用于接触镜片清洗和杀菌的糖类 组合物及使用方法 【发明背景】
【发明领域】
本发明的领域是用糖类组合物清洗接触镜片。更具体地说本发明涉及组合物和使用方法，它们将使用某些糖类进行的清洗和接触镜片的热或化学杀菌过程结合起来。
有关技术的叙述
在正常戴用接触镜片的过程中，由蛋白质，油质，脂肪质和相关的有机物质组成的泪膜和碎屑有在镜片表面附着和聚集的倾向。作为日常保养程序的一部分，必须清洗接触镜片以除去这些沉积膜和碎屑。若不进行适当的清洗并除去沉积物，镜片的润湿性和光学质量会降低，分别造成戴用者不适和视觉清晰度降低。
另外接触镜片，特别是那些由亲水材料制成的镜片必须经常进行杀菌，以杀死在镜片表面聚集或生成的有害微生物。已经使用了许多接触镜片杀菌的方法，例如使镜片经受高温，氧化性化学物质或各种抗微生物剂的作用。
按常规接触镜片的清洗是用基于表面活性剂或酶类这两类通用型清洗剂中地一类或两类来完成的。表面活性清洗剂对于清除某些糖类和类酯衍生物是有效的，并且一般推荐为每日使用。但是这类清洗剂对于清除蛋白质物，例如眼泪的一种主要成分溶菌酶只略微有效。一般用由植物，动物或微生物得到的蛋白酶物来清除蛋白质沉积物。一般推荐每周一次在室温下用这类酶清洗剂来清洗镜片。
接触镜片的清洗和杀菌过程通常要求两个或更多的步骤。清洗一般要求在室温下浸泡在一种表面活性剂或酶的清洗液中足够长的周期，以便有效地清除沉积物。杀菌过程包括使镜片在室温下和一种包含抗微生物剂的溶液接触，或使在一种水溶液中的镜片在提高的温度下经过一段足够长的时间以完成杀菌。
那些正在开发中的接触镜片养护品试图简化镜片戴用者所用的镜片保养方法。如前所述，一种镜片保养方法通常包括许多互相结合的步骤；必须遵循这些步骤才能有效地进行清洗和杀菌。通常知道镜片戴用者经常不能遵循复杂的清洗和杀菌方法。由于过程中所用的许多化学药品以及污染的微生物对眼睛是有害的，相容性是一个重要的考虑。此外还有一个目标是在一步法的终点，将清洗和杀过菌的镜片保存在一种事实上是等渗的溶液中，溶液的性质使镜片可以不再经擦拭和漂洗以除去可能有害的物质，就直接放入眼中。理想中接触镜片的清洗和杀菌方法可以简化到单纯一步。但是由于所包括的竞争反应和通常使用的化学药品的性质，已经证明将清洗和杀菌结合在单纯一步中是难以实现的。
从接触镜片上清洗蛋白质沉积物主要已发展为使用酶类，它们能有效的清除粘附在镜片表面的这类污染物。由于在镜片清洗结束时酶类进入眼睛可能是不安全的，在戴用以前必须将其清除或使其失活。因为酶清洗剂事实上不对镜片进行杀菌，在此方法中必须有一个杀菌步骤。如前所述，杀菌步骤可以在本质上是化学法的或在提高温度下进行。
在化学杀菌完成时通常需要从镜片表面中和或漂洗掉残留的化学药品，才能安全地将镜片放入眼中。例如在Huth等的U.S.Re 32,672中接触镜片被放入一种含有一种酶和过氧化氢的溶液中，同时进行清洗和杀菌。在清洗和杀菌循环完成时，在将镜片放入眼中以前必须将残余的过氧化氢分解或中和掉。在中和以后作为将清洗并杀过菌的镜片放入眼中之前的最后一步，往往建议采用一个擦拭和用一种等渗缓冲食盐溶液漂洗的步骤。
在U.S.5,096,607中使镜片和一种含有能起杀菌作用剂量的一种抗微生物剂，例如一种聚合季铵盐或缩二胍，以及有效量的一种蛋白酶的水溶液体系接触，以便同时进行接触镜片的清洗和杀菌。该体系的渗透值被调整到使抗微生物剂的活性不被抑制。尽管镜片不需要一个单独的化学中和步骤，但在放入眼中以前必须用一种适合的等渗水溶液来漂洗，以便从中清除任何残留的酶。
另一种通常被接受的接触镜片在清洗后的杀菌技术采用一种热杀菌方法，它将镜片放入一种溶液中，并提高温度经过一个足够长的时间以实现杀菌。在Qgunbiyi等的U.S.4,614,549中将镜片放入一种包含在大约室温下溶解在水中的一种蛋白酶的溶液中，然后将溶液和镜片加热到大约60-100℃的温度下大约60分钟或短一些，同时完成清洗和杀菌。提高温度首先将酶活化以完成清洗。随着过程的进行，酶失去活性，而被清除的蛋白质变性形成一种悬浮的散粒状沉淀物。在放入眼中之前必须擦拭和漂洗镜片，以便从中清除任何沉淀的蛋白质。当然热杀菌技术要求一种特殊的电杀菌设备。
对于能允许采用简单清洗过程的新的清洗和杀菌组合物和方法有着持续的需求。配制一步法的清洗和杀菌体系，使得可以不预先漂洗或擦试而直接将清洗和杀过菌的镜片放入眼中总是一个主要目标。
发明概述
现已令人意外地发现某些对用于人眼是安全的糖类清洗液能有效地清洗接触镜片上的蛋白质沉积物。优选的糖类是某些单糖或二糖，或这些糖化物的一种醇或一种部分水解的酯或它们的混合物。这些优选的糖类包括但不局限于以有效含量存在于水溶液中的山梨糖醇，葡萄糖，麦芽糖，蔗糖，半乳糖醇，葡聚糖，糊精，甘露糖醇，麦芽糖醇，甘露糖或它们的混合物。
本发明所说糖类在水溶液中的有效含量为大约0.001-10重量％。该溶液可包含缓冲化合物，例如硼酸盐或磷酸盐缓冲剂以调节pH值。一种优选的清洗用组合物包含在水溶液中以大约0.1-1重量％含量存在的山梨糖醇。
本发明还包括一种同时进行接触镜片清洗和杀菌的方法，它包括使所说的镜片和一种包含糖类的组合物接触，该糖类是一种单糖或二糖，或这种糖化物的一种醇或一种部分水解的酯或它们的混合物。所说的糖类最好包括山梨糖醇，葡萄糖，麦芽糖，蔗糖，半乳糖醇，葡聚糖，糊精，甘露糖醇，麦芽糖醇或甘露糖，其中组合物包含大约0.001-10重量％的所说糖类，同时所说的镜片与组合物接触一个足够长的时间，以便有效地清洗所说的镜片。在清洗完成以后，最好接着将放有镜片的溶液提高到至少约60℃的温度，经过一个足够长的时间以便完成镜片的清洗和杀菌。
在本方法的另一种实施方案中为同时进行接触镜片的清洗和杀菌，使镜片和一种含有上面提到的糖类和能起杀菌作用剂量的一种抗微生物剂的溶液接触一段足以进行镜片清洗和杀菌的时间。
发明详述
本发明可用于所有的接触镜片，例如硬的，软的，刚性透气的以及聚硅氧烷镜片，并特别有利于进行软镜片的清洗和杀菌，例如那样通常被称为水凝胶镜片的。水凝胶镜片一般由例如羟乙基甲基丙烯酸酯，乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸或酸性酯类等单体制造。水凝胶能吸收显著量的水，例如约4-80重量％，并且比其它种类的镜片能粘附高得多数量的污染蛋白质。
在此用于清洗接触镜片的组合物含有一种(或多种)糖类，它是一种单糖或二糖，或这种糖化物的一种糖醇或一种部分水解的酯或它们的混合物。优选的糖类是山梨糖醇，葡萄糖，麦芽糖，蔗糖，半乳糖醇，葡聚糖，糊精，甘露糖醇，麦芽糖醇或甘露糖。最优选的组合物包含山梨糖醇。
本发明以有效量使用所选择的糖类或它们的混合物来清洗镜片。有效量是为在一段合理的时间内将在正常戴用接触镜片过程中产生的绝大部分蛋白质沉积物除去所需的剂量。本发明的糖类以大约0.001-10％的剂量使用时是有效的。优选的剂量是大约1.0重量％的含水清洗液。为有效地清洗接触镜片所需糖类的确切量决定于许多因素，包括所选择的糖类，镜片上蛋白质沉积物的数量，要求的浸泡周期，构成镜片的材料的特殊种类，其它的清洗液和杀菌组份等。通常为本领域技术人员所满意的是将糖类的有效浓度调整到在一段要求的时间中实现蛋白质污染物的清除。
本发明的组合物可包含对所选择的糖类清洗剂不产生显著不利影响的其它组分。一般用在眼科溶液中的这类组分的例子包括一种或多种合适的抗微生物剂，缓冲剂，螯合或多价螯合剂，一种肌肉张力调节剂以及表面活性剂。
糖类组合物可含有起防腐或杀菌作用剂量的一种或几种抗微生物剂，它们和糖类或其它组分相容，并且不对后者的活性产生不利影响。合适的化学抗微生物剂在这里作为一个术语包括在眼科操作中使用的季铵盐类和聚合物，例如聚〔(二甲基亚氨基(iminio))-2-丁烯-1，4-二基氯化物〕，通常可以从Onyx公司作为Polyquaternium 1买到的〔4-三(2-羟乙基)铵(ammomo)〕-2-丁烯基-和-(-W-)〔三(2-羟乙基)铵〕二氯化物，苄基铵卤化物(benzylkomum halides)，三烷基铵卤化物，缩二胍类例如六亚甲基缩二胍类和它们的聚合物，氧化剂等。优选的起杀菌作用的抗微生物剂是一种在单独或配合使用时能在1小时内将微生物含量降低大约1个对数量级的药剂，最好是能在4小时内将其降低2个对数量级。一般这类药剂的浓度在大约0.00001-0.5(w/v)范围，最好在0.00003-0.05％(w/v)范围中。
作为一种替代的方法，本发明的杀菌过程靠热方式来实现，习惯上使用一种适合的热杀菌设备，例如Qgunbiyi等在U.S.4,614,549中讲述的设备，在此将其引为参考。
本发明的组合物可被制成各种物理形态，例如液体，固体，乳剂或胶态悬浮体。例如可将糖类和其它眼科配合剂溶解或悬浮在一种合适的溶剂中，例如水，甘油，丙二醇或其它同类溶剂等，只要这些载液和配合剂适合于直接放入眼中，这是预期的情况。按另一种方法组合物可以成粉末或片剂形式，其中后者一般含有粘合剂或其它片剂赋形剂。
下面通过详细的实例来说明本发明。室温和热清洗过程都是对指定的按食品医药管理局(FDA)分组特性标记的镜片进行的。
实例1
将10片Sola/Barnes-Hind公司用水含量为45％的BufilconA聚合物制成的SoftMateB镜片(FDA第III类)在37℃的溶菌酶中浸泡1小时，模仿镜片戴用过程在镜片上沉积蛋白质。然后将每个镜片放入热杀菌单元(TDU)中的一种试验清洗液中，完成一个TDU的杀菌循环。溶菌酶浸泡和TDU杀菌/清洗循环被重复7次。在最后一次循环以后将每个镜片在10ml硼酸盐缓冲的食盐水中浸泡1小时，接着采用G.Minno，L.Eckel，S.Groemminger，B.Minno和T.Wrgasek在《视力测定和视觉科学》，Vol.68，No.1，pp.865-872的文章“亲水接触镜片上蛋白质沉积物的定量分析”中叙述的水合茚三酮法分析蛋白质总量。
每种试验溶液都是用硼酸盐缓冲的食盐水配制的，pH为7.0-7.2，渗透压为290-310mOsm/kg水。硼酸盐缓冲盐水由0.85％硼酸，0.09％硼酸钠和0.45％氯化钠组成。清洗结果在表1中报告。
表1
Bufilcon第III类接触镜片的同时清洗和热杀菌试验清洗化合物 浓度〔％〕 镜片上的残余蛋比对照物增加的
白质(μg/镜片) 清除量〔％〕
山梨糖醇 1％ 10.69 58.4
葡萄糖 1％ 18.76 27.1硼酸盐缓冲 - 25.72 -盐水(对照物)
实例2
对10片Johnson视觉产品公司用水含量为58％的EtafioonA聚合物制造的新型Vistamarc接触镜片(FDA第IV类)进行七循环室温清洗效力试验。将镜片在37℃的溶菌酶中浸泡1小时，模仿镜片戴用过程在镜片上沉积蛋白质。将每个镜片放入10ml试验清洗液中浸泡4小时。在每次循环以后将残留在镜片上的蛋白质加热固定。蛋白质沉积和清洗工况被重复7个循环。缓冲体系或是基于硼酸盐(与例1相同)，或是基于磷酸盐。磷酸盐缓冲盐水由0.30％二代磷酸钠，0.03％一代磷酸钠和0.85％氯化钠组成。清洗效力结果在表2中报告。
表2
Vistamarc镜片(FDA第IV类)在室温下的接触镜片清洗效力试验清洗化合物 镜片上的残余 比对照物增加
蛋白质〔μg〕 的清除量(％)对照物(BBS)* 780 -BBS中1％的山梨糖醇 721 7.6BBS中1％的半乳糖醇 654 16.2PBS中1％的山梨糖醇** 481 38.3PBS中1％的半乳糖醇 509 34.7
*BBS＝硼酸盐缓冲盐水
**PBS＝磷酸盐缓冲盐水
表2中的结果表明缓冲剂的选择可能会影响清洗效率，这取决于所选择的糖类清洗剂。
实例3
对本发明的一种包含1重量％山梨糖醇的硼酸盐缓冲盐水清洗液重复例1的步骤，来清洗各种FDA分组镜片。如例1所述，所有配方都用硼酸盐缓冲盐水(BBS)配制，pH为7.0-7.3，渗透压力为280-320mOsm/kg。清洗结果在表3中报告。
表3
对各种FDA分组镜片的接触镜片清洗效力试验试验化合物 FDA镜 μg蛋白质 比对照物增
片分组 /镜片 加的清除量
(％)BBS中1％的山梨糖醇 II 13 32BBS对照物 II 19 -BBS′中1％的山梨糖醇 III 5 54BBS对照物 III 11 -BBS中1％的山梨糖醇 IV 682 18BBS对照物 IV 827 -BBS中1％山梨糖醇+ III 7 360.025％EDTA2 BBS对照物和EDTA III 11 -
1.硼酸盐缓冲盐水
2.乙二胺四乙酸二钠盐
实例4
将SoftMateB接触镜片浸泡在37℃的一种含0.1％母鸡/溶菌酶的蛋白质沉积溶液中1小时。将镜片从蛋白质溶液中取出，在一种含指定试验清洗化合物的缓冲等渗溶液中进行热清洗和杀菌。在热循环完成后将镜片从试验溶液中取出。沉积/清洗循环被重复总共七次。用水合茚三酮法测定残留在镜片上的蛋白质总量。每种清洗液用10片镜片进行试验。硼酸盐缓冲溶液的结果在表4中报告。
表4
本发明的一些糖类对第III类镜片的蛋白质清洗效力的评价清洗化合物 镜片上残余的蛋 比对照物增
白质 加的清除量
(μg/镜片) 〔％〕BBS*对照物 8.4 -1％糊精 6.1 271％葡聚糖 5.5 341％山梨糖醇 4.0 520.1％山梨糖醇 5.5 341％甘露糖醇 6.1 27BBS对照物 12.5 -1％麦芽糖 7.7 381％甘露糖 13.8 01％蔗糖 9.2 261％半乳糖醇 6.4 49
*硼酸盐缓冲盐水
实例5
对FDA第I类镜片重复例1的步骤。每个镜片与指定的试验溶液接触，并进行7次蛋白质沉积和热清洗循环。其结果在表5中报告。
表5
一些通用的糖类对第1类镜片的蛋白质清洗效力评价清洗化合物 缓冲剂 残余蛋白 残余蛋白 比对照物增加
质μg/镜片 质μg/镜片 的清除量(％)
试验溶液 对照物1％山梨糖醇 BBS 0.8 3.2 751％甘露糖醇 BBS 2.9 3.3 121％麦芽糖醇 BBS 3.2 3.3 41％甘露糖 BBS 3.2 3.3 41％蔗糖 BBS 2.1 2.9 281％葡聚糖 BBS 2.0 3.2 381％糊精 BBS 1.5 3.2 531％山梨糖醇 PBS 0.8 3.2 751％甘露糖醇 PBS 3.2 3.3 41％麦芽糖醇 PBS 2.7 3.3 181％甘露糖 PBS 3.1 3.3 61％蔗糖 PBS 2.2 2.9 241％葡聚糖 PBS 1.0 3.2 691％糊精 PBS 1.3 3.2 59
对于本领域的技术人员来说很明显的是本发明并不局限于上述实例，根据本说明，不离开在这里所公开和叙述的本发明内容就可以确定一些特别的组合物的使用。应该认为本发明的范围包括了在所附权利要求范围内所做的所有修改和变更。