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1、10申请公布号CN104127379A43申请公布日20141105CN104127379A21申请号201410397369022申请日20140814A61K9/08200601A61K31/4164200601A61K47/10200601A61P31/04200601A61P33/02200601A61J3/0020060171申请人珠海亿邦制药股份有限公司地址519041广东省珠海市金湾区三灶金海岸大道东9号申请人亿邦国创药物研究院北京有限公司72发明人张在富吴浩山许馨文54发明名称一种奥硝唑注射液及其制备方法57摘要本发明公开了一种奥硝唑注射液及其制备方法。本发明提供的奥硝唑注射液。
2、终端灭菌奥硝唑不发生降解，有关物质不会增加。本发明提供的奥硝唑注射液制备方法可降低因使用无水乙醇而导致的风险，同时又能保证处方量的奥硝唑完全溶解。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104127379ACN104127379A1/1页21一种奥硝唑注射液，由如下含量的组分组成奥硝唑500G；余量加无水乙醇使总溶液体积至2000ML。2一种权利要求1所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于采用如下步骤1无水乙醇冲洗配液罐和管道，保证配液罐和管道中没有水份残留；2取配制总量6080的无水乙醇加入浓配罐中，升。
3、温至4555，加入处方量的奥硝唑，搅拌溶解；3加入药用炭，5060内循环搅拌吸附半小时；4经10M钛棒滤芯脱炭过滤，再经一级孔径045M微孔滤芯过滤，一级孔径022M微孔滤芯过滤，转移至稀配罐，加无水乙醇定容至全量；5测药液含量符合中间产品内控标准；6合格后的药液经一级孔径022M微孔滤芯过滤，检查可见异物合格后，封口于常规工艺洗净的2ML无色安瓿中；7121热压灭菌15MIN或115热压灭菌30MIN，检漏，降至室温；8灯检，包装，入库。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于向浓配罐中加入配制总量70的无水乙醇，升温至50。4根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法采用4道过。
4、滤，先用钛棒过滤，然后再用三层微孔滤膜过滤。第一道微孔滤膜的孔径为045M，第二道微孔滤膜的孔径为022M，在加入剩余量的无水乙醇后再用022M的微孔滤膜过滤。权利要求书CN104127379A1/4页3一种奥硝唑注射液及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及奥硝唑的静脉给药制剂及其制备方法。背景技术0002奥硝唑ORNIDAZOLE，CAS16773425为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通。
5、过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。研究发现奥硝唑在抗光谱真菌感染方面也起重要作用。在体内和体外药效学实验中奥硝唑对感染了毛滴虫、阿米巴虫或厌氧菌的小鼠、大鼠疗效均强于甲硝唑。人体药动学表明，奥硝唑生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。奥硝唑为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变黄，在乙醇中易溶，在水中微溶，易受光、热、碱性条件的影响发生水解，生成环氧化物再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。中国专利200410092247、200510068419、200510094489、200610086416等公开了奥硝唑注射液，但是没有从根本上解决奥硝唑注。
6、射液稳定性的问题。中国专利2012102149929虽然优化了奥硝唑注射液灭菌工艺，但也没有完全解决奥硝唑注射液终端灭菌时易降解、产生有关物质的问题。所以，急需一种稳定性好且能够实现终端灭菌的奥硝唑注射液。发明内容0003本发明的目的在于提供一种性质稳定、安全、可控的奥硝唑注射液及其制备方法。0004本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，该注射液由奥硝唑和无水乙醇组成。0005本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，无水乙醇的含水量越低该注射液越稳定。0006本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，在配制药液前，用无水乙醇冲洗配液罐、管道及其它所需工具，可。
7、极大降低细菌和内毒素的含量，且可减少因水份的存在而导致有关物质增加，奥硝唑降解。0007本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，终端灭菌奥硝唑不发生降解，有关物质不会增加。0008本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，取配制总量6180的无水乙醇加入浓配罐中，升温至4555时奥硝唑溶解速度较快且能完全溶解，同时无水乙醇的燃距相对较低，可降低因使用无水乙醇而导致的风险。0009本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，其特征在于，该制备方法采用4道过滤，先用钛棒过滤，然后再用三层微孔滤膜过滤。第一道微孔滤膜的孔径为045M，第二道微孔滤膜的孔径为022M，在加入剩余量的无。
8、水乙醇后再用022M的微孔滤膜过滤。4道过滤，保证了奥硝唑注射液更好的无菌水平，保障了奥硝唑的用药安全。说明书CN104127379A2/4页40010本发明提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，可按以下方法实现0011该奥硝唑注射液由奥硝唑500G，无水乙醇2000ML组成。0012该奥硝唑注射液的制备方法，采用如下步骤00131无水乙醇冲洗配液罐和管道，保证配液罐道中没有水份残留。00142取配制总量6180的无水乙醇加入浓配罐中，升温至4555，加入处方量的奥硝唑，搅拌溶解。00153加入药用炭，5060内循环搅拌吸附半小时。00164经10M钛棒滤芯脱炭过滤，再经一级孔径045M微孔滤芯过。
9、滤，一级孔径022M微孔滤芯过滤，转移至稀配罐，加无水乙醇定容至全量。00175测药液含量符合中间产品内控标准。00186合格后的药液经一级孔径022M微孔滤芯过滤，检查可见异物合格后，封口于常规工艺洗净的2ML无色安瓿中。00197121热压灭菌15MIN或115热压灭菌30MIN，检漏，降至室温。00208灯检，包装，入库。0021下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。0022实施例100231无水乙醇冲洗配液罐和管道，保证配液罐和管道中没有水份残留。00242取1400ML无水乙醇加入浓配罐中，升温至50，加入处方。
10、量的奥硝唑，搅拌溶解。00253加入药用炭，50内循环搅拌吸附半小时。00264经10M钛棒滤芯脱炭过滤，再经一级孔径045M微孔滤芯过滤，一级孔径022M微孔滤芯过滤，转移至稀配罐，加剩余30无水乙醇定容至全量。00275测药液含量符合中间产品内控标准。00286合格后的药液经一级孔径022M微孔滤芯过滤，检查可见异物合格后，封口于常规工艺洗净的2ML无色安瓿中。00297121热压灭菌15MIN，检漏，降至室温。00308灯检，包装，入库。0031对比例100321无水乙醇冲洗配液罐和管道，保证配液罐和管道中没有水份。00332取1400ML的95乙醇加入浓配罐中，升温至50，加入处方量的。
11、奥硝唑，搅拌溶解。00343加入药用炭，50内循环搅拌吸附半小时。00354经10M钛棒滤芯脱炭过滤，再经一级孔径045M微孔滤芯过滤，一级孔径022M微孔滤芯过滤，转移至稀配罐，加剩余30的95乙醇定容至全量。00365测药液含量符合中间产品内控标准。00376合格后的药液经一级孔径022M微孔滤芯过滤，检查可见异物合格后，封口于常规工艺洗净的2ML无色安瓿中。00387121热压灭菌15MIN，检漏，降至室温。说明书CN104127379A3/4页500398灯检，包装，入库。0040对比例200411取1400ML的无水乙醇加入浓配罐中，升温至50，加入处方量的奥硝唑，搅拌溶解。0042。
12、2加入药用炭，50内循环搅拌吸附半小时。00433经10M钛棒滤芯脱炭过滤，再经一级孔径045M微孔滤芯过滤，一级孔径022M微孔滤芯过滤，转移至稀配罐，加剩余30无水乙醇定容至全量。00444测药液含量符合中间产品内控标准。00455合格后的药液经一级孔径022M微孔滤芯过滤，检查可见异物合格后，封口于常规工艺洗净的2ML无色安瓿中。00466121热压灭菌15MIN，检漏，降至室温。00477灯检，包装，入库。0048表1实施例1和对比例1杂质和含量对比004900500051注术语解释有关物质单杂注射液中杂质含量最大的为单杂，奥硝唑注射液中的有关物质单杂为2甲基5硝基咪唑。有关物质总杂奥。
13、硝唑注射液中的有关物质总杂包含2甲基5硝基咪唑、13羟基2羟丙基2甲基5硝基咪唑等。0052表2实施例1与对比例2的杂质含量比较0053对比例2实施例1最大单杂00470022总杂00780025含量999299980054实施例20055取500G奥硝唑至不同量的无水乙醇中，检测其在不同温度下溶解情况和燃距说明书CN104127379A4/4页6CM，结果见表3。0056表3浓配罐中无水乙醇的量及温度的筛选00570058注燃距火焰引起药液燃烧时火焰与液面间的距离。0059由表3的数据可知，当先注入1400ML的无水乙醇时50下即可完全溶解500G的奥硝唑，且可保证相对安全。说明书CN104127379A。