《一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104127405A43申请公布日20141105CN104127405A21申请号201410398048222申请日20140814A61K31/352200601A61K31/7048200601A61P1/1620060171申请人李健地址241000安徽省芜湖市镜湖区九华中路263号芜湖市第二人民医院72发明人李健54发明名称一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途57摘要本发明公开了一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途，该药物组合物中活性成分含有大叶茜草素或大叶茜草素和葡醛内酯。本发明的药物可显著抵抗因APAP所致肝损伤引起的血清ALT、AST和LDH。
2、水平升高和肝细胞坏死，抑制肝细胞中还原性谷胱甘肽的消耗，激活NRF2ARE信号通路，从而减轻APAP所致的肝损伤程度。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104127405ACN104127405A1/1页21一种防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有大叶茜草素。2根据权利要求1所述的防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有葡醛内酯。3根据权利要求2所述的防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为191。4根据权利要求3所述防。
3、治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为2451。5根据权利要求4所述防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为31。6根据权利要求15任一项所述防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂。7根据权利要求6所述防治化学性肝损伤的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。8大叶茜草素在制备防治化学性肝损伤的药物中的用途。9葡醛内酯与大叶茜草素组成的组合物作为活性成分在制备防治化学性肝损伤的药物中的用途。10根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述的化学性肝损伤为对乙酰氨基酚所致急性肝。
4、损伤。权利要求书CN104127405A1/5页3一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种防治化学性肝损伤的药物组合物及其制药用途。背景技术0002肝脏为人体消化系统中最大、最重要的消化腺体具有重要的消化功能，它对人体外来的和代谢产生的许多有害因素实施其强大的防御解毒功能。一般情况下，肝脏对外来化学毒物有很强的生物转化、解毒功能，其中主要有以下四种方式1、氧化解毒，如酒精是许多人饮酒中的主要有害化学物，体内经乙醇氢酶，顺次氧化成醛和酸，其他醇类、醛类也按该模式转化成酸。酸与其他物质结合成盐类，毒性消失，排除体外。2、还原解毒。例如工。
5、业毒物硝基苯，苯环上的硝基可还原为氨基，氨基的毒性远比硝基的毒性小；催眠用的三氯乙醛，在肝内还原为三氯乙醇而失去催眠作用，临床上用的氯霉素、曾大量应用过的有机氯农药也都是在肝中脱氧还原实现解毒。3、水解解毒。许多有害化学物质在归纳中经水解酶的作用，发生加水分解，改变结构，失去或破坏有毒基团而消失或减轻了毒性。例如体内H2O2、自由基、过氧化脂质溶解后均可失去有害作用。4、结合毒性。是肝脏中毒物解毒的最主要方式，往往是结合一些极性基团，形成水溶性较大的物质，减轻或消失了毒性而排除体外，例如有机物与羧基，与硫酸根，与黄酸基，与葡萄糖醛酸，与甘氨酸，与谷胱甘肽等相结合，都是肝脏解毒性生物转化的重要形。
6、式。0003在这种防御有害因素对机体损害的同时，肝脏本身也难免受到伤害。化学性肝损伤，是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤。这些化学物质包括酒精、环境中的化学毒物及某些药物。作为人体的重要解毒器官的肝脏，具有肝动脉和肝静脉双重血液供应。化学物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到化学物中的毒性物质损害。0004扑热息痛ACETAMINOPHEN，APAP，又名对乙酰氨基酚，是目前世界范围内应用最广泛的OTC类解热镇痛药。当前，上市的感冒药和镇痛药中，含有APAP的已超过100种，仅以国内常见的药物为例，泰诺、百服宁、白加黑、感康、快克、999感冒灵、必理通、康必得、速效伤。
7、风胶囊、泰诺林、瑞迪菲、维C银翘片等均含有该成分。APAP的肝毒性一直受到广泛关注和重视。大量的APAP由CYP450酶氧化形成N乙酰对苯醌亚胺NAPQI。NAPQI导致谷胱甘肽（GSH）耗竭，并与细胞内蛋白特别是线粒体蛋白共价结合，引发线粒体氧化应激，通过氧化应激反应和活性氧簇ROS的生成，可激活CJUN氨基末端激酶JNK的磷酸化和核转位，进一步促进和放大线粒体氧化应激，引发线粒体膜流动性降低、线粒体通透性转换孔MPT的开放，诱发线粒体功能异常，最终导致肝细胞的损伤、凋亡和坏死。目前，在保肝护肝方面，尚未见有以大叶茜草素或将葡醛内酯与大叶茜草素联用作为主要活性成分的治疗药物。发明内容说明书C。
8、N104127405A2/5页40005本发明人在研究中发现，大叶茜草素可以对抗APAP的肝毒性，且该药与葡醛内酯联用可以发挥保肝的协同作用。基于此研究成果，本发明的目的在于提供一种防治化学性肝损伤的药物组合物。0006本发明的目的是这样实现的一种防治化学性肝损伤的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分含有大叶茜草素。0007对上述防治化学性肝损伤的药物组合物做进一步的优选，其中所述的药物组合物中活性成分除了大叶茜草素外，还含有葡醛内酯。0008作为对用量配比的优选，上述防治化学性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为191。0009作为对用量配比的进一步优选，上述防治化学。
9、性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为2451。0010作为对用量配比的再进一步优选，上述防治化学性肝损伤的药物组合物，其中葡醛内酯与大叶茜草素的重量比为31。0011本发明所述防治化学性肝损伤的药物组合物，其以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。0012通过对APAP所致急性肝损伤模型的影响试验研究，我们发现大叶茜草素具有一定的保肝活性，而葡醛内酯对急性肝损伤小鼠几乎没有影响，但是药物联用组相比模型对照组或各单药组，均有显著的统计学差异（P005或P001），这预示着葡醛内酯联用。
10、大叶茜草素对APAP诱导小鼠急性肝损害具有一定的协同保护作用，这可能是两药通过作用于肝细胞不同的代谢环节而发挥对肝脏的协同保护作用，其具体机制还有待进一步研究。0013基于此研究成果，本发明的目的之二是提供一种或两种活性成分用于制备保肝护肝的药物中的用途；即大叶茜草素在制备防治化学性肝损伤的药物中的用途。或者，葡醛内酯与大叶茜草素组成的组合物作为活性成分在制备防治化学性肝损伤的药物中的用途。0014需要说明的是，所述的化学性肝损伤优选为对乙酰氨基酚所致急性肝损伤。所致的肝损伤是激活NRF2ARE信号通路，表现为上调NRF2的MRNA表达、促进NRF2核转位、启动下游药物代谢酶及抗氧化基因的转录。
11、，从而减轻肝细胞坏死。与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步（1）协同保肝护肝，可显著抵抗因APAP所致肝损伤引起的血清ALT、AST和LDH水平升高和肝细胞坏死，抑制肝细胞中还原性谷胱甘肽的消耗，激活NRF2ARE信号通路，从而减轻APAP所致的肝损伤程度，从而达到预防或治愈化学性肝损伤的目的。（2）相同疗效的情况下，减少了葡醛内酯及大叶茜草素单独使用的用量，从而使患者用药的费用降低，同时减少了葡醛内酯的毒副作用，增加了用药的安全性和患者的依从性。0015具体实施方式0016本发明人在研究中发现，大叶茜草素可以对抗APAP的肝毒性，且该药与葡醛内酯说明书CN10412。
12、7405A3/5页5联用可以发挥保肝的协同作用。以下是本发明涉及的药物药物组合物的药效试验例，试验过程如下实施例1葡醛内酯联用大叶茜草素对APAP所致急性肝损伤模型的影响试验清洁级昆明小鼠50只，雄性，体质量1822G，分笼饲养，自由进食、饮水，自然昼夜节律光照。将动物随机分为如下三组正常对照组、模型对照组、葡醛内酯组、大叶茜草素组、药物联用组，每组各10只。各组按如下剂量灌胃给予相应的受试物（受试物溶解或悬浮于05CMCNA溶液中）正常对照组05CMCNA溶液，01ML/10G/D；模型对照组05CMCNA溶液，01ML/10G/D；葡醛内酯组300MG/KG/D葡醛内酯；大叶茜草素组100。
13、MG/KG/D大叶茜草素；药物联用组150MG/KG/D葡醛内酯50MG/KG/D大叶茜草素。0017各组按上述给药方案灌胃，均1次D，连续10D。0018末次给药2H后禁食不禁水，除正常对照组外，其他各组小鼠均腹腔注射APAP300MG/KG，诱导急性肝损伤；正常组腹腔注射同体积生理盐水。造模16H后，小鼠眼球取血0510ML，室温静置30MIN，4温度下3000R/MIN离心15MIN，取上清液，采用自动生化分析仪检测血清ALT、AST、LDH水平。统计试验数据，各组小鼠的血清ALT、AST、LDH水平比较见表1。0019表1各组小鼠的血清ALT、AST、LDH水平比较说明书CN10412。
14、7405A4/5页6组别NALT（U/L）AST（U/L）LDH（U/G）正常对照组1049511015268227120812975模型对照组10141292812293218516746409634葡醛内酯组101428531512794577247568610136大叶茜草素组10569011061272634784951514620药物联用组1021826183595272301378548模型对照组与正常对照组比较，P001；与模型对照组比较，P005，P001；药物联用组与葡醛内酯组比较，P005，P001；药物联用组与大叶茜草素组比较，P005，P001。0020通过表1的试验统计结果可以看出，模型对照组与正常对照组比较，其血清ALT、AST、LDH水平均大幅度升高（P001），说明APAP所致急性肝损伤模型是成功的。另外，说明书CN104127405A5/5页7通过比较各给药组发现，大叶茜草素具有一定的保肝活性，而葡醛内酯对急性肝损伤小鼠几乎没有影响，但是药物联用组相比模型对照组或各单药组，均有显著的统计学差异（P005或P001），这预示着葡醛内酯联用大叶茜草素对APAP诱导小鼠急性肝损害具有一定的协同保护作用，这可能是两药通过作用于肝细胞不同的代谢环节而发挥对肝脏的协同保护作用，其具体机制还有待进一步研究。说明书CN104127405A。