治疗抑郁症的四氢异喹啉基-吲哚衍生物 发明的领域
本发明涉及用于治疗由5-羟色胺感染的神经系统疾病引起的病症，例如抑郁和焦虑。更具体地说本发明涉及用于治疗上述疾病的二氢异喹啉基-吲哚衍生物。发明的背景
增进5-羟色胺(5-HT)神经传递的药物可以治疗许多精神病，包括抑郁和焦虑。最初产生的非选择性5-羟色胺感染的药物是通过各种生理学作用实现的，但是所说生理学作用具有许多不需要的副作用。最近开处方的药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)主要是通过抑制5-HT起作用，它们在突触释放，通过突触前的5-羟色胺转移载体从突触裂口活跃地移出。因为SSRIs在发挥它们的充分治疗效果前需要数周的时间，因此不能充分地认为它们的治疗活性是5-HT的阻滞机理。拒推测在出现完全的抗抑郁效果前的两周的诱导期是由于卷入了5-HT1A自受体的情况，它抑制了加热5-HT神经元，使治疗效果降低。研究建议，给药SSRIs以后，出现5-HT自受体地脱敏作用，对大多数患者有充分的抗抑郁效果(例如见LePaul et al.，Arch.Pharmacol..352：141(1995))。因此可以相信通过使用5HT1A拮抗剂重叠上述负反馈，可以有效地增加和促进临床抗抑郁反应。近来的研究(Artigas et al.，Trends Neurosci.，19：378-383(1996))建议在单分子实体中将5-HT1A活性和5-HT摄取的抑制结合，能够达到更强和更迅速的抗抑郁效果。
本发明涉及一类新的分子，它们在5-HT1A自受体起作用，并且伴随5-HT转移，因此这类化合物有效地用于治疗抑郁及其它5-羟色胺疾病。
US№5,468,767公开了一系列下式的取代吲哚，用于治疗与在5-羟色胺的神经转移中的功能障碍有关的疾病，包括抑郁症。其中：R1是氢或C1-4烷基；及R2是C1-4烷基或(CH2)pAr。
WO94/15928公开了一系列下式的哌嗪衍生物，用于治疗CNS疾病，包括抑郁症。其中：R是氢或烷基；R1和R2每个是单环或双环芳基或杂芳基；R3是氢，烷基或螺环烷基；及n时1或2；m是1或3。
WO93/10092公开了一系列下式的取代的环己烯衍生物，用于治疗多巴胺能的疾病。其中：R1是芳基，2-，3-或4-吡啶基；2-，4-或5-嘧啶基，2-哌嗪基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基或2-，4-或5-噻唑基；m是0或1-2的整数；R2是：n是0或1-4的整数。
本发明提供式I表示的二氢异喹啉基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1，R2，R3和R4独立地是氢，卤素，烷氧基或酰胺基；R5是氢，卤素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳环，其中n是2-4的整数。
优选的本发明式I化合物是其中：R1，R2，R3和R4独立地是氢或烷氧基；R5是卤素或CN；以及X是(CH2)n或6元碳环，其中n是2-3的整数；或其药学上可接受的盐。
更优选的本发明化合物选自：3-[(1，4-顺)-4-(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-顺)-4-(8-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(8-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-顺)-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-顺)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚腈；3-[(1，4-反)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚腈；2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
本文使用的术语“烷氧基”包括直链和支链的烷基链，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选甲氧基。术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。术语“碳环”是指饱和或不饱和的碳环如芳环或环烷基，实例是苯基或4-6个碳原子的环烷基，优选碳环是4-6个碳原子的环烷基，更优选环己基。
最优选的n值是3。
式I化合物也可以药学上可接受的游离碱的酸加成盐的形式使用，使用本领域公知方法制备无机酸或有机酸的盐，例如是富马酸，马来酸，苯甲酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，羟基乙酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，环己基氨基磺酸，磷酸和硝酸。
本发明的化合物可以通过任何本领域技术人员认可的方法制备，但是本发明化合物优选按照以下反应历程1所示的方法制备。反应历程1
上述反应历程的方法构成了本发明的另一方面，以下提供本发明的有代表性的化合物制备的具体实例。中间体1a N-(甲氧羰基)-2-(4-甲氧苯基)乙胺
往4-甲氧基苯乙胺(5.81ml，39.7mmol)于无水THF(200ml)的溶液中加入Et3N(6.6ml，48mmol)，将溶液冷却到0℃，通过针筒慢慢加入氯甲酸甲酯(15.38ml，199mmol)，于0℃搅拌反应2小时，温热到室温，搅拌过夜。往反应混合物中加入水(50ml)，所得溶液萃取到Et2O(1×100ml)中，然后萃取到EtOAc中(2×75ml)，合并有机部分，用食盐水(200ml)和1M盐酸(200ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到7.98g(96％)的标题化合物，为淡黄色固体。中间体1b N-(甲氧羰基)-2-(3-甲氧苯基)乙胺
本化合物按照中间体Ia的方法制备，用3-甲氧基-苯乙胺(10g，66mmol)代替4-甲氧基苯乙胺，得到13.6g(98％)的标题化合物，为金黄色油状物。中间体2a 7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
于145℃往搅拌着的多磷酸(50g)溶液中加入N(甲氧羰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(4.5g，21.5mmol)，所得棕色溶液于140℃搅拌40分钟，将热的反应混合物倒入冰中，用CH2Cl2(3×200ml)萃取，合并有机部分，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗的油状物用柱色谱法提纯，用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到1.11g(30％)的标题化合物，为淡黄色固体.mp 90-93℃。元素分析(C10H11NO2)：计算值：C，67.78；H，6.26；N，7.90测定值：C，67.88；H，6.54；N，7.90中间体2b 6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
本化合物按照中间体2a的方法制备，用N-(甲氧羰基)-2-(3-甲氧苯基)乙胺(6g，28.7mmol)代替N-(甲氧羰基)-2-(4-甲氧苯基)乙胺，得到2.42g(48％)的标题化合物，为白色固体，mp 131-133℃。元素分析(C10H11NO2)：计算值：C，67.78；H，6.26；N，7.90测定值：C，67.55；H，6.36；N，7.86中间体2c 8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
本化合物和中间体2b同时被分离，得到0.67g(13％)的标题化合物，为白色固体，mp 140-142℃。元素分析(C10H11NO2·0.1H2O)：计算值：C，67.10；H，6.31；N，7.28测定值：C，66.92；H，6.49；N，7.70中间体3a 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
于0℃ N2气氛下将于无水THF(30ml)中溶解的中间体2a(1g，5.6mmol)的溶液慢慢滴加到LAH溶液(7.35ml，1M的THF中)中，将所得溶液加热回流2小时，反应化合物冷却到0℃，滴加水停止反应。所得溶液用1M NaOH(100ml)碱化，用C盐垫过滤，萃取到EtOAc中(3×150ml)，合并有机部分，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到0.88g(96％)的淡黄色油状物。在EtOAc中制备盐酸盐，得到白色固体，mp224-227℃。元素分析(C10H13N·HCl)：计算值：C，60.15；H，7.07；N，7.01测定值：C，60.11；H，7.12；N，6.87中间体3b 6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
本化合物按照中间体3a同样的方法制备，用中间体2b(1g，5.6mmol)代替中间体2a，得到0.87g(95％)的淡黄色油状物，在EtOAc中制备盐酸盐，得到白色固体，mp 236-238℃。元素分析(C10H13N·HCl)：计算值：C，60.15；H，7.07；N，7.01测定值：C，60.12；H，6.99；N，6.82中间体3c 8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
本化合物按照中间体3a同样的方法制备，用中间体2c(0.600g，3.4mmol)代替中间体2a，得到0.41g(74％)的标题化合物，为淡黄色油状物，在EtOAc中制备盐酸盐，得到白色固体，mp分解＞210℃。元素分析(C10H13N·HCl)：计算值：C，60.15；H，7.07；N，7.01测定值：C，59.98；H，6.97；N，6.83中间体5 5-甲氧基异喹啉
往烘箱中烘干的三口烧瓶中加入5-羟基喹啉(5g，34.5mmol)和三苯基膦，固体溶于THF(100ml)中，慢慢加入DEAD(8.19ml，51.7mmol)。室温搅拌紫红色的反应混合物过夜，倒入水中(100ml)，再萃取到EtOAc(3×150ml)中，合并有机部分，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法提纯，使用20％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到3.5g(64％)的标题化合物，为白色固体。中间体6 5-甲氧基-1.2.3.4-四氢-异喹啉
往帕尔氢化烧瓶中加入PtO2(165mg)，固体用N2冲洗10分钟，往烧瓶中加入溶于HOAc(40ml)中的5-甲氧基并喹啉，于40psi氢化过夜，通过C盐过滤所得溶液，浓缩，用1M NaOH碱化(100ml)，萃取到EtOAc(3×150ml)中，合并有机部分，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法提纯，使用10％的MeOH/CH2CH2/NH4OH作为洗脱剂，得到2.49g(70％)的标题化合物，为白色固体，mp124-126℃，MS EI m/e163M+。实施例1a 3-[(1，4-顺)-4-(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
往7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(500mg，3.1mmol)，4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)环己酮(730mg，3.1mmol)和三乙氧基硼氢化钠(975mg，4.6mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入乙酸(0.35ml，6.1mmol)，于室温搅拌混合物过夜，，用1M NaOH(100ml)停止反应，萃取到CH2CH2(3×100ml)和EtOAc(2×100ml)中，合并有机部分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤，用色谱法提纯(使用5％的MeOH/EtOAc作为洗脱剂)，得到480mg(40％)的顺式异构体，为金黄色油状物，从EtOAc中得到盐酸盐，为淡黄色固体，mp分解＞145℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.25H2O)
计算值：C，70.41；H，6.74；N，9.85
测定值：C，69.91；H，6.69；N，9.75实施例1b 3-[(1，4-反)-4-(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例1a同时分离出反式异构体，得到320mg(27％)淡黄色固体，mp分解＞140℃。元素分析(C25H27N3O·0.25H2O)
计算值：C，76.99；H，7.11；N，10.77
测定值：C，76.79；H，7.09；N，10.50实施例2a 3-[(1，4-顺)-4-(8-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例1a同样的方法制备化合物，使用8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(300mg，1.85mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到300mg(44％)标题化合物，为黄色油状物，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp分解＞155℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.50H2O)
计算值：C，69.67；H，6.78；N，9.75
测定值：C，69.91；H，6.77；N，9.89实施例2b 3-[(1，4-反)-4-(8-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例2a的顺式异构体同时分离出反式异构体，得到200mg(28％)淡黄色固体，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp分解＞250℃。元素分析(C25H27N3O·HC·0.25H2O)
计算值：C，70.41；H，6.74；N，9.85
测定值：C，70.48；H，6.65；N，9.69实施例3a 3-[(14-顺)-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例1a同样的方法制备化合物，使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(500mg，3.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到520mg(44％)标题化合物，为黄色油状物，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp分解＞180℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.25H2O)
计算值：C，70.41；H，6.74；N，9.85
测定值：C，70.21；H，6.80；N，9.63实施例3b 3-[(1，4-反)-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例3a的顺式异构体同时分离出反式异构体，得到250mg(21％)淡黄色固体，mp分解＞200℃。元素分析(C25H27N3O·0.25H2O)
计算值：C，76.99；H，7.11；N，10.77
测定值：C，76.81；H，7.08；N，10.56实施例4a 3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例1a同样的方法制备化合物，使用5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(500mg，3.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到400mg(34％)标题化合物，为黄色油状物，mp 223-226℃。元素分析(C25H27N3O·0.85H2O)
计算值：C，74.91；H，7.22；N，10.48
测定值：C，75.30；H，7.15；N，10.08实施例4b 3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
和实施例4a的顺式异构体同时分离出反式异构体，得到200mg(17％)白色固体，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp分解＞181℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·1H2O)
计算值：C，68.25；H，6.87；N，9.55
测定值：C，68.23；H，6.64；N，9.33实施例5a 3-[(1，4-顺)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-腈
和实施例1a同样的方法制备化合物，使用商品1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，2.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到330mg(44％)标题化合物，为黄色固体，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp 188-191℃。元素分析(C24H25N3·HCl·0.75H2O)
计算值：C，71.10；H，6.84；N，10.36
测定值：C，71.37；H，6.82；N，9.89实施例5b 3-[(1，4-反)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基]-1H-吲哚-腈
和实施例5a的顺式异构体同时分离出反式异构体，得到250mg(21％)淡黄色固体，mp 196-200℃。元素分析(C24H25N3·0.25H2O)
计算值：C，80.08；H，7.14；N，11.67
测定值：C，80.01；H，7.14；N，11.37实施例6 2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(500mg，3.1mmol)的溶液，3-(5-氟-吲哚基)丙基溴(604mg，2.36mmol)和Et3N(0.86ml，6.2mmol)溶解于DMSO(20ml)中，加热到100℃5小时，然后室温过夜，反应物倒入水中(150ml)，再萃取到EtOAc(2×100ml)中，合并有机部分，用NaHCO3洗涤(150ml)，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，所得油状物用色谱法提纯(使用5％的MeOH/EtOAc作为洗脱剂)，得到570mg(71％)的金黄色油状物，从EtOAc中得到盐酸盐，为白色固体，mp 183-186℃。元素分析(C21H23FN2O·HCl)
计算值：C，67.28；H，6.45；N，7.47
测定值：C，67.00；H，6.52；N，7.30实施例7 2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
和实施例6同样的方法制备化合物，使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(190mg，1.16mmol)代替5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到标题化合物，为棕色油状物，从EtOAc中得到盐酸盐，为收湿褐色固体，mp分解＞90℃。元素分析(C21H23FN2O·HCl·H2O)
计算值：C，64.20；H，6.67；N，7.13
测定值：C，64.18；H，6.51；N，6.90实施例8 2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
和实施例6同样的方法制备化合物，使用商品1，2，3，4-四氢-异喹啉(500mg，4.2mmol)代替5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，得到730mg蜡状橙色固体，从EtOAc中得到盐酸盐，为淡黄色固体，mp235-238℃。元素分析(C20H21FN2·HCl)
计算值：C，69.66；H，6.43；N，8.12
测定值：C，69.55；H，6.34；N，7.84
本发明化合物的活性通过以下标准药理学试验方法说明。
人体基因组谱图的人体5-HT1A受体亚型的PCR克隆记载于先前的Mol.Pharmacol..43：516(1993)(Chanda et al.)中，在整个研究中使用表达人体5-HT1A受体亚型(5-HT1A，CHO细胞)的稳定的中国仓鼠卵巢细胞系。将细胞保持在DMEM中，补充10％胎儿腓肠血清，非必需氨基酸和盘尼西林/链霉素。
在被采集之前细胞以单层生长到95-100％融合以便进行结合研究，细胞轻轻地从培养皿刮下，转移到离心管。通过离心(2000rpm，10分钟，4℃)在缓冲液(50mM Tris，pH7)中洗涤两次，分出部分得到的小球，维持在-80℃。在试验当天，细胞在冰上解冻，并且悬浮在缓冲液中。使用[3H]8-OH-DPAT作为放射性配体进行研究，结合试验在96穴微效价培养皿中进行，最终总体积为250μl缓冲液。使用7倍浓度的未标记药物和最终配体粘度1.5nM作比较试验，非特异结合在10μM 5HT存在下进行，使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-3.0nM浓度范围进行饱和分析，随后于室温进行30分钟培养，通过加入冰冷却的缓冲液停止反应，使用M-96 Brandel Cell Harvester(Gaitherburg，MD)通过GF/B过滤器迅速过滤，过滤器在0.5％聚乙烯亚胺中预浸湿30分钟。
类似于Cheetham et al.(Neuropharmacol.，32：737(1993))使用的原始记录被用于确定化合物对5-羟色胺转移的亲和力。简言之，从雄性Sprague-Dawley小鼠制备的前额皮层膜使用3H-氟苯哌苯醚(0.1nM)于25℃培养60分钟。全部试管也含有或者赋形剂，试验化合物(1-8种浓度)或饱和浓度的氟苯哌苯醚(10μm)，以便确定特异结合。所有反应通过加入冰冷却的Tris缓冲液停止，随后使用Tom Tech过滤装置迅速过滤，以便从自由的3H-氟苯哌苯醚中分离被结合的3H-氟苯哌苯醚，被结合的放射性使用Wallac 1205 Beta计数器定量，用非线性回归分析确定IC50，再使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmaco1.，22：3099(1973))提出的方法转化为Ki(Ki＝IC50/((放射配体浓度)/(1+KD))。
[34S]-GTPγS结合试验类似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.109：1120(1993))使用的试验。简言之，克隆的受体膜碎片(如对于5-HT1A受体结合试验使用的)储存于-70℃，当需要时将膜迅速解冻，于40,000×g离心10分钟，再悬浮于4℃的试验缓冲液(25mM HEPES，3mMMgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，10uMGDP，500mM DTT，pH8.0)中10分钟。在赋形剂，试验化合物(1-8种浓度)，或过量的8-OH-DPAT存在下使用[35S]-GTPgS(1nM)将上述膜在30℃培养30分钟，以便确定最大的激动答应。通过加入冰冷却的Tris缓冲液停止所有反应，随后使用Tom Tech过滤装置迅速过滤，从自由的[35S]-GTPgS中分离出结合的[35S]-GTPgS。产生的激动剂增加了[35S]-GTPgS结合的数量，但是产生的拮抗剂没有增加结合，对结合的放射性计数，如上述进行分析。
于37℃使用含有25mMHEPES，5mM茶碱和10μm巴吉林的DMEM培养细胞20分钟进行以下试验，通过用Forskolin(1uM最终浓度)处理细胞评价功能活性，随后立即是试验化合物(6种浓度)于37℃再用10分钟培养。在分离试验中，6种浓度的拮抗剂在加入10nM 8-OH-DPAT和Forskolin之前预培养20分钟，通过除去介质和加入0.5ml的冰冷却的试验缓冲液停止反应，培养皿储存于-20℃，然后通过cAMP SPA试验(Amersham)评价c AMP形成。
表A实施例号 5-HT1A ST GTPgSED50
(Ki，nM，) (％EMax)
[Ki，nM：(％inh@1uM)]
1a (26％) 0.8
1b (48％) 12
2a (14％) 1.0
2b (46％) 7.5
3a (21％) 0.1
3b 300 8.0 (0％)
4a (7％) 0.61 (12％)
4b (47％) 12.0 350(33％)
5a (0％) 1.3
5b (10％) 10.0
6 243 1.9 1346(23％)
7 288 1.4 (100％)
8 (48％) 4.85 (13％)上述结果证明本发明的化合物对于5HT1A受体具有活性，通常能够通过抑制5-HT转移提高5-羟色胺水平，因此本发明的化合物能够用于治疗与5-羟色胺浓度不是有关的疾病。
使用式I化合物治疗或治病的方法构成本发明的另一方面。
本发明的化合物可以通过口服或非肠道，使用纯的或和通常的药物载体一起给药。使用的固体载体包括一种或多种物质，它们也作为调味剂，润滑剂，增溶剂悬浮剂，填充剂，滑动剂，压缩助剂，黏合剂或片剂崩解剂或胶囊材料。当是粉末状态时，载体是精细分散的固体，它们和精细分散的活性组份混合；当是片剂时，活性组份和有适当必要压缩性的载体混合，压成需要的形状和大小。粉末和片剂优选含有直到99％的活性成份，本领域技术人员公知的任何固体载体都可以和本发明的化合物一起使用，优选的合适的固体载体包括例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点的腊和离子交换树脂。
液体载体用于制备本发明化合物的溶液，悬浮液，乳液，糖浆和酏剂。本发明化合物可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，如水，有机溶剂，药学上可接受的油或脂肪的混合物中。液体载体可以含有其它适当的药学上可接受的添加剂，如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜味剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，着色剂，粘度调节剂，稳定剂或渗透调节剂。对于口服和非肠道给药的液体载体的合适实例包括水(特别是含有上述添加剂例如纤维素衍生物，特别是羧甲基纤维素钠溶液的水)，醇(包括单羟基醇和多元醇如甘醇)及其衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油状的酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯，无菌液体载体可用于非肠道给药的组合物。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内，腹膜内或皮下注射使用，无菌溶液也可以静脉给药。口服给药组合物可以是液体或固体组合物的形式。
优选药物组合物以单位剂量形式如片剂或胶囊含有本发明的化合物，在这种形式中，该组合物可以在单位剂量中再细分，使含有适当数量的本发明化合物。单位剂量形式可以是包装的组合物，例如粉末包，小瓶，安瓶，预填充的针剂，含有液体的小香袋。另外单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或者是包装形式的适当数量的任何上述组合物。
包括式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物构成了本发明的另一方面。
给药和剂量允许的本发明化合物的治疗有效量依赖于各种因素，包括患者的体重，年龄，性别，患者的医疗状态，疾病的严重程度，给药的方式和次数，以及使用的特定化合物，因此可以在很宽的范围变化，但是可以相信，药物组合物含有本发明化合物的范围为约0.1-约2000mg，优选范围是约0.5-约500mg，更优选约1-约100mg。一般活性化合物的日剂量为约0.01-约100mg/kg体重，日剂量通常能够每天给药2-4次。
在不脱离其精神和实质贡献的范围内，本发明可以包括其它特定的形式，因此如本发明的范围所指出，除了上述说明书以外，请见其后的权利要求书。