噻唑衍生物 发明领域
本发明总体上涉及改善皮肤的肌理和弹性的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及噻唑衍生物在抑制高级糖化终产物的形成、破坏与高级糖化终产物相关的交联键和抑制葡糖氧化酶的功能中的应用。
发明背景
皮肤表观和肌理随着年龄增大而劣化部分地是由于皮肤中的异常胶原和弹性蛋白的积累。由于存在高级糖化终产物(“AGEs”)，这些异常蛋白质具有减损的功能。AGEs是改变例如胶原和弹性蛋白这样的蛋白质的化学性质和机械性质的交联蛋白质结构。与年龄相关的AGEs的增多与皮肤纤维的刚性有关，导致皮肤色调、柔软性和表观的衰退。
AGEs是还原糖和蛋白质、氨基酸或脂质的氨基之间的非酶促糖化反应的最终化学产物。在皮肤中，例如胶原和弹性蛋白这样的蛋白质中存在的游离胺与葡萄糖的羰基部分反应而形成一个被称为Shiff碱(Shiffbase)的共价键。这些早期糖化产物经历又一系列化学反应，所述反应被称为“美拉德反应”，取名于在1912年最先发现了该过程的法国化学家。美拉德反应最终导致交联的聚合羰基-胺化合物。AGEs的交联蛋白质特性随年龄积累，特别是在例如胶原和弹性蛋白这样地长寿命蛋白质中。所以，AGEs是细胞老化的重要的分子象征。
催化D-葡萄糖形成D-葡糖酸内酯和过氧化氢(H2O2)的反应的葡糖氧化酶的存在进一步促进AGEs的形成。H2O2的细胞水平导致直接的蛋白质损坏以及高度活性氧物质，例如通过葡萄糖的氧化降解产生的酮醛。例如酮醛这样的高度活性氧物质在蛋白质存在下可能经历糖化作用，导致AGE形成(Hunt 1991；Halliwell 1991)。
除了皮肤表观和肌理与年龄相关的劣化以外，下列各种疾病的发病机制中也涉及AGEs，这些疾病包括：糖尿病(Brownlee 1995；Brownlee1988)，动脉粥样硬化(Brownlee 1986)，阿尔茨海默病(Vitek 1994；Smith1994)，尿毒症(Odani 1998)，类风湿性关节炎(Verzijl 2002)，以及与抽烟相关的损伤(Cerami 1997)。AGEs还在食物的腐败和褐化中起作用(Spanyar 1976)。
减轻AGEs的作用的现有方法包括，应用AGE形成的抑制剂，例如氨基胍(Rahbar 1999；Kochakian 1996)。其它方法包括，利用交联“分解剂”破坏AGE衍生的蛋白质交联键(Vasan 1996)。该后一种方法由于可能逆转已经发生的细胞损伤而是期望的。然而，该方法在分裂皮肤胶原中形成的AGE交联键时迄今只有有限的价值(Yang 2000)。
因此，仍需要抑制AGEs的化合物、组合物和方法。还需要分解与AGEs相关的交联键的化合物、组合物和方法。此外，仍需要抑制葡糖氧化酶的化合物、组合物和方法。
所以，本发明的一个目的是，通过实现下列目标的一个或多个而提供改善皮肤的美观的化合物、组合物和方法：
1.抑制AGEs的形成；
2.分解或破坏与AGEs相关的交联键；
3.抑制葡糖氧化酶。
发明概述
根据前述目标，本发明一方面提供了抑制高级糖化终产物的形成的组合物和方法。本发明另一方面提供了分解与高级糖化终产物相关的交联键的组合物和方法。本发明又一方面提供了抑制葡糖氧化酶的组合物和方法。在本发明优选的实施方案中，公开的化合物、组合物和方法实现了所有这三个目标。但是，应懂得，实现这些目标中的一个或多个的化合物、组合物和方法被视为属于本发明的范围。
本发明的化合物、组合物和方法适用于预防、处理、逆转或改善与AGEs的存在相关的皮肤状况。但是，本发明不限于这样。例如，预期到，本发明的化合物、组合物和方法将适用于预防、处理、逆转或改善与AGEs的存在相关的任何状况。
已经意外地发现，如下所示的式I的噻唑衍生物
其中，R1，R2和R3独立选自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；卤素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R选自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；而且其中，Ra和Rb独立选自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；或其盐，都适用于抑制AGEs的形成或者分裂与AGEs相关的交联键。此外，还已经意外地发现，式I的噻唑衍生物适用于抑制葡糖氧化酶。
因此，本发明一方面提供了供局部应用的化妆品组合物，它包含高级糖化终产物抑制或分裂化合物式I或其盐；其中，所述化合物以局部应用于皮肤时处理或预防与高级糖化终产物相关的状况的有效量存在。
本发明第二方面提供了供局部应用的化妆品组合物，它包含式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其盐，其中，该化合物以局部应用于皮肤时有效抑制葡糖氧化酶的量存在。
在本发明上述实施方案的优选的实施中，式I的化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐。优选地，该盐是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的盐酸盐。因此，本发明另一方面提供了供局部应用以预防、处理、或逆转与高级糖化终产物相关的状况的化妆品组合物，它包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐和化妆品上可接受的载体，其中，2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐以局部应用于皮肤时处理、预防或逆转与高级糖化终产物相关的状况的有效量存在。
在本发明另一方面中，提供了预防、处理或逆转与高级糖化终产物相关的状况的方法。该实施方案的方法包括，给予式I的高级糖化抑制或分裂化合物或其盐。
在该实施方案优选的实施中，所述方法用来预防、处理或逆转与AGE相关的皮肤状况，它们包括，但不限于，起皱纹、面部纹路、衰老的皮肤病迹象、皮肤色调的丧失、胶原的丧失、弹性蛋白的丧失、皮肤坚牢性的丧失、皮肤肌理差、皮肤光泽的丧失、皮肤弹性或回弹性的丧失和薄皮肤。
本发明又一方面提供了抑制高级糖化终产物的形成的方法，它包括，给予式I的高级糖化终产物抑制化合物或其盐。
本发明又一方面提供了分裂高级糖化终产物的方法，它包括，给予式I的高级糖化终产物分裂化合物或其盐。
本发明又一方面提供了抑制葡糖氧化酶的方法，它包括，给予式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其盐。
在前述那些实施方案的优选的实施中，所述方法包括，给予2-氨基 -4，5-二甲基噻唑或其盐。
因此，一个根据本发明上述各方面的优选的实施方案提供了预防、处理或逆转与高级糖化终产物相关的状况的方法，它包括，给予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐。优选地，该盐是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的盐酸盐。该实施方案的优选的方法适用于处理与AGE相关的皮肤状况，包括，但不限于，起皱纹、面部纹路、衰老的皮肤病迹象、皮肤色调的丧失、胶原的丧失、弹性蛋白的丧失、皮肤光泽的丧失、皮肤坚牢性的丧失、皮肤肌理差、皮肤弹性或回弹性的丧失和薄皮肤。
参考下列本发明的详细描述和附后的权利要求书可以更清楚地理解本发明的这些和其它方面。
本发明的详细描述
在如下本发明的描述和其后的权利要求书中，应懂得，应用的术语具有本领域中它们的常规和习惯含义，否则另外说明。如本文应用的术语“高级糖化终产物”和“AGE”同义应用并表示得自任何糖类化合物与任何蛋白质、脂质或DNA分子或者包含任何蛋白质、脂质或DNA的分子或结构反应的任何产物。AGEs包括但不限于“美拉德反应”的那些产物和“Amadori后的重排(post-Amadori rearrangements)”的那些产物，如本领域中应用的那些术语。术语“高级糖化终产物抑制”包括AGE形成受抑制的任何过程，包括但不限于Shiff碱形成的抑制、Amadori化合物形成的抑制和Amadori后的重排的抑制。此外，术语“高级糖化终产物抑制”包括AGEs的形成中涉及的可逆反应和不可逆反应两者的抑制。
当与式I的化合物有关使用时，如本文应用的术语“高级糖化终产物抑制”、“高级糖化终产物分裂”、“葡糖氧化酶抑制”和“高级糖化终产物抑制或分裂”旨在从式I这类化合物中排除那些不具有这些性质中的一个或多个的化合物。因此，例如，式I的“高级糖化终产物抑制或分裂”化合物包括那些式I的化合物，即，抑制AGEs的形成或分裂与AGEs相关的交联键或二者。
本发明提供了适用于抑制AGEs的形成或分裂与AGEs相关的交联键的、如下所示式I的噻唑衍生化合物
其中，R1，R2和R3独立选自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；卤素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R选自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；而且其中，Ra和Rb独立选自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，和杂环基；或其盐。另外，式I的化合物还适用于抑制葡糖氧化酶。
优选的式I噻唑衍生物是那些，其中，R1，R2和R3独立选自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R选自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基；及其盐。
在本发明一个优选的实施方案中，式I的噻唑衍生物包含至少一个氨基(NH2)。该实施方案的化合物优选选自那些，其中，R1是NH2，而且R2和R3独立选自由下列基组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在本发明另一个优选的实施方案中，R3是NH2，而且R1和R2独立选自由下列基组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
在本发明另一个优选的实施方案中，式I的噻唑衍生物包含至少一个甲基(CH3)。更优选的噻唑衍生物是那些，其中，R1，R2和R3中的任何两个都是甲基。该实施方案最优选的噻唑衍生物是那些，其中，R2是甲基，而且R1或R3也是甲基。该实施方案一种特别适用的化合物是式I的噻唑衍生物，其中，R2和R3都是CH3，而且R1是NH2。根据IUPAC命名法，本文将该化合物称为“2-氨基-4，5-二甲基-1，3-噻唑”或“2-氨基-4，5-二甲基噻唑”。
应懂得，式I的噻唑衍生物的任何盐都属于本发明的范围。在一个优选的实施方案中，式I的噻唑衍生物是作为盐酸盐提供的。还发现了2-氨基-4，5-二甲基噻唑的盐酸盐特别适用于本发明的实施。
本发明提供了包含一种或多种式I的化合物的化妆品组合物。
本发明一个实施方案提供了局部应用的化妆品组合物，它们包含式I的AGE抑制或分裂化合物或其盐，其中，该化合物以局部应用于皮肤时处理或预防与AGE相关的状况的有效量存在。
本发明另一个实施方案提供了局部应用的化妆品组合物，它们包含式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其盐，其中，该化合物以局部应用于皮肤时有效抑制葡糖氧化酶的量存在。
本发明又一个实施方案提供了局部应用以预防、处理、逆转或改善与AGEs相关的状况的化妆品组合物，它们包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐和化妆品上可接受的载体，其中，2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐以局部应用于皮肤时处理、预防或逆转与AGE相关的状况的有效量存在。
所述化妆品组合物可能包含任何量的式I噻唑衍生物。优选地，所述化妆品组合物包含基于该化妆品组合物总重量约0.01～约30wt％、更优选约0.5～约20wt％、而最优选约1～约5wt％的噻唑衍生物。
可提供处于一种或多种化妆品上或药物上可接受的载体中的本发明的组合物。本发明的化妆品上或药物上可接受的载体包括本领域已知的任何载体，包括，但不限于，化妆水、软膏、泡沫、摩丝、面膜、润发油、喷雾剂、粘着剂(sticks)、血清、小毛巾、贴敷剂、溶液、膏和凝胶。
所述化妆品组合物可任选包含其它活性和惰性组分，包括，但不限于，赋形剂、填料、乳化剂、抗氧化剂、表面活性剂、成膜剂、螯合剂、胶凝剂、增稠剂、润肤剂、保湿剂、润湿剂、维生素、矿物质、粘度和/或流变修饰剂、防晒剂、溶角蛋白剂、去色素剂、类视色素、激素化合物、α-羟基酸、α-酮酸、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、抗病毒剂、止痛药、脂质化合物、抗变应原剂、H1或H2抗组胺剂、抗炎剂、抗刺激剂、抗肿瘤剂、免疫系统增强剂、免疫系统抑制剂、抗痤疮剂、麻醉剂、消毒剂、驱虫剂、皮肤冷却化合物、皮肤保护剂、皮肤渗透增强剂、表皮脱落剂(exfollients)、润滑剂、香料、着色剂、染色剂、脱色素剂、色素减退剂、防腐剂、稳定剂、药剂、光稳定剂及其混合物。
本发明还提供了应用式I的化合物的方法。在本发明一个实施方案中，提供了预防、处理、逆转或改善与AGEs相关的状况的方法，它们包括，给予式I的AGE抑制或分裂化合物或其盐。
本发明另一个实施方案是一种抑制AGEs的形成的方法，它包括，给予式I的AGE抑制化合物或其盐。
本发明又一个实施方案是分裂AGEs的方法，它包括，给予式I的AGE分裂化合物或其盐。
本发明又一个实施方案是一种抑制葡糖氧化酶的方法，它包括，给予式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其盐。
在前述各实施方案优选的实施中，所述方法包括，给予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐。
因此，本发明一个优选的实施方案是一种预防、处理、或逆转与AGEs相关的状况的方法，它包括，给予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其盐。优选地，该盐是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的盐酸盐。
所述方法可用于预防、处理、逆转或改善与生物体中AGEs相关的状况。在本发明优选的实施中，所述方法被用于预防、处理或逆转与AGE相关的皮肤状况，包括，但不限于，起皱纹、面部纹路、衰老的皮肤病迹象、皮肤色调的丧失、胶原的丧失、弹性蛋白的丧失、皮肤坚牢性的丧失、皮肤肌理差、皮肤光泽的丧失、皮肤弹性或回弹性的丧失和薄皮肤。如本文应用的术语“改善皮肤表观”表示皮肤的任何特征，包括但不限于，上述列举的特征的可检测到的改善。
在本发明方法优选的实施中，对皮肤局部应用式I的噻唑衍生物。
本发明的方法预期适用的其它状况包括，但不限于，糖尿病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、尿毒症、神经毒性和动脉粥样硬化。
然而，本发明不限于活生物体中与AGE相关的状况。公开的方法预期适用于预防、处理、逆转或改善任何与AGE相关的状况，例如，食品的腐败。此外，除了局部给予以外，本发明的方法还可通过，例如，经口或静脉内应用和通过营养增补剂给予。
实施例1
该实施例描述了本发明的化合物抑制AGE形成的功效。
当在37℃保温时，一支盛有蛋白质和糖的对比管形成了凝胶，残留很少或没有残留液体。这种凝胶是与糖化相关的大量交联的象征。反之，一支处理管，它盛有对比管的全部内含物外加AGE抑制化合物2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl，保持液态，说明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl是有效的AGE抑制剂。
实施例2
该实施例利用夹心式酶联免疫吸附测定阐述了本发明的化合物分裂与AGEs相关的交联键的功效。
将蛋白质和糖的混合物保温而形成代表AGEs的交联键并放在多孔板中。然后用2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl或缓冲液处理这些板。处理后，漂洗这些板以除去因交联键破裂而释放的任何游离蛋白质。然后在板中添加与所述蛋白质反应的抗体而在板内提供定量水平的蛋白质。
用2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl处理过的板与对比板相比在板中结合了更少的抗体，说明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl有效地分裂与糖化相关的交联键。
实施例3
该实施例描述了本发明的化合物抑制葡糖氧化酶的效果。
为了测试2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl抑制葡糖氧化酶的功效，应用了可商购的葡糖氧化酶试剂盒。该检测表明了，与对比样相比，在含有2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl的样品中，H2O2的产生减少了60％以上，说明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl有效地抑制葡糖氧化酶。
实施例4
适用于实施本发明的式I化合物的实例包括，但不限于，表1中所示的化合物。
表1
化合物 来源
2-氨基噻唑 Sigma-Aldrich#12，312-9
4，5-二甲基噻唑 C.A.S.*#3581-91-7
2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐 Sigma-Aldrich#17，440-8
2-氨基-4，5-二甲基噻唑氢溴酸盐 Sigma-Aldrich#S45，752-3
2-氨基-5-甲基噻唑 Sigma-Aldrich#08652
2-氨基-4-甲基噻唑 Sigma-Aldrich#A6，600-6
2-氨基-4-甲基噻唑盐酸盐 Sigma-Aldrich#S36，653-6
2-氨基-5-溴噻唑 C.A.S.#3034-22-8
2-氨基-5-乙酰-4-甲基噻唑盐酸盐 Sigma-Aldrich#S94，865-9
2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯 Sigma-Aldrich#22，055-8
2-甲基-噻唑-4，5-二醇 Sigma-Aldrich#S13，764-2
2-氨基-1，3-噻唑-5-磺酸 Sigma-Aldrich#R66，309-3
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸 Sigma-Aldrich#S13，971-8
2，4-二氨基-5-苯基噻唑氢溴酸盐 C.A.S.#6020-54-8
2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯 Sigma-Aldrich#R92，367-2
2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R58，017-1
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸
二甲基酰胺 Sigma-Aldrich#R43，328-4
2，4-二氨基-5-苯基-噻唑，一氢溴酸盐 Sigma-Aldrich#R17，403-3
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R43，305-5
2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R57，977-7
2-氨基-n-异丙基-4-甲基-1，3-
噻唑-5-甲酰胺 Sigma-Aldrich#R95，028-9
2-乙酰氨基-4-(三氟甲基)噻唑 Sigma-Aldrich#S88，344-1
*化学文摘登记号
通过前文优选的实施方案描述了本发明，应懂得，技术人员可对这些实施方案进行修饰和改变而不偏离下文权利要求书中所述的本发明的精神和范围。
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