4-(芳基氨基亚甲基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮 本发明涉及具式I的5-吡唑啉酮衍生物及其生理上可接受的盐类：其中，R1 为苄基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧苄基；苯基；被氨基，
卤素，NO2，CN，酰基，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，
A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N，N-
二烷基氨甲酰基(烷基基团上有1-6碳原子)，
A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或带1
-6碳原子的烷基，或者NR4R5为-5-或6-元环，其任意地
含有其它杂原子，如N，S，O，并可被A取代)，
A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-
，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯
基；或吡啶基，R2 为带1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羟烷基，羟羰烷基，R3 为H，带1-5碳原子的直链或支链烷基，带1～5碳原子的直链
或支链烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，氨
甲酰基，SO2NR4R5(R4和R5可以为H或带1～6碳原子的烷
基，或NR4R5为-5-或6-元环，其可任意地含有其它杂原
子，如N，S，O，并可被A取代)，A 为带1～6碳原子的直链或支链烷基，或者为带1～6碳原子的、
被氟或氯取代的直链或支链烷基。
本发明的部分内容还包含了制备这些化合物的方法，特别是它们作为对cGMP特异性的磷酸二酯酶(cGMP PDE)的选择性抑制剂，从而成为药用活性成份的用途。
这些化合物在某些情况可用于其它目地，它们也可作为cGMPPDE抑制剂，在医学的各个方面它们都有治疗价值。然而，特别地它们可用于治疗心血管系统功能失调，心力衰竭，动脉硬化以及其它由于心脏冠状动脉功能紊乱引起的各种症状。
大量的对cGMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物在文献中被公开。
欧洲专利EP-A1 0201 188描述了吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮既可作为腺苷受体拮抗剂，也可作为PDE抑制剂，其可以用来治疗伴有心力衰竭或心机能不全的心脏冠状动脉功能失调。然而在这篇出版物中既没有给出这些化合物的实例，也没有说起它们作为特别有效的PDE抑制剂的情况，特别是对cGMP PDE的抑制。
WO-A1 93/06104描述了取代的吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮类，它们对cGMP PDE的抑制与对cAMP PDE的抑制相比更为专一，这类化合物比起以前公开发表过的同类化合物有了改进。但是这些化合物对于其它磷酸二酯酶I，II和III的选择性，在这篇出版物中没有提及。
然而，化合物对于其它磷酸二酯酶的同时抑制作用是有重要意义的，因为当其作为药用时，如有除了cGMP磷酸二酯酶(PDE V)以外的同时抑制作用存在时，将出现大范围的不期望的副作用。
因此本发明的目标是提供一类对cGMP PDE(PDE V)有特别显著的抑制作用，但同时对其它PDE没有或仅有很低弱的抑制作用(其对归因于PDE I-IV的抑制作用而产生的副作用达不到可检测出的程度)的化合物。
同时，本发明的目标还在于提供制备相应化合物的方法，用该方法可获得尽可能高的收率和尽可能高的纯度。
业已发现了具式(I)的下列化合物或其盐类，从而达到了上述目标。其中，R1 为苄基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧苄基；苯基；被氨基，
卤素，NO2，CN，酰基，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，
A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N，N-
二烷基氨甲酰基(烷基基团上有1-6碳原子)，
A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或带1
-6碳原子的烷基，或者NR4R5为-5-或6-元环，其任意地
含有其它杂原子，如N，S，O，并可被A取代)，
A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-
，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯
基；或吡啶基，R2 为带1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羟烷基，羟羰烷基，R3 为H，带1-5碳原子的直链或支链烷基，带1～5碳原子的直链
或支链烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，氨
甲酰基，SO2NR4和R5(R4和R5可以为H或带1～6碳原子的
烷基，或NR4R5为-5-或6-元环，其可任意地含有其它杂
原子，如N，S，O，并可被A取代)，A 为带1～6碳原子的直链或支链烷基，或者为带1～6碳原子的、
被氟或氯取代的直链或支链烷基。
本发明进一步涉及具通式(I)的新颖化合物或其盐类，其中R1 也可为苯基或被卤素，硝基，氰基，羧基或氨基取代1～3次的苯
基，且R2 为羟烷基，且R3 为H，带1～5碳原子的直链或支链烷基，带1～5碳原子的直
链或支链烷氧基，氟或氯取代的烷基。
较好的具式(I)的化合物或其盐类如下，其中R1 具有上述含义，且R2 为H5C2-O-CO-CH2-且R3 为氨基烷酰基，烷酰基氨基，氨甲酰基，SO2NR4R5(R4和R5可
为H或带1～6碳原子的烷基，或NR4R5为-5-或6-元环，
其可任意带有其它杂原子，如N，S，O，并可被A取代)。
本发明还特别涉及下列化合物及其生理上可接受的盐类：N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，4-((2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亚甲基-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N-乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-吗啉基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-5-基)苯基)三氟乙酰胺，N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺酰基甲磺酰胺，N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-4-(2-甲氧基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1 H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-丙基-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯胺基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-3-乙氧基羰甲基-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2丙炔氧基)-苯胺基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-(丙氧苯胺基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氢-4-(2-异丙基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基氨基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-甲氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1-(3-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(3-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，本发明还涉及具通式(I)的药物以及其生理上可接受的盐类。其中，R1 为苄基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧苄基；苯基；被氨基，
卤素，NO2，CN，酰基，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，
A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N，N-
二烷基氨甲酰基(烷基基团上有1-6碳原子)，
A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或带1
-6碳原子的烷基，或者NR4R5为-5-或6-元环，其任意地
含有其它杂原子，如N，S，O，并可被A取代)，
A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-
，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯
基；或吡啶基，R2 为带1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羟烷基，羟羰烷基，R3 为H，带1-5碳原子的直链或支链烷基，带1～5碳原子的直链
或支链烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，
SO2NR4和R5(R4R5可以为H或带1～6碳原子的烷基，或
NR4R5为-5-或6-元环，其可任意地含有其它杂原子，如
N，S，O，并可被A取代)，
本发明部分还包括作为cGMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂的药物使用，并在本发明的具体实施方案中包括应用通式(I)和/或其相应的生理学上可接受的盐的应用，或上述提到的用于生产治疗各种疾病，特别是治疗心血管系统疾病及心衰的药剂。该制品含有至少一种上述通式(I)化合物和/或至少一种它们的生理盐，或相应的药剂。
然而，本发明还涉及药物制剂，其特征为它们含有至少一种作为抑制剂的上述式(I)化合物，其中R1，R2及R3具有上述含义，和/或至少一种它们的生理盐类或相应的药物，并且与至少一种固体，液体或半液体载体或辅助剂一同构成适当的剂型。
本发明中部分还包括制备如下化合物或相应抑制剂的方法：上述式(I)化合物，它带有上述定义的取代基R1，R2及R3。其特征为通式II化合物：其中R1和R2同上述定义，与适当的能提供甲醛的化合物，如三嗪或合适的原甲酸三烷基酯进行反应，特别是与原甲酸三甲酯进行反应，给出如下通式IIa化合物，其中X为氨基或-O-烷基(烷基带有1～6个碳原子)。在适当的情况下，后者可在原位置上进行下一个反应，即与合适的式III苯胺衍生物进行反应：其中R3同上述定义，或与其盐进行反应，反应可在合适的溶剂中进行，给出式I化合物，和/或式I化合物中的一或多个基团R被转化为一或多个其它的基团R。
在EP-B1 0 274 642申请书中所公开的式I化合物，其大多数取代基与本发明中的不同，在该申请书中，式I化合物是作为除莠剂和除真菌剂而公开的，因此，十分惊奇地发现相似的式I化合物具有对cGMP-特异性磷酸二酯酶选择性的抑制作用，尤其可用于治疗心血管疾病和心力衰竭。
本发明的化合物作为药物活性成分的最大优点是对cGMP磷酸二酯酶(PDEV)有非常特异的抑制作用，而测得的其对磷酸二酯酶PDE I，II，III及IV的抑制作用要小万倍以上，即是可以略而不计。从而，当采用此类具有特异性的化合物作为药物时，将不会有副作用。该副作用通常是由于抑制了其它的磷酸酯酶所致。
式II化合物及其起始物的制备可遵循已公开的各种出版物中叙述的方法，或其稍加改良的方法。，适当的方法还可见于欧洲专利EP-B1 0 274 642中所述；或见于标准著作，如Houben-Weyl：“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart出版；并且在二级文献(综合性手册)中所述，如“Pyrazolones，Pyrazolidones and Derivatives”，Wiley，R.H.，Wiley，P.；Interscience Publishers，John Wiley & Sons(1964)出版或于下列文章所叙述：Ringel，C.，Mayer，R.，J.Prakt.Chem.26(1964)333 ff；Gillespie，J.F.；Price，C.C.，J.Org.Chem.22(1957)780 ff；Tabel，K.，Kawashima，E.，Kato，T.，Chem.Pharm.Bull(CPBTAL)，29(1)(1981)，244 ff；wilson，J.D.，Fulmer，T.D.，Dasher，L.P.，Beam，C.F.，J.Heterocycl.Chem.17(2)(1980)389-391；Neunhoefer，H.，Koehler，G.，Degen H.-J.；Liebigs Ann.Chem.(1985)，N1，78-89 Ege，S.，Adams，A.D.，Gess，E.J.，Ragone，K.S.，Kober，B.J.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.(1983)N2，325-321；Pathak，R.B.，Bahel，S.C.，J.Indian Chem.Soc.57(1980)1108-1111；Ali，M.I.，El-Morsy，M.M.S.，Hammouda H.A.，Sharaf，M.F.，Egypt.J.Chem.22(1979)179-188；Mcevoy F.J.，Albright J.D.，J.Org.Chem.44(1979)4597-4603.在随后的反应步骤中，根据本发明，式II化合物进一步反应，给出本发明式I化合物。该式I化合物可以是几何异构体或各种不同组份的异构体混合物。该反应可经中间体的4-位吡唑啉环被亚甲基取代，而后与苯胺衍生物反应来完成，也可用适当的苯胺衍生物直接取代来完成，在这种情况下，各种制备方法的选择取决于吡唑啉酮上取代基的化学性质。
某些制得的式I化合物可存在共轭平衡：
然而，在参考文献中总是采用式I化合物，尽管它表示纯的化合物及它们的各种比例含量的互变异构或异构化合物的混合物。
特别需要指出的是，新的及以前发现的式I化合物均可按下列步骤制备：将通式IIa化合物(其中R1和R2含义同上所述，且X可以是一个氨基或烷氧基)与合适的式III苯胺衍生物反应，其中R3同上所述。在适当场合，该反应可在合适的稀释剂中，在0～120℃下反应，特别是在升高温度条件下反应。
式IIa化合物可按下列步骤反应：将合适的通式II化合物与来自如下化合物的“甲醛给予基团”反应，包括：三嗪，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺二甲缩醛，Gold试剂，甲酰氯，甲酰胺或者具有1～6个碳原子的烷基的甲酰胺衍生物，或原甲酸三烷基酯，特别是原甲酸三甲酯。在适当场合，该反应可在合适的溶剂中进行，该溶剂不干涉随后反应的进行，例如，冰醋酸，并且可用适当的催化剂。可将式IIa化合物作为中间体分离出来，也可将其在原位置上继续下一步反应，即直接与合适的式III胺反应，给出式I化合物。
另一条制备式I化合物的合成路线特别适用于带有敏感取代基的式II化合物，这些取代基优先与能给予甲醛的化合物反应，或与式III苯胺衍生物反应。在这种情况下，合适的异氰酸芳酯按已知方式，在碱存在下，特别是丁基或甲基锂，与合适的式II化合物进行反应。
式II化合物通常是按下列步骤制备的：将β-酮酯或1，3-二羰基化合物(通式IV)其中R2可同上述定义，与通式V肼或其盐进行反应，其盐类可以是：例如，盐酸盐，硫酸氢盐，草酸氢盐等。在适当场合，可采用不干扰反应的溶剂，如，乙醇，并在需要时，有催化剂存在，如果苯磺酸，反应温度为0～120℃。
式IV的1，3-二羰基化合物是有机化学中普遍知晓的化合物，因而，可从市场上买到，或可用本行业人士所熟悉的方法来制得。
用于完成环合反应时所需的肼，可以是已知化合物或可从本行业人士所熟知的方法来制得(参见Houben-Weyl，Methoden der or-ganischen Chemie，Vol.X，2，Page 203，Thieme Verlag stuttgart1967)。
如上所述，本发明化合物作为cGMP PDE抑制剂时，具有高于平均水平的选择性，因而身体内cGMP的浓度在该类抑制剂的影响下会升高。该效应对血小板凝集的抑制，粒细胞活性的提高，抑制血管痉挛，血管舒张活性的增加，以及源出于内皮舒张因子效应的增强，都是一种有利的增进。于是，这类化合物能被用来治疗各种疾病，包括不同严重度的高血压症，各种原因引起的心力衰竭，动脉硬化，血管狭窄引起的后果，如中风，支气管炎，慢性和过敏性哮喘，过敏性枯草热，青光眼以及消化器官蠕动失调为特征的病症。
本发明化合物的生物活性可按已有描述的方法来测定，例如，国际专利申请WO-A1 93/06104。
因此化合物对cGMP及cAMP磷酸二酯酶的亲合力可通过测定其IC50值来衡量(IC50：抑制50％酶活性时所需的浓度)。采用已知方法分离出来的酶进行测定(例如W.J.Thompson等，Biochem.，1971，10，311)。采用W.J Thompson和M.M.Appleman分批法的改进方法进行实验(Biochem.，1979，18，5228)。
这些实验结果显示，具式I化合物是cGMP磷酸二酯酶有效并具选择性的抑制剂。特别应提到的是具式I的那些化合物，其中R2为甲基，丙基，羟羰甲基或烷氧羰甲基；R1为苯甲酸，苯磺酸，N-甲基-或N，N-二烷基苯磺酰胺，酰基氨基苯基，N，N-二乙基苯甲酰胺或苯甲酰胺。
带有甲基或丙基作为R2；带有苯甲酸，苯甲酰胺，N-己基苯甲酰胺或N，N-二乙基苯甲酰胺，苯磺酰胺或酰基氨基苯基作为R1的具式I的本发明化合物显示出特殊的血小板聚集抑制作用。
具式I化合物及其生理学上可接受的盐可用来制备药物制剂，即使它们与至少一种载体或辅助剂，如有所需，与一种或多种其它活性成分一起转化成合适的剂型。用这种方法获得的制剂既可供人用也可供兽用。合适的载体物质为有机或无机的，它们适合于肠道(例如口服或直肠)或非肠道给药，或以吸入喷雾的形式给药，并且不与新颖化合物发生反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油，甘油三乙酸酯及其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石或纤维素。片剂，包衣片，胶囊，糖浆剂，溶液或滴剂用于口服给药；比较有兴趣的是包衣片剂和胶囊，前者带有包衣，后者带有胶囊壳，它们对胃液有抵抗作用。用于直肠给药的有栓剂，用于非肠道给药的有溶液，较好的是油状或水溶液，此外有悬浮液，乳化液或植入剂。吸入喷雾给药可采用喷雾剂，其含有的活性成分或溶于或悬浮于一种推进剂混合物(如氯代氟烷)中。在这种情况下，活性成分是以微粒化的形式存在的，可允许有一种或多种其它生理学上可接受的溶剂存在，例如乙醇。吸入溶液可借助于常规的吸入器给药。本发明中的活性成分也可以进行冷冻干燥，生成的冷冻干燥剂可用来制备注射产品。所述制剂可以灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂，稳定剂和/或加湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，增色剂和/或香味剂。如有所需，它们可以含有一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素，利尿药，抗炎剂。
与其它已知的市售产品相似，特别是与US-A4 880804中描述的化合物一致，通常具式I的本发明化合物较好的剂量是约1mg～1g，特别是在50～500mg剂量单位。每日剂量为约0.1～50mg/kg体重，特别是1～10mg/kg体重。然而，对于每个患者来说，具体的给药剂量取决于各种各样的因素，例如所用药物的活性，个体年龄，体重，健康一般状况，性别，饮食，给药时间和给药途径，排泄速率，药物结合以及所治病情的严重程度。通常较好的给药途径是口服给药。
下面给出的实例将用来说明本发明，但本发明决不限于所给出的实例。
在下列实例中，“常规加工处理”是指，如有所需，加水，如有所需，调pH至2～10，这取决于最终产物的成分。用乙酸乙酯或CH2Cl2提取，分出有机相，Na2SO4干燥并蒸发，硅胶层析纯化和/或重结晶纯化。上文和下文中所有的温度均以℃表示。
实例1a) 5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(环
化反应)
将1.63g对硝基苯肼盐酸盐和1.26g乙酰乙酸乙酯于回流的乙醇(30ml)中加热45min，真空浓缩，析出的结晶进行抽滤。
产量：1.20g 5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(理论值的64％)。
m.p.：223℃.1b) 4-(2-乙基苯基氨基亚甲基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)
-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(一步反应：甲酰胺和苯胺加成)
将1g 5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮，190mg 1，3，5-三嗪以0.74ml2-乙基苯胺在50ml回流的乙醇中加热4天。真空蒸除溶剂，经硅胶层析，对反应粗产品进行纯化，以CH2Cl2∶甲醇＝97∶3作洗脱剂。产量：1.33g 4-(2-乙基苯基氨基亚甲基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(理论值的83％)。m.p.：220℃。1c) 3-甲基-4-氨基亚甲基-1-苯基-4，5-二氢-5-吡唑啉
酮
(甲酰胺加成)
将8.11g(0.1mol)1，3，5，-三嗪加到搅拌着的52.3g(0.3mol)3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮的800ml乙醇悬浮液中，混合物加热回流1小时。在旋转蒸发器上蒸除溶剂至小体积，冷却下抽滤滤集析出的结晶24.5g，此物经硅胶层析(以CH2Cl2和丙酮＝4∶1作洗脱剂)分离得到3-甲基-4-氨基亚甲基-1-苯基-4，5-二氢-5-吡唑啉酮。
母液在旋转蒸发器上蒸发又得36g树脂状物，用相同的层析方法，从中得到14.1g二聚化合物(m.p.：180.6℃)，可用丙酮进行重结晶。1d) 3-甲基-4-(2-丙氧苯基氨基亚甲基)-1-苯基-4，5-二
氢-5-吡唑啉酮(苯胺加成)
将2g 3-甲基-4-氨基亚甲基-1-苯基-4，5-二氢-5-吡唑啉酮和1.6g2-丙氧苯胺三氟乙酸酯加到乙醇中，回流下加热1.5小时。反应液浓缩，硅胶层析分出反应产物，以甲基丁基酮/己烷＝4∶1作洗脱剂，并用甲基丁基酮/己烷混合物进行重结晶。产量：1.5g 3-甲基-4-(2-丙氧苯基氨基亚甲基)-1-苯基-4，5-二氢-5-吡唑啉酮(理论值的45.5％)。未检出二聚物。1e) 4-(2-甲氧苯基氨基亚甲基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二
氢-3-吡唑啉酮
于70℃下使2g 5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮，188ml三甲基原甲酸酯及1.29ml邻茴香胺一起于5ml搅拌下的冰醋酸中加热2小时。冷却，加10ml甲醇，抽滤滤集沉淀，用乙酸乙酯重结晶。产量：1.1g 4-(2-甲氧苯基氨基亚甲基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(理论值的31％)m.p.：143℃。2a) 4-(4，5-二氢-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-
氧代-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺(1-取代物随后的衍生化)
将0.5g(1.43mmol)4-(4，5-二氢-4-(2-乙基-苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸及0.19ml(1.43mmol)己基胺，20ml DMF于反应烧瓶中混合，室温下搅拌5分钟。然后，依次加入0.27g(1.43mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N＇-乙基碳化二亚胺盐酸盐，0.19g(1.43mmol)1-羟基苯并三唑以及0.18ml(1.43mmol)N-甲基吗啉，混合物于室温下搅拌3小时。用薄层层析(TLC：CH2Cl2/MeOH 9∶1)检查反应完全与否(茚三酮喷雾剂显色)。
反应混合物用200ml水处理(无沉淀)，用乙醚提取2次，合并乙醚相，Na2SO4干燥，过滤，真空蒸除乙醚，用此方法得到的残渣进行层析(柱：硅胶Si60，洗脱剂：甲基丁基醚)。产量：250mg 4-(4，5-二氢-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺(理论值的41.6％)。2b) 4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-1-(3-
(1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-酮(1-取代物随后的衍生化)
将200mg(0.6mmol)3-(4，5-二氢-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲腈，480mg(2.4mmol)三甲基锡叠氮化物以及20ml甲苯混合，搅拌下加热回流2天。反应结束后，层析检查仍检出有少量前体存在。按下操作：抽滤滤集生成的沉淀，该产物含有Sn盐，此产物经层析(柱：硅胶Si60，洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝9∶1)纯化。产量：100mg 4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-1-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-酮(理论值的45.5％)
除了制备实例1和2中提及的化合物外，下列特定的具式(I)的3-吡唑啉酮衍生物可按描述的方法，采用三嗪或三甲基原甲酸酯为原料制备：3.从4-(4-吗啉基磺酰基)苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2- (4-(4-吗啉基磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮和2- 乙基苯胺， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4- (4-吗啉基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.：275℃。4.从3-乙酰氨基苯肼和乙酰乙酸乙酯及N-(3-4，5-二氢-3- 甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)-苯基)乙酰胺和2-乙基苯 胺， 得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基 -5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.：263℃。5.从N，N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺和乙酰乙酸乙酯及N，N-二 乙基-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基) 苯磺酰胺和2-乙基苯胺，得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯 胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯磺酰胺，m.p.：194℃。6.从N-乙基-4-肼基苯磺酰胺和乙酰乙酸乙酯及N-乙基-4- (4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺 和2-乙基苯胺， 得N-乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3- 甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.：260℃。7.从4-(4-吗啉基磺酰基)苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2- (4-(4-吗啉基磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮和2- 丁氧基苯胺， 得4-(2-丁氧基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4 -(4-吗啉基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.：171℃。8.从4-(4-吗啉基磺酰基)苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2- (4-(4-吗啉基磺酰基)苯基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮和2- 乙氧苯胺， 得4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4 -(4-吗啉基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.：265℃。9.从4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基肼和乙酰乙酸乙酯及5 -甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-2，4-二 氢-3-吡唑啉酮和2-乙基莘胺， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(4- (4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.： 254℃。10a)2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4二氢-3-吡唑啉酮(取代
物的氢化)
在10g Raney镍的存在下，对含有15g5-甲基-2-(3-硝基苯)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮的400ml甲醇溶液进行氢化，滤除催化剂，减压浓缩，残渣用异丙醇重结晶。产量：8.0g 2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(理论值的62％)。
m.p.：265℃
相似地可获得下列相应的硝基化合物：2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(无定形)2-(2-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(无定形)10b)吡唑N取代基上氨基基团的反应
冰浴冷却下，将2.2ml甲磺酰氯加入到搅拌着的4.0g2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮的30mlCH2Cl2及2ml吡啶溶液中，混合物搅拌2小时。溶液用稀盐酸和水洗涤，干燥，减压浓缩，从生成的N-(3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺及2-乙基苯胺，得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基-亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，m.p.：192℃。11.吡唑N取代基上氨基基团与氯代甲酸甲酯或甲磺酰氯的反应
冰浴冷却下，将2.2ml氯代甲酸甲酯加到搅拌着的4.0g2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮的30ml CH2Cl2和2ml吡啶溶液中混合物搅拌2小时，用稀盐酸和水洗涤，干燥，减压浓缩。产量：4.2g N-(3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯(理论值的76％)，为油状物。
进一步与2-乙基苯胺反应得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，m.p.：229℃。
相似地，从2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及甲磺酰氯可得到N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，且从2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及氯代甲酸甲酯可得到N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯。12.N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
(吡唑N-取代基氨基基团与乙酸衍生物的反应)
于冰浴并搅拌下，将1.0ml乙酸酐加到1.9g2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮的40ml THF溶液中，混合物搅拌2小时。减压浓缩，残渣经常规处理。产量：1.5g N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(理论值的65％)，油状物。相似地， 从2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及三 氟乙酸酐， 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)三氟乙酰胺。 从2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及三 氟乙酸酐 得N-(3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)三氟乙酰胺。 从2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及乙 酸酐 得N-(3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)乙酰胺。 从5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮(制 备同实例10)及乙酸酐 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1- 基)苯基)乙酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基 -5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.：230℃。13.从5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及 甲磺酰氯(反应同制备实例11，用相应摩尔量的甲磺酰氯) 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)-N-甲基磺酰基甲磺酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基 -5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺酰基甲磺酰 胺，m.p.：268℃。14.从5-甲基-2-(2-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及 甲磺酰氯(反应同制备实例11)， 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)-甲磺酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得N-(2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基 -5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-甲磺酰胺，m.p.： 231℃。15.从5-甲基-2-(3-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及 三氟乙酸酐(反应同制备实例12) 得N-3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)三氟乙酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基 -5-氧代-1H-吡唑-5-基)苯基)-三氟乙酰胺，m.p.： 240℃。16 从N.N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯， 得N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H- 吡唑-1-基)苯磺酰胺。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-4-(2-乙氧苯胺基亚甲基) -3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.： 170℃。17.从N，N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯， 得N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H- 吡唑-1-基)苯磺酰胺。 且与2-甲氧基苯胺反应， 得N，N-二乙基-4-(4，5-二氢-4-(2-甲氧苯胺基亚甲 基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.： 191℃。18.从N-乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯， 得N-乙基-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑 -1-基)苯磺酰胺。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得4-((2-乙氧苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧 代-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺，m.p.：238℃。19.从5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及 氯代甲酸酯(反应同制备实例11)， 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基)-氨甲酸乙酯。 且与2-甲氧基苯胺反应， 得N-(4-(4，5-二氢-4-(2-甲氧基苯胺基亚甲基)-3-甲 基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-氨甲酸乙酯，m.p.： 212℃。20.从5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮及 丙酰氯(反应同制备实例11)， 得N-(4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1- 基)苯基丙酰胺。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得N-(4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲 基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-丙酰胺，m.p.： 208℃。21.从4-(1-哌啶基磺酰基)苯肼及乙酰乙酸乙酯 得5-甲基-2-(4-(1-哌啶基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3 -酮。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2- (4-(1-哌啶基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.： 252℃。22.从N-叔丁基-4-肼基苯磺酰胺及丁酰乙酸乙酯， 得N-叔丁基-4-(4，5-二氢-3-丙基-5-氧代-1H-吡 唑-1-基)苯磺酰胺。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得N-叔丁基-4-(4-(2-乙氧苯胺基亚甲基)-4，5-二氢- 3-丙基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.： 254℃。23.N-乙酰基-4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢- 3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺 (苯胺衍生物被缩合上后吡唑N-取代物的衍生化)
在冰浴冷却下，将0.17ml乙酸酐滴加到1.0g4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺及0.9g二甲氨基吡啶的30ml吡啶溶液中，混合物搅拌10小时，减压浓缩得到的残渣与稀盐酸混合，抽滤滤集分出的结晶，用乙醇处理。产量：0.47gN-乙酰基-4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(理论值的42.5％)m.p.：282℃。24.从4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 磺酰胺。 且与2-乙氧基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙氧苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺， m.p.：241℃。25.从苯肼及5-羟-3-氧代戊酸甲酯， 得5-(2-羟乙基)-2-苯基-2，4-二氢-3-吡唑啉酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-(2-羟乙基) -2-苯基-1H-吡唑-3-酮。26.从4-甲氧苄肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-2-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-3H-吡唑-3 -酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-2-(4-甲氧基苄 基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，为油状物。27.从2-丙氧苄肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-2-(2-丙氧苄基)-5-丙基-3H-吡唑-3- 酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-2-(2-丙氧苄 基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮， m.p.：75.2℃。28.从4-溴代苯肼及丁酰乙酸乙酯， 得2-(4-溴代苯基)-2，4-二氢-5-丙基-3H-吡唑-3- 酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-溴代苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二 氢-5-丙基-3H-吡唑-3-酮， m.p.：126.9℃。29.从4-硝基苯肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-2-(4-硝基苯基)-5-丙基-3H-吡唑-3- 酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-2-(4-硝基苯 基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮， m.p.：211℃。30.从3-肼基苯磺酸及丁酰乙酸乙酯， 得3-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯 磺酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得3-(4-(2-乙苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3- 丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸， m.p.：258.6℃。31.从4-肼基苯磺酸及丁酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯 磺酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3- 丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，m.p.：205.2℃。32.从4-硝基苯肼及3-氧代葡糖酸二乙酯， 得2-(4，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑- 3-基)乙酸乙酯。 且与2-乙基苯胺反应， 得2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-硝基 苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 224.5℃。33.从4-肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸， m.p.：291℃。34.从2-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-2-(2-吡啶基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-2-(2-吡啶基)-5 -丙基-3H-吡唑-3-酮， m.p.：151℃。35.从2-吡啶基肼及乙酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-5-甲基-2-(2-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(2- 吡啶基)-3H-吡唑-3-酮， m.p.：182.9℃。36.从4-肼基苯甲酸及丁酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯 磺酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3- 丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸， m.p.：254.5℃。37.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及己胺， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)己基苯甲酸， m.p.：62.1℃。38.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及氨水溶液， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺， m.p.：225.2℃。39.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及N，N-二乙胺水溶液， 得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二 氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.： 112℃。40.从4-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-5-丙氢-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮。 且与2-乙基苯胺反应 得4-(2-乙苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-丙基-2-(4- 吡啶基)-3H-吡唑3-酮， m.p.：159.2℃。41.从4-二氯代苯肼及乙酰乙酸乙酯， 得2-(4-氯代苯基)-2，4-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3- 酮。 且与2-乙基苯胺反应， 得2-(4-氯代苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二 氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。42.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及二乙胺水溶液， 得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二 氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.： 123℃。43.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及己胺， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，m.p.：46. 7℃。44.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及氨水溶液， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺， m.p.：170℃。45.从4-肼基苯甲腈及丁酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)- 苯甲腈。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈， m.p.：196.7℃。46.从N，N-二乙基-3-肼基-4-甲氧苯磺酰胺及丁酰乙酸乙酯 得N，N-二乙基-3-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H- 吡唑-1-基)-4-甲氧苯磺酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得N，N-二乙基-3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二 氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧苯磺酰 胺，为油状物。47.从3-肼基苯甲腈及乙酰乙酸乙酯 得3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)- 苯甲腈。 且与2-乙基苯胺反应， 得3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲腈， m.p.：210.8℃。48.从N-己基-3-肼基-4-丙氧苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯 得3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基-甲 基)-N-己基-4-丙氧苯磺酰胺。 且与2-乙基苯胺反应， 得3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基甲基)-N-己基-4-丙氧苯磺酰 胺，为树脂状物。49.从2-肼基苯甲酸及丁酰乙酸乙酯 得2-(4，5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.：126.9℃。50.从4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-3 -丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈及三甲基锡叠氮化物， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-丙基-2-(4 -(1H-四唑-5-基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.：248. 5℃。51.从3-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯， 得2，4-二氢-5-丙基-2-(3-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮， 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(2-乙苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-丙基-2-(3- 吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.：143.9℃。52.从3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲腈及三甲基锡叠氮化物， 得4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2，4-二氢-5-甲基-2-(3 -(1H-四唑-5-基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.：261. 6℃。53.从肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-三氟甲基苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯胺 基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸， m.p.：289.4℃。54.从对肼基苯甲酸及3-氧代葡糖酸二乙酯， 得4-(3-乙氧羰基甲基-4，5-二氢-5-氧代-1H吡唑-1 -基)苯甲酸。 且与2-乙基苯胺反应， 得4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-3-乙氧羰基甲基-4，5- 二氢-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸m.p.：246℃。55.从对肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-(2-丙炔氧基)苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2-丙炔氧 基)苯胺基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸m.p.：267.9℃。56.从对肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-丙氧基苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-丙氧基苯胺基 亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸， m.p.：259.6℃。57.从对肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-(2-丙烯氧基)苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2-丙烯氧 基)苯胺基亚甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.：240. 4℃。58.从对肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-甲氧基苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-4-(2-甲氧苯胺基亚甲基)-3-甲基-5 -氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸， m.p.：＞300℃。59.从对肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯， 得4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯 甲酸。 且与2-异丙基苯胺反应， 得4-(4，5-二氢-4-(2-异丙基苯胺基亚甲基)-3-甲基- 5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.：269.5℃。60.从3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)- 苯磺酰胺(其可买到)及2-乙基苯胺，得3-(4-(2-乙基苯胺 基甲基氨基亚甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡 唑-1-基)苯磺酰胺， m.p.：229.2℃。61.从2-(1-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑- 3-基)乙酸乙酯及三氟乙酸酐开始，随后与乙基苯胺反应， 得2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-三氟 乙酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m. p.：197℃。62.从2-(1-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑- 3-基)乙酸乙酯及氯代甲酸甲酯开始，随后与2-乙基苯胺反 应， 得2-(1-(4-甲氧羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m. p.：145℃。63.从2-(4，5-二氢-1-(4-氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑- 3-基)乙酸乙酯及甲磺酰氯开始随后与2-乙基苯胺反应， 得2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺 酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 165℃。64.从2-(4，5-二氢-1-(4-氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑- 3-基)乙酸乙酯及酰氯开始， 随后与2-乙基苯胺反应， 得2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)- 4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 197℃。其他制备的化合物有： 2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙基-苯 胺基亚甲基)-4，5-二氯-5-氢-5-氧代-1H-吡唑-3- 基)乙酸乙酯，m.p.：146℃。 2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙氧基- 苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙 酸乙酯m.p.：127℃。 2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亚甲基)- 4，5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 194℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1-(4 -三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 197℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲氧基 羰基氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m. p.：144℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰 氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 165℃。 2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5 -二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.：168℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(4-甲氧羰 氨苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸，m.p.：181℃。 N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代- 3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，m.p.：241℃。 N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代- 3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.：181℃。 N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代- 3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，m.p.：203℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-5-氧代-1-(3 -三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，m.p.： 190℃。 2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4，5-二氢-1-(3-甲磺酰 氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.： 174℃。
下列实例涉及药物制剂：实例A：小瓶
将100g具式I的活性物质及5g磷酸氢二钠溶于3升双蒸水中，用2NHCl调PH至6.5，无菌过滤，分散转入小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌封口。每个小瓶中含有5mg活性成分。实例B：拴剂
将20g具式I的活性物质与100g大豆卵磷脂及1400g可可脂熔融，倾入模型中，使之冷却，每个栓剂含有20mg活性成分。实例C：溶液
将1g式I活性成分，9.38gNaH2PO4.2H2O，28.48gNaHPO4.，12H2O及0.1g洁尔灭溶于940mg双蒸水中形成溶液，将此溶液的PH调至6.8，稀释至1升，辐射灭菌。此溶液可用作滴服剂。实例D软膏剂：
在无菌条件下，使500mg具式I活性成分与99.5g凡士林相混合。实例E片剂：
将1kg式I活性成份，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸镁，用常规方法压片，每片含10mg活性物质。实例F包衣片：
同实例E方法压片，同由蔗糖，土豆淀粉，滑石，黄蓍胶和增色剂组成的包衣剂，按常规方法进行包衣。实例G：胶囊
将2kg式I活性成分用常规方法填充入硬胶囊中，每个胶囊含有20mg活性物质。实例H：安瓿
将1kg式I活性成分溶于60升双蒸水中，无菌过滤，分散装入安瓿中，无菌条件下冷冻干燥并封口。每个安瓿含有10mg活性物质。