N－对氟苄基－N－苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备方法.pdf

本发明是一种如下述式(I)化合物N－对氟苄基－N－苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基，R2是烷基及芳香取代烷基(C1－C15)，取代环烯基，肟碳，R3是烷基(C1－C5)，烷氧基(C1－C5)，酰基。相对于已有专利，本发明提供了一种合成三类新化合物的方法，此方法具有操作简便、原料易得等优点。本发明所合成的三类新化合物都具有手性N－对氟苄基－2－甲基哌嗪结构，此类结构具有抑制化学因子与MIP－1α等作用，具有一定的药物活性。

1、  一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
其特征在于：
a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；

b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；

c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物；

d)(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物；

(V)
e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物；

f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VII)化合物；

g)式(VII)化合物分别与式(VIII)化合物和式(XI)化合物反应依次生成式(IX)化合物和式(XII)化合物，式(VII)化合物在碱性下与式(XV)化合物反应得到式(XVI)化合物；


h)式(IX)化合物用三氟乙酸脱保护生成式(X)化合物；式(XII)化合物与氨气在溶剂中反应生成式(XIII)化合物；式(XVI)化合物利用还原剂还原生成式(XVII)化合物；


2、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。

3、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；
其中DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑。

4、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。

5、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。

6、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。

7、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。

8、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤g)中合成式(IX)化合物所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XII)化合物所用的溶剂N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XVI)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，所用的催化剂为四丁基碘化铵。

9、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤h)合成式(X)化合物所用的酸为三氟乙酸；合成式(XIII)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇；合成式(XVII)化合物所用的溶剂为乙醇，所用的还原剂为硼烷-吡啶络合物，所用的酸为10％盐酸。

N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一类哌嗪类衍生物的制备，尤其涉及N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备。其化学结构式如下：

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
背景技术
常见炎症和自身免疫疾病的主要特征是白细胞的空间迁移及浸润(趋化作用)。一些炎性细胞在粘附分子、趋化因子和受体的作用下，可穿过毛细血管壁而聚集于炎症组织，从而释放多种细胞因子，导致炎症疾病的发展和恶化。
作为G-蛋白偶联受体家族的一员，趋化因子受体CCR1表达在主要的炎性免疫细胞之中，其中包括单核细胞、中性粒细胞，嗜酸性细胞，嗜碱性细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞等多种主要炎症和免疫细胞表面.鉴于它在白细胞的和后来的病理学方面的重要作用，CCR1被认为是一个有吸引力的治疗靶标.至今，已有若干合成的CCR1拮抗剂完成动物测试和进入临床研究。除了一般其它G蛋白偶联受体作为药物靶标的优势，CCR1还有以下优势。
第一，CCR1拮抗剂的安全性已被临床实验所证实。这对治疗慢性疾病尤其是至关重要的。
第二，由于炎症和自身免疫疾病的多样性和复杂性，针对单一靶标的治疗往往难以奏效。而在组合治疗中使用CCR1拮抗剂既可提高疗效，也能减低副作用。举例而言，用CCR1拮抗剂BX471和Cyclosporine共同处理过的大鼠的器管移植的存活期远长于经单一治疗的对照(Horuk，2001)。
第三，因为白细胞的迁移和浸润是炎症反应的共性，CCR1在许多疾病的致病过程中(包括类风湿关节炎，过敏性炎症，器官移植排异，肾损伤和肺纤维化)都起着相同作用，另外，近期连续有报道证明炎症与心血管，糖尿病和肥胖症等多种临床疾病的发生密切相关，所以，CCR1拮抗剂将有可能应用在更多疾病的治疗中。
制备本专利所合成的N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物，从目前的相关文献来看没有相关的合成记录和制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提出的制备新的CC趋化因子受体1(CC chemokine receptorl，CCR1)拮抗剂的方法，反应路线如下：


一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；

b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；

c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物；

d)(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物；

e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物；

f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VII)化合物；

g)式(VII)化合物分别与式(VIII)化合物和式(XI)化合物反应依次生成式(IX)化合物和式(XII)化合物，式(VII)化合物在碱性下与式(XV)化合物反应得到式(XVI)化合物；


h)式(IV)化合物用三氟乙酸脱保护生成式(X)化合物；式(XII)化合物与氨气在溶剂中反应生成式(XIII)化合物；式(XVI)化合物利用还原剂还原生成式(XVII)化合物；

优化地，步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。
优化地，步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；其中DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑。
优化地，步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。
优化地，步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。
优化地，步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。
优化地，步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。
优化地，步骤g)中所合成的三类中间体化合物均未见报道。合成式(IX)化合物所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XII)化合物所用的溶剂N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XVI)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，所用的催化剂为四丁基碘化铵。
优化地，步骤h)中所合成的三类化合物均未见报道，并且均是潜在的药物。合成式(X)化合物所用的酸为三氟乙酸；合成化合物(XIII)所用的溶剂为乙醇、甲醇；合成式(XVII)化合物所用的溶剂为乙醇，所用的还原剂为硼烷-吡啶络合物，所用的酸为10％盐酸。
本发明所具有的优点是：相对于已有专利，本专利提供了一种合成三类新化合物的方法，此方法具有操作简便、原料易得等优点。本专利所合成的三类新化合物都具有手性N-对氟苄基-2-甲基哌嗪结构，此类结构具有抑制化学因子与MIP-1α等作用，具有一定的药物活性。
具体实施方式
实施例1：
一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。具体实施例如下
式(II)化合物N-对氟苄基苷氨酸甲酯的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的500mL的三口瓶中，加入对氟苄胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六环(100mL)，回流下缓慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)与二氧六环(50mL)的溶液，滴毕，回流反应8h，冷却，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，经柱层析分离得到浅黄色油状式(II)化合物15.44g，收率为65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。

b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；
其中DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑。

具体实施例如下：
式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-对氟苄基氨基酸甲酯)的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)与10mL的溶液，然后于冰水浴下搅拌6h，反应完全后加0.5mL乙酸，搅拌十分钟，过滤，滤液旋干，经柱层析分离得到浅黄色油状式(III)化合物6.2g，收率为45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M)  δ：1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物；步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。

具体实施例如下：
式(IV)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制备：
在装有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反应2h，蒸馏回收三氟乙酸，所得油状物缓慢倒入到饱和碳酸钠溶液(100mL)中，搅拌十分钟即有大量白色固体析出，过滤，固体用少量水洗，干燥，得到白色粉末状式(IV)化合物8.93g，收率为85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)式(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物；步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。

具体实施例如下：
式(V)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基哌嗪的制备：
在装有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氢呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氢铝锂(10.07g，0.265moL)，搅拌1h后，于60℃下反应30h，反应完全后于冰水浴下缓慢加入15％的氢氧化钠溶液(10mL)，搅拌半小时后再加入10mL水，再搅拌半小时，加入600mL二氯甲烷稀释，过滤，滤液旋干即得白色固体产物式(V)化合物，收率为97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.006(d，3H，J＝1 1Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物；步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。

具体实施例如下：
式(VI)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制备：
在装有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下缓慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴毕再于冰水浴下搅拌反应3h，反应完全后过滤，滤液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得到浅黄色油状产物式(VI)化合物7.02g，收率为85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VIII)化合物；步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。

具体实施例如下：
式(VII)化合物的制备：
在100mL的三口瓶中依次加入邻氨基对氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化铵(0.185g，0.5mmoL)、氢氧化钠(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下搅拌半小时，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在该温下搅拌7h，反应完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得式(VII)化合物1.65g，收率为84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应生成式(IX)化合物；步骤g)中合成式(IX)化合物所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；

具体实施例如下：
式(VIII)化合物的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的100mL的三口瓶中，于冰水浴下依次加入N-BOC-L-苯苷氨酸(0.352g，1.4mmoL)、二氯甲烷(20mL)、DCC(0.310g，1.5mmoL)、HOBT(0.405g，3mmoL)，搅拌半小时后于冰水浴下加入邻氨基对氯苯酚(0.201g，1.4moL)，然后于冰水浴下搅拌6h，反应完全后加0.5mL乙酸，搅拌十分钟，过滤，滤液旋干，经柱层析分离得到灰白色固体式(VIII)化合物0.422g，收率为80.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ：1.387(s，9H)，5.511(bs，1H)，6.826-6.847(m，1H)，6.931-6.959(m，1H)，7.266-7.359(m，3H)，7.473-7.490(m，2H)，7.598(bs，1H)，7.983-7.990(m，1H)，9.346(s，1H)，10.248(s，1H)。
式(IX)化合物的制备：
在100mL圆底烧瓶中依次加入式(VIII)化合物(0.377g，1mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、式(VI)化合物(0.285g，1mmoL)、碳酸钾(0.207g，1.5mmoL)、四丁基碘化铵(0.037g，0.1mmoL)，然后于60℃反应5h，反应完全后冷却倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得式(IX)化合物0.538g，收率为86.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M) δ：1.128-1.304(m，3H)，1.373(s，9H)，1.874-2.082(m，2H)，2.546-2.890(m，2H)，3.226-3.498(m，4H)，3.956-4.213(m，1H)，4.803-5.007(m，2H)，5.492(bs，1H)，6.972-6.992(m，1H)，7.051-7.080(m，1H)，7.124-7.168(m，2H)，7.239-7.326(m，6H)，7.485-7.506(m，2H)，7.567(bs，1H)，8.093(bs，1H)。
h)式(IX)化合物用三氟乙酸脱保护生成式(X)化合物；步骤h)合成式(X)化合物所用的酸为三氟乙酸；

具体实施例如下：
式(X)化合物的制备：
在100mL圆底烧瓶中依次加入式(IX)化合物(0.10g，0.16mmoL)、二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(2mL)，然后于45℃下反应4h，反应完全后旋干溶剂所得产物经柱层析分离提纯的灰白色固体产物式(X)化合物0.8g，收率为95.2％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ：1.130-1.288(m，3H)，1.853-2.159(m，2H)，2.571-2.746(m，2H)，3.407-3.511(m，4H)，3.998-4.126(m，1H)，4.452(bs，1H)，4.756-5.154(m，2H)，6.974-6.996(m，1H)，7.050-7.079(m，1H)，7.128-7.169(m，2H)，7.256-7.355(m，6H)，7.446-7.488(m，2H)，8.221(bs，1H)。
实施例2：
一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。具体实施例如下
式(II)化合物N-对氟苄基苷氨酸甲酯的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的500mL的三口瓶中，加入对氟苄胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六环(100mL)，回流下缓慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)与二氧六环(50mL)的溶液，滴毕，回流反应8h，冷却，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，经柱层析分离得到浅黄色油状式(II)化合物15.44g，收率为65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。

b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；
其中DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑。

具体实施例如下：
式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-对氟苄基氨基酸甲酯)的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)与10mL的溶液，然后于冰水浴下搅拌6h，反应完全后加0.5mL乙酸，搅拌十分钟，过滤，滤液旋干，经柱层析分离得到浅黄色油状式(III)化合物6.2g，收率为45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物；步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。

具体实施例如下：
式(IV)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制备：
在装有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反应2h，蒸馏回收三氟乙酸，所得油状物缓慢倒入到饱和碳酸钠溶液(100mL)中，搅拌十分钟即有大量白色固体析出，过滤，固体用少量水洗，干燥，得到白色粉末状式(IV)化合物8.93g，收率为85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物；步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。

具体实施例如下：
式(V)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基哌嗪的制备：
在装有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氢呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氢铝锂(10.07g，0.265moL)，搅拌1h后，于60℃下反应30h，反应完全后于冰水浴下缓慢加入15％的氢氧化钠溶液(10mL)，搅拌半小时后再加入10mL水，再搅拌半小时，加入600mL二氯甲烷稀释，过滤，滤液旋干即得白色固体产物式(V)化合物，收率为97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.006(d，3H，J＝11Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物；步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。

具体实施例如下：
式(VI)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制备：
在装有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下缓慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴毕再于冰水浴下搅拌反应3h，反应完全后过滤，滤液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得到浅黄色油状产物式(VI)化合物7.02g，收率为85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VII)化合物；步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。

具体实施例如下：
式(VII)化合物的制备：
在100mL的三口瓶中依次加入邻氨基对氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化铵(0.185g，0.5mmoL)、氢氧化钠(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下搅拌半小时，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在该温下搅拌7h，反应完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得式(VII)化合物1.65g，收率为84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物与式(XI)化合物反应生成式(XII)化合物，在步骤g)中合成式(XII)化合物所用的溶剂N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；

具体实施例如下：
式(XI)化合物的制备：
在装有回流冷凝管的100mL三口瓶中，依次加入方酸二乙酯(1.81g，8mmoL)、无水乙醇(20mL)、邻氨基对氯苯酚(0.861g，6mmoL)、三乙胺(1mL)，加热回流5h，反应完全后冷却，旋干溶剂经柱层析分离提纯得浅黄色固体式(XI)化合物0.80g，收率为45.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ：1.357(t，3H，J＝9Hz)，4.680(q，2H，J＝9Hz)，6.861-6.882(m，1H)，7.062-7.089(m，1H)，7.264-7.268(m，1H)，10.127(s，1H)，10.206(s，1H)。
式(XII)化合物的制备：
在100mL圆底烧瓶中依次加入式(XI)化合物(0.296g，1mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、式(VI)化合物(0.285g，1mmoL)、碳酸钾(0.207g，1.5mmoL)、四丁基碘化铵(0.037g，0.1mmoL)，然后于60℃反应5h，反应完全后冷却倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得棕红色油状式(XII)化合物0.46g，收率为84.4％。
h)式(XII)化合物与氨气在溶剂中反应生成式(XIII)化合物；合成式(XIII)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇。

具体实施例如下：
式(XIII)化合物的制备：
在100mL三口瓶中加入式(XII)化合物(0.10g，0.18mmoL)及甲醇(10mL)，然后于室温下通氨气反应1h，反应完全后旋干溶剂，经柱层析分离提纯得式(XIII)化合物0.075g，收率为85.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ：1.133-1.340(m，3H)，1.863-2.142(m，2H)，2.571-2.599(m，1H)，2.744-2.765(m，1H)，3.251-3.511(m，3H)，3.857-4.027(m，2H)，4.904-4.094(m，2H)，7.017-044(m，1H)，7.117-7.196(m，4H)，7.316-7.351(m，2H)，8.855(bs，1H)。
实施例3：
一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，

式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。具体实施例如下
式(II)N-对氟苄基苷氨酸甲酯的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的500mL的三口瓶中，加入对氟苄胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六环(100mL)，回流下缓慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)与二氧六环(50mL)的溶液，滴毕，回流反应8h，冷却，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，经柱层析分离得到浅黄色油状式(II)化合物15.44g，收率为65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。

b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；
其中DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑。

具体实施例如下：
式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-对氟苄基氨基酸甲酯)的制备：
在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)与10mL的溶液，然后于冰水浴下搅拌6h，反应完全后加0.5mL乙酸，搅拌十分钟，过滤，滤液旋干，经柱层析分离得到浅黄色油状式(III)化合物6.2g，收率为45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物；步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。

具体实施例如下：
式(IV)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制备：
在装有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反应2h，蒸馏回收三氟乙酸，所得油状物缓慢倒入到饱和碳酸钠溶液(100mL)中，搅拌十分钟即有大量白色固体析出，过滤，固体用少量水洗，干燥，得到白色粉末状式(IV)化合物8.93g，收率为85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)式(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物；步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。

具体实施例如下：
式(V)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基哌嗪的制备：
在装有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氢呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氢铝锂(10.07g，0.265moL)，搅拌1h后，于60℃下反应30h，反应完全后于冰水浴下缓慢加入15％的氢氧化钠溶液(10mL)，搅拌半小时后再加入10mL水，再搅拌半小时，加入600mL二氯甲烷稀释，过滤，滤液旋干即得白色固体产物式(V)化合物，收率为97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.006(d，3H，J＝11Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物；步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。

具体实施例如下：
式(VI)化合物S-1-对氟苄基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制备：
在装有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下缓慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴毕再于冰水浴下搅拌反应3h，反应完全后过滤，滤液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得到浅黄色油状产物式(VI)化合物7.02g，收率为85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VII)化合物；步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。

具体实施例如下：
式(VII)化合物的制备：
在100mL的三口瓶中依次加入邻氨基对氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化铵(0.185g，0.5mmoL)、氢氧化钠(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下搅拌半小时，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在该温下搅拌7h，反应完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得式(VII)化合物1.65g，收率为84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ：1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物在碱性下与式(XV)化合物反应得到式(XVI)化合物；合成式(XVI)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，所用的催化剂为四丁基碘化铵。

具体实施例如下：
式(XIV)化合物的制备：
在100mL三口瓶中，依次加入对溴苯乙酮(3.981g，20mmoL)、80％乙醇水溶液(20mL)、醋酸钠水合物(4.083g，30mmoL)、盐酸羟胺(2.506g，30mmoL)，然后于50℃下搅拌1h，反应完全后冷却，倒入75mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得无色油状式(XIX)化合物4.0g，收率为87.7％。
式(XV)化合物的制备：
在装有回流冷凝管的100mL三口瓶中加入式(XIV)化合物(2.281g，10mmoL)、NBS(1.958g，11mmoL)、四氯化碳(20mL)，在200w白炽灯照射下回流反应1h，反应完全后冷却过滤，滤液旋干溶剂所得物经柱层析分离提纯得无色针状式(XV)化合物1.86g，收率为60.6％。
式(XVI)化合物的制备：
在100mL圆底烧瓶中依次加入式(XV)化合物(0.921g，3mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(60mL)、式(VII)化合物(1.176g，3mmoL)、碳酸钠(0.477g，4.5mmoL)、四丁基碘化铵(0.111g，0.3mmoL)，然后于60℃反应6h，反应完全后冷却倒入150mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，经柱层析分离提纯得棕红色油状式(XVI)化合物1.483g，收率为80.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ：1.052-1.194(m，3H)，1.913-2.035(m，2H)，2.542-2.891(m，2H)，3.150-3.535(m，5H)，4.024(s，3H)，4.437(d，2H)，4.580-4.699(m，2H)，5.736(bs，1H)，6.481-6.524(m，2H)，6.649-6.669(m，1H)，7.137-7.180(m，2H)，7.333-7.3348(m，2H)，7.517-7.537(m，2H)，7.604-7.624(m，2H)。
h)式(XVI)化合物利用还原剂还原生成式(XVII)化合物；合成式(XVI)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，所用的催化剂为四丁基碘化铵。

式(XVII)化合物的制备：
在100mL的三口瓶中依次加入式(XVI)化合物(62mg，0.1mmoL)、乙醇(5mL)、吡啶-硼烷络合物(35mg，0.33mmoL)，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加10％盐酸(0.1mL)，在该温度下搅拌3h，反应完全后倒入20mL冰水中，二氯甲烷萃取(20mL×2)，旋干溶剂经柱层析分离提纯得式(XVII)化合物35mg，收率为56.5％。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。