都是N时,一个N可任选地被C1C6烷基取代;R1和R2各是选自以下的取代基:H,C1C6烷基、取代的CSU 。

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