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1、10申请公布号CN104105494A43申请公布日20141015CN104105494A21申请号201380008698522申请日20130208PCT/CN2012/07101620120210CNA61K36/488200601A61P3/06200601A61P9/0020060171申请人雀巢产品技术援助有限公司地址瑞士沃韦72发明人赵酉酉张卫国夏颖高秋涛O巴莱沃尔白桦P范布拉德伦74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人宋卫霞黄革生54发明名称葛和植物固醇及它们对心血管疾病的作用57摘要本发明总体而言涉及健康和良好状态领域。具体而言，本发明致力于高胆固醇血症和/或高。
2、脂血症及与其相关的障碍。例如，本发明描述了包含植物甾醇和葛的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高胆固醇血症和/或高脂血症相关的障碍。66本国优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014080886PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0526052013020887PCT国际申请的公布数据WO2013/117733EN2013081551INTCL权利要求书1页说明书5页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页10申请公布号CN104105494ACN104105494A1/1页21包含植物甾醇和葛的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高。
3、胆固醇血症和/或高脂血症相关的障碍。2用于应用的依据权利要求1的组合物，其用于降低血浆总胆固醇水平。3用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于降低血浆LDL胆固醇水平。4用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述与高胆固醇血症相关的障碍是心血管障碍。5用于应用的依据权利要求4的组合物，其中所述心血管障碍选自动脉粥样硬化、心肌梗死、卒中、周围血管疾病或其组合。6用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于治疗或预防与高血甘油三酯水平有关的障碍。7用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于促进心脏健康和/或用于治疗、减轻或预防心脏健受损康。8用于应用的依据前述权利。
4、要求中的一项的组合物，其中所述组合物以相应于每KG体重每天至少06G、3G或6G葛和至少15MG、50MG或100MG植物甾醇的日剂量施用。9用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中葛作为新鲜葛根、葛叶、葛花、干燥的葛或作为其提取物被提供。10用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述植物甾醇选自植物固醇和甾烷醇；例如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇。11用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述植物甾醇是膳食植物甾醇，且作为植物油、坚果、谷类制品、蔬菜、水果、浆果或作为其提取物被提供。12用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述组合物选自食物产品、饮料、功能食。
5、品、营养医学品、食品添加剂、营养配方产品和宠物食品。13用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于成人或老人。14用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于人或动物、例如伴侣动物、诸如猫或狗。15用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物在从摄入高脂肪和/或高LDL胆固醇膳食1小时之前至1小时之后的时间范围被施用。权利要求书CN104105494A1/5页3葛和植物固醇及它们对心血管疾病的作用0001本发明总体而言涉及健康和良好状态领域。具体而言，本发明致力于高胆固醇血症及与其相关的障碍。例如，本发明描述了包含植物甾醇PHYTO。
6、STEROLS和葛KUDZU的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高胆固醇血症相关的障碍。0002心血管疾病CVDS在全球范围内是死亡和残疾的首要原因。每年受CVDS严重侵袭的人比任何其他原因都多。根据WHO报告，在2008年估计1730万人死于CVDS，占全球所有死亡的30。在这些死亡中，估计730万是由于冠状动脉心脏病，620万人是由于卒中。在2030年之前，几乎2360万人将死于CVDS，主要由于心脏病和卒中。这些被推断为死亡的单一首要原因。0003众所周知葛和植物甾醇具有有益的健康影响，然而，这两种单个成分具有它们的局限性。0004葛起源于中国，且在19世纪后期从日本带至美国。其遍布在美国。
7、东部大部分地区，且在大陆的南部最普遍。在中国葛在传统上已用于治疗酒精中毒、糖尿病、胃肠炎和耳聋。葛中最丰富的异黄酮是葛根素黄豆苷元8C葡萄糖苷。其化合物还包含黄豆苷元、黄豆苷黄豆苷元7O葡萄糖苷和其他异黄酮类。最初观察到的是葛根素在肝细胞中降低载脂蛋白APOB100分泌，但在肠内细胞系中没有这种作用LEEJS等,BMCCOMPLEMENTALTERNMED2002年12月16日；212。EPUB2002。0005已知植物甾醇能通过减少肠道中的胆固醇吸收降低总的和LDL胆固醇的血液浓度。约24G植物固醇PLANTSTEROLS或其饱和形式，甾烷醇STANOLS的日摄取量与血总胆固醇浓度8的减少相。
8、关。然而，植物甾醇具有不需要的副作用。例如，它们抑制和胡萝卜素吸收。胡萝卜素是维生素A的重要来源。维生素A对于生长和发育是必不可少的。0006当以避免明显不期望的副作用或肠道不适的低剂量施用时，葛或植物固醇对血脂或胆固醇降低没有统计学上显著的作用。0007然而，本领域对于能安全使用而无副作用且能降低患心血管障碍的风险的天然制剂有明确的需要。0008本发明人已经致力于该需求。0009因此，本发明的目的是改善现有技术水平，特别是提供克服现有技术问题和致力于上文所述需要的天然组合物。0010本发明人惊讶地发现独立权利要求的主题实现了本发明的目的。从属权利要求的主题进一步发展了本发明的中心思想。001。
9、1特别是，本发明人在仓鼠模型中发现当一起施用时葛和植物甾醇发挥协同作用，且能统计学上显著地降低血脂和血LDL胆固醇水平，同时保持植物甾醇和葛的各自剂量足够低以避免不期望的副作用和不适。0012不期望受理论所束缚，本发明人相信该有益的作用是由于葛和植物甾醇同时增加胆固醇排泄并减少胆固醇吸收。0013因此，本发明一部分涉及包含植物甾醇和葛的组合物，其用于治疗、减轻或预防与说明书CN104105494A2/5页4高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍。0014本发明还涉及植物甾醇和葛在制备组合物中的应用，所述组合物用于治疗、减轻或预防与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍。0015与高脂血症和/或高胆。
10、固醇血症相关的障碍为本领域技术人员所熟知参见例如BHATNAGARD等，BMJ2008；337A993，将其引入作为参考。例如，高胆固醇血症是动脉粥样硬化或冠状动脉心脏病的主要原因之一。0016高脂血症特征为血液中任何或所有的脂质和/或脂蛋白的异常升高的水平。0017例如，与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍可以是心血管障碍。0018心血管障碍是心脏和血管的一组障碍，包括冠状动脉心脏病、脑血管疾病、外周动脉疾病、风湿性心脏病、深静脉血栓形成和肺栓塞等。“心血管障碍”一般是指影响心血管系统的任何疾病，特别是指与动脉粥样硬化动脉病有关的那些障碍。这些病症通常具有相似的原因、机制和治疗。0019动。
11、脉粥样硬化是称为动脉内壁上的斑块的脂肪沉着物诸如胆固醇的累积。在检测到心脏问题时，动脉粥样硬化通常相当严重，已经发展了数十年。更常见地是斑块突然破裂，引起血栓的形成，其将迅速阻塞血流，导致外围组织在仅仅5分钟内死亡。该突变事件被称为梗死形成。最常确认的情况之一被称为冠状动脉的冠状动脉血栓形成，引起心肌梗死心脏病发作。在通向脑的动脉中的相同的过程通常称为卒中。另一个非常严重的疾病状态中的通常情况是由于腿供血不足造成的跛行，通常由狭窄和凝块造成狭窄的动脉瘤段二者共同引起的。0020动脉粥样硬化的主要原因尚且未知，其是影响动脉血管的综合征动脉壁中的炎症应答，后者主要由巨噬细胞的积聚引起，并由低密度脂。
12、蛋白LDL，携带胆固醇和甘油三酯类的血浆脂蛋白促进，而没有通过功能性高密度脂蛋白HDL从巨噬细胞适当移去脂肪和胆固醇。其通常被称为动脉的硬化或生垢FURRING。这是由动脉内的多个斑块的形成引起的。0021高脂血症对于动脉粥样硬化是最重要的风险因素，动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因。高脂血症还可按升高的脂质的类型直接分类，即高胆固醇血症、高甘油三酯血症或在混合性高脂血症中为这二者。脂蛋白ALIPOPROTEINA水平升高也可被归类为高脂血症的一种形式。0022现在人们为保持他们的低胆固醇水平的做出巨大努力。降低胆固醇水平的典型措施是减少膳食胆固醇摄入、某些药物的施用和很少的其他治疗甚至包括手。
13、术。本发明现在提供了方便的膳食方式以减少胆固醇水平。0023因此，本发明的组合物可用于降低血浆总胆固醇水平、特别是血浆LDL胆固醇水平。0024低LDL胆固醇浓度减少了心血管障碍的风险。0025如果低LDL水平结合高HDL胆固醇水平，则该作用甚至更显著。可以通过体重减轻和/或通过锻炼实现HDL胆固醇水平增加。0026因此如果将本发明的组合物在热量限制方案中施用和/或施用于定期进行有氧锻炼的个体，则是优选的。0027能使用本发明的组合物预防、改善或治疗的典型的心血管障碍可选自动脉粥样硬说明书CN104105494A3/5页5化、心肌梗死、冠状动脉心脏病、卒中、周围血管疾病或其组合。0028此外或。
14、作为选择地，本发明的组合物还可用于治疗或预防高血甘油三酯水平和/或与之有关的障碍。0029公众关注的一个主要领域是心脏健康。因为本发明证明的本文所述的组合物的作用，本发明的组合物可用于促进心脏健康和/或用于治疗、减轻或预防心脏健康受损。0030在治疗应用中，以足以至少部分地治愈或阻止疾病的症状和/或其并发症的量施用组合物。将足以实现这一目的的量定义为“治疗有效剂量”。用于该目的的有效量将取决于许多本领域的技术人员已知的因素，例如疾病的严重性和患者的体重和总体状况。0031在预防应用中，将本发明的组合物以足以至少部分地降低发生疾病的风险的量施用于易患或有风险罹患特定疾病的患者。将该量定义为“预防。
15、有效剂量”。而且，精确的量取决于许多患者特异性的因素，例如患者的健康状况和体重。0032根据剂量效应曲线本发明的组合物是有效的。它们可以以治疗有效剂量或预防有效剂量施用。技术人员将能适合地确定所述剂量。0033然而，通常本发明的组合物可以以相应于每KG体重每天至少06G、3G或6G葛和至少15MG、50MG或100MG植物甾醇的日剂量施用。0034例如，本发明的组合物可包含至少03G葛和至少15MG植物甾醇/KG体重/天。0035或者，本发明的组合物可包含至少3G葛和至少50MG植物甾醇/KG体重/天。0036另外，或者，本发明的组合物可包含至少6G葛和至少100MG植物甾醇/KG体重/天。0。
16、037为避免不期望的副作用、诸如异味或维生素A吸收的抑制，剂量应当保持在适当低的水平。0038例如，葛的剂量可不超过6G/KG体重/天，且植物甾醇的剂量可不超过40MG/KG体重/天。0039可以以任何适于施用于人或动物的形式提供葛。例如，葛可以作为葛根、葛叶、葛花、干燥的葛DRIEDKUDZU或作为其提取物提供。0040可用于本发明的目的的典型的植物甾醇可选自植物固醇、甾烷醇或其组合。0041实例是谷甾醇、菜油甾醇和/或豆甾醇。0042植物甾醇可作为化学纯的化合物提供。如此，它们可从植物来源纯化或化学合成。这样能实现非常精确的给药。0043还可优选的是提供来自天然来源或其提取物的植物甾醇。如。
17、此，植物甾醇可以是膳食植物甾醇。它们可作为植物油、坚果、谷类制品、蔬菜、水果、浆果或作为其提取物提供。0044所述组合物可以是适于人或动物消耗的任何组合物。0045如此，所述组合物可选自食物产品、饮料、功能食品、营养医学品NUTRACEUTICAL、食品添加剂、营养配方产品和宠物食品。0046由于与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍通常随老化出现，所以本发明的组合物可施用于成人或老人。0047为本发明目的，如果个体已超过其出生国平均预期寿命的一半、优选如果其已超过其出生国平均预期寿命的三分之二、更优选其已超过其出生国平均预期寿命的四分之三、最优选其超过其出生国平均预期寿命的五分之四时，则该个。
18、体应被视为“老人”。说明书CN104105494A4/5页60048例如，本发明的组合物可被施用于年龄在45、50、55、60、65、70、75或80岁以上的人。0049由于与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍不仅发生在人类中，也发生在动物中，所以本发明的组合物可施用于人或动物、例如伴侣动物、诸如猫或狗。0050基于美国心脏病协会、NIH和NCEP对空腹HDL水平和心脏病风险提供的指南，对于男性低于40MG/DL的HDL胆固醇水平和对于女性低于50MG/DL的HDL胆固醇水平引起心脏病风险增加。对于女性6050MG/DL的HDL胆固醇水平和对于男性6040MG/DL的HDL胆固醇水平被认为是。
19、正常的。0051因此，本发明的组合物可施用于具有60MG/DL以下、50MG/DL以下或40MG/DL以下的空腹HDL胆固醇水平的人。0052美国心脏病协会、NIH和NCEP还已经提供了用于空腹LDL胆固醇水平和心脏病风险的一套指南。0053100至129MG/DL的空腹LDL胆固醇水平对应于接近最佳的LDL水平，对应于发展为具有症状的心血管疾病事件的更高比率。0054130至159MG/DL的空腹LDL胆固醇水平对应于临界的高LDL水平，对应于发展为具有症状的心血管疾病事件的更高比率。0055160至199MG/DL的空腹LDL胆固醇水平对应于高LDL水平，对应于发展为具有症状的心血管疾病事。
20、件高得更多的比率。0056最后，200MG/DL以上的空腹LDL胆固醇水平对应于非常高的LDL水平，对应于发展为具有症状的心血管疾病事件最高的增加的比率。0057因此，本发明的组合物可施用于具有100MG/DL以上、130MG/DL以上、160MG/DL以上或200MG/DL以上的空腹LDL胆固醇水平的人。0058有利地，可在高脂肪或高LDL胆固醇膳食即将消耗之前、与其一起或刚消耗之后消耗本发明的组合物。0059如果膳食包含多于60、多于80或多于100的每日推荐摄入脂肪量则其将被认为是高脂肪的。0060类似地，如果膳食包含超过60、超过80或超过100的每日推荐LDL胆固醇摄入量则其将被认为。
21、是高LDL胆固醇的。0061如此，组合物可以在从摄入高脂肪和/或高LDL胆固醇膳食1小时之前至1小时之后的时间范围被施用。0062本领域技术人员将理解，他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征而不背离所公开的本发明的范围。特别是，可将对本发明的用途所述的特征应用于本发明的组合物，反之亦然。0063本发明的其它优点和特征从如下实施例和附图中是显而易见的。0064图1显示与HFD安慰剂相比，葛根和植物固醇的组合治疗在相同剂量显著地和协同地降低血胆固醇。通过单因素ANOVA、随后通过TUKEY多重比较测定和独立学生T测定来分析数据。均值SEM,N812,P005。尽管这两个单独的成分本身不显示显。
22、著的保护作用，但与HFD安慰剂相比，葛根和植物固醇的组合治疗在相同剂量显著地和协同地降低血液胆固醇图1，HFDPS/K对比HFD安慰剂，。此外，组合治疗与各单独治疗相比对高血液胆固醇显示协同的降低作用表11。0069表11在高脂肪膳食HFD仓鼠中葛根K和植物固醇PS的血总胆固醇TC降低作用。0070007112LDL胆固醇治疗6周后，高脂肪膳食HFD显著升高LDL胆固醇达27MG/DL表12，HFD安慰剂对比对照。使用植物固醇或者葛根同时治疗与HFD安慰剂相比对高LDL胆固醇没有显著的改变图2，HFDK、HFDPS与对照对比，P005。尽管这两个单独的成分本身不显示显著的保护作用，但与HFD安慰剂相比，葛根和植物固醇的组合治疗在相同剂量显著地和协同地降低LDL胆固醇图2，HFDPS/H对比HFD安慰剂,此外，组合治疗与各单独治疗相比对LDL胆固醇显示协同的降低作用表12。0072表12在高脂肪膳食HFD仓鼠中葛根K和植物固醇PS的LDL胆固醇降低作用。0073说明书CN104105494A1/1页8图1图2说明书附图CN104105494A。