使用具有两个金I原子的癌症治疗，所述两个金I原子的每个在连接所述两个金I原子的共价连接中共价键合于碳原子.pdf

本发明涉及癌症，特别是对基于铂的化疗剂具有抗性的癌症的治疗。一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含有效量的具有两个金(I)原子的化合物以及药用赋形剂，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子。

1.  一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的化合物和药用赋形剂，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个在连接所述两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子。

2.  按照权利要求1的药物组合物，其中所述化合物具有共价键合于第一碳原子的第一金(I)原子和共价键合于第二碳原子的第二金(I)原子。

3.  按照权利要求2的药物组合物，其中所述化合物包括取代的或未取代的芳香基团作为所述共价连接的部分。

4.  按照权利要求2或3的药物组合物，其中所述第一碳原子是取代的或未取代的芳香基团的部分。

5.  按照权利要求4的组合物，其中所述取代的或未取代的芳香基团是取代的或未取代的苯基基团。

6.  按照权利要求2-5任一项的药物组合物，其中所述第二碳原子是取代的或未取代的烷基，烯，炔，芳基或芳香基团的部分。

7.  按照权利要求6的药物组合物，其中所述第二碳原子作为部分的芳香基团是取代或未取代的苯基基团。

8.  按照权利要求2-7任一项的药物组合物，其中所述化合物结合具有式：Au¹—C¹—Z_n—C²—Au²的部分，其中：Au¹是所述第一金(I)原子；Au²是所述第二金(I)原子；C¹是所述第一碳原子；C²是所述第二碳原子；Z是接头基团；并且n是0或1。

9.  按照前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述化合物包括结合于所述金(I)原子的每个的配体，所述配体的每个单独地选自由PR₃，P(OR)₃，CNR，NCR，PR_n(CH₂OR^)_3-n，N₄C6H₁₂，[N₄C₆H₁₂-N-CH₃]⁺，PN₃C₆H₁₂，和P[N₃C₆H₁₂-N-CH₃]⁺组成的组中，其中R是取代的或未取代的烃部分并且R^选自由H，Me，SO₂^-，PO₃^-，烷基和芳基组成的组，并且在任一个配体中的每个R^是相同的或不同的。

10.  按照权利要求9的药物组合物，其中R是取代的或未取代的烷基、烯、炔、芳基或芳香基团组成的组，并且在任一个配体中的每个R是相同的或不同的。

11.  按照权利要求9或10的药物组合物，其中R选自由甲基、乙基、丙基、丁基和苯基基团组成的组。

12.  按照权利要求9，10或11的药物组合物，其中所述配体是PPh₃。

13.  按照权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述化合物具有式：

其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0或3；b是0或3；R是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，或NR″″C(O)(R″)，其中R″″和R″是(CH₂)_nCH₃；并且n是0-6。

14.  按照权利要求13的药物组合物，其中所述化合物具有选自由下列各项组成的组中的式：


15.  按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有式：

其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0或3；b是0或3；R是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，或NR″″C(O)(R″)，其中R″″和R″是(CH₂)_nCH₃；并且n是0-6。

16.  按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有式：

其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0或3；b是0或3；R是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，或NR″″C(O)(R″)，其中R″″和R″是(CH₂)_nCH₃；并且n是0-6；且X是接头基团。

17.  按照权利要求16的药物组合物，其中X选自由O，S，PR或NR组成的组，其中R是取代的或未取代的烃部分。

18.  按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有式：

其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0或3；且b是0或3；R是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，或NR″″C(O)(R″)，其中R″″和R″是(CH₂)_nCH₃；并且n是0-6。

19.  按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有式：

其中Y选自由(R′)_bAuL′和

组成的组
其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0或3；且b是0或3；R是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，或NR″″C(O)(R″)，其中R″″和R″是(CH₂)_nCH₃；并且n是0-6。

20.  按照权利要求13-19任一项的药物组合物，其中L和L′独立地选自由PR₃，P(OR)₃，CNR，NCR，PR_n(CH₂OR^)_3-n，N₄C₆H₁₂，[N₄C₆H₁₂-N-CH₃]⁺，PN₃C₆H₁₂，以及P[N₃C₆H₁₂-N-CH₃]⁺组成的组，其中R是取代或未取代的烃部分而R^选自由H，Me，SO₂^-，PO₃^-，烷基和芳基组成的组，并且在任何一个配体中的每个R^是相同或不同的。

21.  按照权利要求20的药物组合物，其中R是取代的或未取代的烷基、烯、炔、芳基或芳香基团并且在任一个配体中的每个R是相同的或不同的。

22.  按照权利要求20或21的药物组合物，其中R选自由甲基、乙基、丙基、丁基和苯基基团组成的组。

23.  按照权利要求20、21或22的药物组合物，其中所述配体是PPh₃。

24.  按照权利要求13-23任一项的药物组合物，其中R′和R″每个独立地选自由亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、和亚苯基基团组成的组。

25.  一种用作化疗剂的化合物，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子在连接所述两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子。

26.  化合物用作制备治疗癌症的药物的应用，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子在连接所述两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子。

27.  按照权利要求26的化合物的应用，其中所述癌症对铂药物具有抗性。

28.  按照权利要求27的化合物的应用，其中所述癌症对于顺铂和/或卡铂具有抗性。

29.  按照权利要求26，27或28的化合物的应用，其中所述癌症是卵巢或肺癌。

30.  按照权利要求26-29任一项的化合物的应用，其中所述化合物按照权利要求1-24任一项进行定义。

31.  一种治疗人或动物患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接所述两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子。

32.  按照权利要求31的方法，其中所述癌症对于铂药物具有抗性。

33.  按照权利要求32的方法，其中所述癌症对于顺铂和/或卡铂具有抗性。

34.  按照权利要求31，32或33的方法，其中所述癌症是卵巢癌或肺癌。

35.  按照权利要求31-34任一项的方法，其中所述化合物按照权利要求1-24任一项进行定义。

36.  一种用于治疗癌症的药物组合物，其包括有效量的化合物和药用赋形剂，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个以连接所述第一和第二金原子的共价连接共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。

37.  按照权利要求36的药物组合物，其中所述第二金原子是金(III)原子。

38.  一种用作化疗剂的化合物，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个以连接所述第一和第二金原子的共价连接共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。

39.  化合物用作制备治疗癌症的药物的应用，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个以连接所述第一和第二金原子的共价连接共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。

40.  一种治疗人或动物患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个以连接所述第一和第二金原子的共价连接共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。

使用具有两个金(I)原子的癌症治疗，所述两个金(I)原子的每个在连接 所述两个金(I)原子的共价连接中共价键合于碳原子
本发明涉及癌症的治疗，更加具体但并非排它性地，涉及对基于铂的化疗剂具有抗性的癌症的治疗。
铂药物(例如顺铂(cisplatinum)和卡铂(carboplatinum)，也分别叫作cisplatin和carboplatin)是广泛使用的和临床上具有活性的抗肿瘤剂。它们的活性是基于这样的能力，即交联DNA以便抑制DNA复制或转录，由此阻碍细胞增殖和延缓肿瘤生长。
对铂药物活性一个限制是抗性形成，导致抗肿瘤活性减弱或丧失。引发对铂药剂抗性的生化和药理学改变是复杂的并且许多已经得以描述，包括谷胱甘肽增多、改变的DNA修复过程以及金属硫蛋白¹。涉及到的一种DNA修复方法是DNA错配修复的丧失或减弱²。开发能够克服或避免这种抗性的新疗法将对于多种人癌症，包括卵巢癌和肺癌的治疗具有意义。
基于金的化合物在癌症化疗的使用是基于一系列基本原理之上的：在基于正方平面形Pt(II)和Au(III)之间的类似性；与Au(I)免疫调节作用的类似；以及Au(I)和Au(III)二者与已知抗肿瘤剂的络合作用³。基于Au(I)的化合物在癌症治疗中的应用集中于含磷化合物、非手性或手性的基于硫的配体组，或集中于生物学相关配体⁴。由于Au(III)系统在结构和电子相似性上类似于已知的基于Pt(II)的系统如顺铂和卡铂，到目前为止含有有机金属金的络合物的使用集中在Au(III)系统的应用上^4.5。
按照本发明的第一方面，提供了治疗癌症的药物组合物以及药用的赋形剂，所述药物组合物包含有效量的具有两个金(I)原子的化合物，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接(covalent link)中共价键合到碳原子上。
本发明的第二方面提供一种化合物用作化疗剂，其具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。
本发明的第三方面提供一种化合物在制备用来治疗癌症的药物中的应用，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。
本发明的第四方面提供一种治疗人或动物患者体内癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。
本发明是基于这样的观察，即包含两个金(I)原子的化合物在细胞毒性研究和DNA交联测定中展示了出人意料的高度潜力，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上，这表明包含这些化合物的药物组合物应当在癌症的治疗中显示功效。尽管不希望被任何特定理论所限制，提出高度细胞毒性和交联行为可能与在本发明化合物中提供两个金(I)原子相关，所述两个金(I)原子促进DNA交联。进一步假定这种作用可以由金(I)-碳共价键相对高度稳定性增强，所述共价键是至少部分地作为金(I)和碳电负性的相似性的结果而产生的。然而，这种解释不应被视作以任何方式限制本发明的范围。
已观察到对于对铂药物敏感的细胞系以及对铂药物具有抗性的细胞系来说，形成本发明的部分的化合物比铂药物有效得多。所以本发明提供与铂药物相比在癌症治疗上有可能展示显著提高的功效的化疗剂。
另外，本发明的化合物在顺铂或卡铂抗性的细胞系中显示特别高的效能。所以本发明提供这样的化疗剂，其应当在治疗癌症中特别有效，所述癌症对于用铂药物进行的治疗不再有反应。
所以本发明代表了癌症治疗的重要进步，特别是在肿瘤细胞已经发展出对于铂药物具有抗性的情形中。
优选地本发明中所用的化疗剂(即具有两个金(I)原子的化合物，所述两个金(I)原子的每个都共价键合到碳原子上)具有共价键合到第一碳原子上的第一金(I)原子和共价键合到第二碳原子上的第二金(I)原子。所述化合物优选包含取代或未取代的芳香基作为共价连接(covalent link)的部分。
优选所述第一碳原子是取代或未取代的芳香基的部分，即所述第一碳原子优选地是形成部分取代或未取代的芳香基的环碳原子。所述取代或未取代的芳香基可以是取代或未取代的苯基基团。
所述第二碳原子可以是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基或芳香基的部分。优选地芳香基是取代或未取代的苯基，在所述芳香基中第二碳原子是一部分。
在优选的实施方案中，本发明的化合物结合由式1所表示的部分：
                   Au¹-C¹-Zn-C²-Au²
                          式1
其中：Au¹是第一金(I)原子；Au²是第二金(I)原子；C¹是第一碳原子；C²是第二碳原子；Z是连接基团；而n是0或1，即可以或不可以在第一和第二碳原子之间提供连接基团。
在本发明的又一个优选的实施方案中，所述化疗剂结合连接到所述两个金(I)原子的每个上的配体，所述配体的每个都选自由PR₃，P(OR)₃，CNR，NCR，N₄C₆H₁₂，[N₄C₆H₁₂-N-CH₃]⁺，PN₃C₆H₁₂，以及P[N₃C₆H₁₂-N-CH₃]⁺组成的组，其中R是取代或未取代的烃基部分而选自由H，Me，SO₂^-，PO₃^-，烷基和芳基组成的组，并且在任何一个配体中的每个
是相同或不同的。优选地R是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基或芳香基，并且在任何一个配体中的每个R是相同或不同的。而且，R可以选自由甲基、乙基、丙基、丁基和苯基组成的组。在本发明的特别优选的实施方案中，所述配体是PPh₃。
本发明的药物组合物的“有效量”是这样一种量，即，当给药于患者时，改善待治疗的特定疾病或状况的症状。有效量的本发明的组合物可以由本领域技术人员通过向患者给药一定量的组合物并且观察结果来进行确定。此外，本领域那些技术人员熟知鉴定具有特定疾病或状况的患者的并且能够容易鉴定患有这些疾病或状况的患者。
本发明的组合物可以通过任何对于化疗剂常规采用的途径进行给药。
本发明的组合物可以单独或者作为组合物的部分而进行给药，所述组合物含有其它组分如赋形剂、稀释剂和载体，它们全部是本领域众所周知的。可以将所述组合物以口服、直肠的、肠胃外的(静脉内，通过肌内地或皮下地)，intracisternally，阴道内，腹膜内(其可以特别适合于治疗卵巢癌)，鞘内，囊内，局部(粉末，软膏剂或滴剂)的方式，或作为颊含或鼻腔喷雾剂施用给人和动物。
适合于肠胃外注射的组合物可以包括生理可接受的无菌水性或非水性溶液，分散体系，混悬液或乳剂，和用于重构成无菌可注射溶液或分散体系的无菌粉末。适合的水性和非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，其适合的混合物，植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。可以，例如通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体系的情形中维持需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂诸如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如parbens、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也可以是理想的。通过使用延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药物形式的延长的吸收。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些固体剂型中，所述活性剂与至少一种常用惰性赋形剂(或载体)诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；(b)粘合剂，至于实例，羧甲基纤维素、alignates、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，至于实例甘油；(d)崩解剂，至于实例，琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些络合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，至于实例，石蜡；(f)吸收加速剂，至于实例季铵络合物；(g)湿润剂，至于实例，乙酰醇和甘油单硬脂酰酯；(h)吸收剂，至于实例，白陶土和膨润土；和(i)润滑剂，至于实例，滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，或其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型还可以包含缓冲剂。
使用这样的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，还可以将类似类型的固体组合物用作以软和硬填充的明胶胶囊形式存在的填充剂。
可以与包衣和壳来制备固体剂型诸如片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，所述包衣和壳诸如肠包衣和其它本领域众所周知的。它们可以包含镇静剂(pacifying agents)并且还可以是这样的组合物，从而使它们以延缓的方式来在肠道的某一部分进行释放活性剂或试剂。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。所述活性剂还可以以微囊形式存在，如果适合，具有一种或多种上述赋形剂。用于口服施用的液体剂型包括药用乳剂，溶液，混悬液，糖浆和酏剂。除了活性剂外，液体剂型可以包含常用在本领域中的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，至于实例乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1.3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别地，棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂和香味剂。
除了活性剂之外，混悬液可以包含悬浮剂，至于实例，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminium metahydroxide)，膨润土，琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物优选地是这样的栓剂，其可以通过将本发明的组合物与适合的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合进行制备，所述赋形剂或载体在一般温度下是固体，但是在体温是液体，因此，在直肠或阴道腔融化并释放活性成分。
用于本发明组合物的局部施用的剂型包括软膏剂，粉末，喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下，将所述活性剂与生理可接受的载体和根据可能的需要，任何防腐剂，缓冲剂，或推进剂混合。意欲眼药制剂、眼膏剂、粉末和溶液也在本发明的范围内。
本发明的活性化合物可以以约0.1到约1,000mg/日的范围的剂量水平施用给患者。对于具有约70千克体重的正常成年人而言，约0.01到约7000mg/千克体重/日范围的剂量是充足的。然而，所用的具体剂量可以变化。例如，所述剂量可以取决于许多因素，所述因素包括患者的要求，被治疗的疾病的严重性，和所用的组合物的药学活性。对于具体患者的最优剂量的确定对于本领域那些技术人员而言是众所周知的。在静脉内施用的情形中，可以将化疗剂给药于患者多到12次，其中间隔为在每次治疗之间多到约4周。在该情形中，可以在相对较短的时间周期内，例如几分钟，或在较长的时间周期诸如介于约30分钟和数小时内，通过以静脉内输注进行的滴注将静脉内施用注射到静脉中。备选地，通过在较长时间周期内，例如从数天到多周或多月，通过使用经过中心管的输注泵来以持续输注(也称作延长的静脉输注或流动输注)静脉内施用所述药剂。
此外，本发明的组合物可以以未溶剂化形式和具有药用溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，出于本发明的目的，将溶剂化形式考虑为等价于未溶剂化的形式。
本发明的组合物可以与另外的治疗剂共同施用。这种治疗可以包括，但不限于，化疗剂。优选地，本发明的组合物和共同施用的治疗剂彼此联合工作以产生更持续的效果。这两种治疗剂可以在一种药用载体中或分别地进行施用。
化疗剂可以作为外科手术或放射性治疗的佐剂来进行施用于患者。
本发明的第一类优选的化合物形成部分由式2所代表：

                                式2
其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0到3；且b是0到3。金部分的芳香环上的取代模式可以是邻位，间位或对位。
R可以是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，氨基酸基团，包含1-6个碳原子的取代的或亚取代的线性或支链烷基基团或部分(例如C₁-C₄烷基基团或部分，甲基，乙基，正丙基，i-丙基，丁基，i-丁基或t-丁基)，其如果被取代，可以携带一个或两个取代基(例如卤素，氰基，硝基，氨基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，酯-CO₂R¹，其中R¹是氢或甲基或乙基，和酰胺C(O)NHR²，其中R²是氢或甲基或乙基)，氨基基团NR″″C(O)(R″)其中R″″和R″可以是相同的或不同的，并且R″″和R″独立地选自由H，烷基(例如(CH₂)_nCH₃其中n是0到6)，芳基，杂芳基，环烷基组成的组，并且可以一起形成(任选地包含杂原子的)环，取代的或未取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基基团诸如苯基或萘基，任选地携带1，2，3或4个取代基(例如氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基，烷硫基，烷氧基和羟基))或取代的或未取代的杂环基团诸如杂芳基基团(例如具有5-10元芳香环，诸如5或6元环，包含至少一个选自O，S和N的杂原子(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑烷基，吡咯基和吡唑基基团))或可以用氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基和羟基基团取代的非芳基杂环基团(例如，四氢呋喃基或吡咯烷基)。
该类化合物的优选实例选自由下列组成的组：


本发明的第二类化合物形成部分由式3表示：

                                式3
其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0到3；且b是0到3。金部分的芳香环上的取代模式可以是邻位，间位或对位。
R可以是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，氨基酸基团，包含1-6个碳原子的取代的或亚取代的线性或支链烷基基团或部分(例如C₁-C₄烷基基团或部分，甲基，乙基，正丙基，i-丙基，丁基，i-丁基或t-丁基)，其如果被取代，可以携带一个或两个取代基(例如卤素，氰基，硝基，氨基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，酯-CO₂R¹，其中R¹是氢或甲基或乙基，和酰胺C(O)NHR²，其中R²是氢或甲基或乙基)，氨基基团NR″″C(O)(R″)其中R″″和R″可以是相同的或不同的，并且R″″和R″独立地选自由H，烷基(例如(CH₂)_nCH₃其中n是0到6)，芳基，杂芳基，环烷基组成的组，并且可以一起形成(任选地包含杂原子的)环，取代的或未取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基基团诸如苯基或萘基，任选地携带1，2，3或4个取代基(例如氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基，烷硫基，烷氧基和羟基))或取代的或未取代的杂环基团诸如杂芳基基团(例如具有5-10元芳香环，诸如5或6元环，包含至少一个选自O，S和N的杂原子(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑烷基，吡咯基和吡唑基基团))或可以用氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基和羟基基团取代的非芳基杂环基团(例如，四氢呋喃基或吡咯烷基)。
该类化合物的优选实例选自由下列组成的组：

本发明的第三类化合物形成部分由式4表示：

                                 式4
其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0到3；且b是0到3；并且X是接头基团。X可以选自由O，S，PR或NR组成的组，其中R是取代的或未取代的烃部分。金部分的每个芳香环上的取代模式可以是邻位，间位或对位。
R可以是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，氨基酸基团，包含1-6个碳原子的取代的或亚取代的线性或支链烷基基团或部分(例如C₁-C₄烷基基团或部分，甲基，乙基，正丙基，i-丙基，丁基，i-丁基或t-丁基)，其如果被取代，可以携带一个或两个取代基(例如卤素，氰基，硝基，氨基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，酯-CO₂R¹，其中R¹是氢或甲基或乙基，和酰胺C(O)NHR²，其中R²是氢或甲基或乙基)，氨基基团NR″″C(O)(R″)其中R″″和R″可以是相同的或不同的，并且R″″和R″独立地选自由H，烷基(例如(CH₂)_nCH₃其中n是0到6)，芳基，杂芳基，环烷基组成的组，并且可以一起形成(任选地包含杂原子的)环，取代的或未取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基基团诸如苯基或萘基，任选地携带1，2，3或4个取代基(例如氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基，烷硫基，烷氧基和羟基))或取代的或未取代的杂环基团诸如杂芳基基团(例如具有5-10元芳香环，诸如5或6元环，包含至少一个选自O，S和N的杂原子(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑烷基，吡咯基和吡唑基基团))或可以用氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基和羟基基团取代的非芳基杂环基团(例如，四氢呋喃基或吡咯烷基)。
该类化合物的优选实例选自由下列组成的组：

本发明的第四类化合物形成部分由式5表示：

                                式5
其中：L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0到3；且b是0到3。金部分的芳香环上的取代模式可以是邻位，间位或对位。
R可以是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，氨基酸基团，包含1-6个碳原子的取代的或亚取代的线性或支链烷基基团或部分(例如C₁-C₄烷基基团或部分，甲基，乙基，正丙基，i-丙基，丁基，i-丁基或t-丁基)，其如果被取代，可以携带一个或两个取代基(例如卤素，氰基，硝基，氨基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，酯-CO₂R¹，其中R¹是氢或甲基或乙基，和酰胺C(O)NHR²，其中R²是氢或甲基或乙基)，氨基基团NR″″C(O)(R″)其中R″″和R″可以是相同的或不同的，并且R″″和R″独立地选自由H，烷基(例如(CH₂)_nCH₃其中n是0到6)，芳基，杂芳基，环烷基组成的组，并且可以一起形成(任选地包含杂原子的)环，取代的或未取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基基团诸如苯基或萘基，任选地携带1，2，3或4个取代基(例如氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基，烷硫基，烷氧基和羟基))或取代的或未取代的杂环基团诸如杂芳基基团(例如具有5-10元芳香环，诸如5或6元环，包含至少一个选自O，S和N的杂原子(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑烷基，吡咯基和吡唑基基团))或可以用氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基和羟基基团取代的非芳基杂环基团(例如，四氢呋喃基或吡咯烷基)。
该类化合物的优选实例选自由下列组成的组：

本发明的第五类化合物形成部分由式6表示：

                              式6
其中：Y选自由(R′)_bAuL′和

组成的组，
其中L和L′是配体；R′和R″是取代的或未取代的二价烃部分；a是0到3；且b是0到3。金部分的芳香环上的取代模式可以是邻位，间位或对位。
R可以是H，SO₃^-，PO₄^2-，CO₂H，OH，(CH₂)_nCH₃，O(CH₂)_nCH₃，S(CH₂)_nCH₃，氨基酸基团，包含1-6个碳原子的取代的或亚取代的线性或支链烷基基团或部分(例如C₁-C₄烷基基团或部分，甲基，乙基，正丙基，i-丙基，丁基，i-丁基或t-丁基)，其如果被取代，可以携带一个或两个取代基(例如卤素，氰基，硝基，氨基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，酯-CO₂R¹，其中R¹是氢或甲基或乙基，和酰胺C(O)NHR²，其中R²是氢或甲基或乙基)，氨基基团NR″″C(O)(R″)其中R″″和R″可以是相同的或不同的，并且R″″和R″独立地选自由H，烷基(例如(CH₂)_nCH₃其中n是0到6)，芳基，杂芳基，环烷基组成的组，并且可以一起形成(任选地包含杂原子的)环，取代的或未取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基基团诸如苯基或萘基，任选地携带1，2，3或4个取代基(例如氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基，烷硫基，烷氧基和羟基))或取代的或未取代的杂环基团诸如杂芳基基团(例如具有5-10元芳香环，诸如5或6元环，包含至少一个选自O，S和N的杂原子(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑烷基，吡咯基和吡唑基基团))或可以用氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基和羟基基团取代的非芳基杂环基团(例如，四氢呋喃基或吡咯烷基)。
在本发明的优选实施方案中，L和L′是相同的。此外，优选地，R′和R″是相同的。
该类化合物的优选实例选自由下列组成的组：

在式2-6中，L和L′可以是相同的或不同的。L和/或L′可以选自由PR₃，P(OR)₃，CNR，NCR，N₄C₆H₁₂(六亚甲基四胺)，[N₄C₆H₁₂-N-CH₃]⁺，PN₃C₆H₁₂，和P[N₃C₆H₁₂-N-CH₃]⁺组成的组，其中R是任何理想的取代的或未取代的烃部分，例如取代的或未取代的烷基、烯、炔、芳基或芳香基团。因此，R可以选自由甲基、乙基、丙基、丁基和苯基基团组成的组。特别优选的是在PR₃中的每个R基团是苯基并且所述配体是PPh₃。而且，R′和R″可以每个独立地选自由亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、和亚苯基基团。
选自由H，SO₂^-，PO₃^-，烷基(特别是甲基)和芳基组成的组，并在任何一个配体中的每个可以是相同的或不同的。此外，可以选择L和/或L′以控制所述化合物的溶解度。适合的配体包括乙二醇、聚醚、冠醚和糖。对于包含多种膦配体的化合物而言，那么两个或更多膦配体可以通过PEG接头、冠醚等来进行连接。
设想可以制备这样的化合物，所述化合物作为对于包含活性金(I)的化合物的前药而起作用，其将以一种形式进行施用并接着在体内被转化为活性金(I)包含形式。因此，本发明的另一个方面涉及对于包含活性金(I)化合物的前药，其中金(I)原子的至少一个被金(III)原子所取代，所述金(III)原子在体内可还原为金(I)原子。
本发明的第五个方面提供治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的化合物和药用赋形剂，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个在连接第一和第二金原子的共价连接中共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内被还原为金(I)原子。
本发明的第六个方面提供这样的化合物以用作化疗剂，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个在连接第一和第二金原子的共价连接中共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内被还原为金(I)原子。
本发明的第七个方面提供将化合物用在制备治疗癌症的药物中的应用，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个在连接第一和第二金原子的共价连接中共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。
本发明的第八个方面提供治疗人或动物患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物具有是金(III)原子的第一金原子和是金(I)原子或金(III)原子任一的第二金原子，所述第一和第二金原子的每个在连接第一和第二金原子的共价连接中共价键合于碳原子，并且所述或每个金(III)原子可在体内还原为金(I)原子。
优选地，所述第二金原子是金(III)原子。
将理解的是，适当数量的配体应该在每个金(III)原子上进行提供，所述金(III)原子存在于本发明的第五，第六，第七和第八个方面的化合物形成部分。因此，当金(I)原子取代金(III)原子以提供对于活性金(I)包含化合物的前药时，已经键合于金(I)原子的单个L或L′基团应该以三个L或L′基团进行取代。可以由配体的适当选择来对化合物上的总电荷进行预选择，例如从而提供中性金(III)包含化合物，可以选择每个携带-1电荷的三个阴离子配体。可以将适合的配体，例如卟啉或冠醚用在金(III)包含的化合物中以操纵化合物的溶解度。
参考下面的非限制性的实施例和附图来对本发明进行举例说明，其中
图1是在用顺铂处理后，在母体和抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图2是在用卡铂处理后，在母体和抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图3是在用化合物A处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图4是在用化合物B处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图5是在用化合物C处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图6是在用化合物D处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图7是在用化合物E处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；
图8是在用化合物F处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图；和
图9是在用单-金化合物，苯基金三苯基磷(PAuP)处理后，在母体和铂-抗性细胞系中的DNA交联的示意图，从而与本发明的二金化合物进行比较。
实施例
使用一系列的成对细胞系，来对化合物A-F(下面)和顺铂和卡铂的化疗活性进行比较，已知所述细胞系对于临床上有效的试剂顺铂和卡铂敏感或具有获得的抗性。对于化合物A的合成的细节，见附录A。

使用生长抑制测定来确定细胞系对于顺铂，卡铂和化合物A-F的敏感性，所述生长抑制测定是MTT方法的改进形式(在附录B中描述的MTT方法的改进形式)。
下面是用在生长抑制测定中的十一个不同细胞系的简短描述：
·A2780细胞系(在图1-9中的1)是人卵巢细胞系，其对于顺铂和卡铂敏感。A2780cis(2)和A2780carb(3)细胞系是分别显示顺铂和卡铂抗性的A2780细胞系的改进形式(modified version)。
细胞系mcp1(4)和mcp8(5)是铂抗性的A2780亚系，它是错配修复缺陷。
所述cor123(6)是非小细胞肺癌细胞系，所述细胞系对于铂药物敏感。所述cor123/cpr(7)细胞系是所述cor123细胞系的改进形式，所述cor123细胞系已经被修饰从而对顺铂和卡铂具有抗性。
所述ccu24(8)细胞系是来自肿瘤活体组织检查在Christie Hospital开发的上皮卵巢癌细胞系，并且所述ccu24/cpr(9)细胞系是这种细胞系的改进形式，所述细胞系是顺铂和卡铂抗性的。
所述L1210(10)是鼠白血病细胞系，并且L1210/M1140(11)是其铂药物抗性亚系。
表1举例说明第一个系列的测定，进行所述测定以研究6种本发明化合物(A-F)和顺铂的每种的活性。表2举例说明另一系列的测定的结果，所述测定在化合物A-F，和卡铂上进行。