葛根素滴丸及其制备方法 [技术领域] 本发明是涉及一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动脉或静脉阻塞、突发性耳聋等疾病的药物及其制备方法。
[背景技术] 葛根素是从豆科植物野葛的干根中提取并分离出的一种单体，属异黄酮类化合物，其中文名为葛根素，英文名为Puerarin，异名：葛根黄素，化学名称为4’，7’一二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮。
葛根素具有β受体阻滞作用，能改善心、脑血循环，降低心肌耗氧量，抗血小板聚集，保护血管内皮细胞和清除自由基的作用，对缺血性心、脑血管疾病和视网膜动静脉阻塞性疾病有良好的治疗效果。
从现有的大量报导可知，葛根素在治疗冠心病：如心绞痛，心肌梗塞，心律失常(室早、室性心动过速)；脑血管疾病：如脑梗塞，短暂性脑缺血发作，脑供血不足，高血压脑病，脑动脉硬化症；眼底病：如视网膜动、静脉阻塞，视神经萎缩；高血压病：如高脂血症(胆固醇升高)，糖尿病；内耳病：如突发性耳聋等都取得了很好的疗效[1～4]。
利用现有技术得到的葛根素制剂有常规的口服制剂和注射液等。
由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
注射液虽有吸收快和见效快的优点，但其容易产生过敏反应或不良反应。据报道，葛根素的注射液在使用中经常伴有一定的毒性和副作用，严重时引起急性血管内溶血、急性肾功能衰竭、发热等不良反应，从而使得实际使用中具有一定风险。由于中药注射液成分往往比较复杂，制剂纯度不易保证，因此关于以上副作用尚有待探讨[5]。同时，注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
申请号为02155198.7号的中国专利，公开了一种葛根素滴丸制剂及其制备方法，摘要如下：本发明是一种葛根素滴丸制剂及其制备方法。该滴丸制剂以葛根素为主要成份，与聚乙二醇、泊洛沙姆按一定工艺组配制成。本发明的滴丸制剂与其余剂相比，药物起效快、生物利用度高，制备工艺适合于工业化生产。
另据其说明书与权利要求书所披露的内容可知，该滴丸以葛根素为原料，与聚乙二醇和泊洛沙姆等两种基质，以1∶(2.5～6.5)∶(0.5～2)的比例配置而成，而更优选的比例范围是1∶(3～5)∶(0.5～1)[6]。
由此可得：采用该专利所公开的技术得到的葛根素滴丸，需要一种原料和两种基质配置而成，按照其配方地比例关系不难得出，该滴丸的葛根素含量最高只有25.0％；若以优选配方比例计算，其葛根素的最高含量仅为22.2％。
另外在其制备方法中提到，需加入药用无水乙醇助溶。
[发明内容] 本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且葛根素含量更高，制备更为简单的葛根素滴丸及其制备方法。
以葛根素为原料，加入表面活性剂聚乙二醇4000～10000，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。
可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的葛根素滴丸：
一.配方
葛根素——英文名为Puerarin，异名：葛根黄素，化学名称为4’，7’一二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮；
基质——聚乙二醇4000～10000；
葛根素与基质的比例按重量份计为1∶(1～3)。
二.制备工艺
第一步 按照重量份计，以1∶(1～3)的比例，将葛根素与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；
第二步 采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(80～90)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
[有益效果] 利用现有技术得到的葛根素制剂有常规的口服制剂和注射液等。
由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
采用02155198.7号专利所公开的《葛根素滴丸及其制备方法》得到的葛根素滴丸，由葛根素和两种基质配置而成，且药物的有效成分含量较低，这样不仅会增加制备工艺的复杂性，使得工厂的生产成本提高，而且药物含量低，会带来一次服用量增加，从而也增加了患者的治疗成本。
本发明所述及的葛根素滴丸与之相比，具有如下有益效果：
本发明所述及的葛根素滴丸，只以聚乙二醇4000～10000为基质，并且葛根素与基质的比例为1∶(1～3)；根据试验结果所确定的更为优选的配方，基质采用聚乙二醇6000，葛根素与基质的比例为1∶2，药物含量提高到33.3％，而且在制备中去掉了加入乙醇的步骤，这样不仅简化了制备工艺，减少了辅料用量，降低了生产成本，而且药物含量的提高，也更加方便了广大患者服用，总体上也降低了广大患者的治疗成本。
[具体实施例] 本发明所涉及的葛根素滴丸，一个优选的实施例如下：
一.配方
本实例中的基质采用聚乙二醇6000，葛根素与基质的比例为1∶2。
二.制备工艺
第一步 按照重量份计，以1∶2的比例，将葛根素与聚乙二醇6000混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；
第二步 采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在85℃，误差＜2％，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(25～15)℃→(5～-5)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
三.试验结果
实验一 选择不同基质进行组方的实验
实验设计：为了观察葛根素与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000为基质，将葛根素与以上三种基质分别以1∶2的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到3个葛根素与不同基质的组方实验，并得到3组不同的实验结果见附表一。
实验二 葛根素与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察葛根素和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3的比例，将葛根素与基质混合均匀，基质选用聚乙二醇6000，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到3个葛根素与基质不同配比的实验，并得到3组不同的实验结果见附表二。
实验三 制备过程中选择不同滴头温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在80℃，85℃，90℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇6000，将葛根素与基质以1∶2的比例混合均匀，将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同滴头温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表三。
实验四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇6000，将葛根素与基质以1∶2的比例混合均匀，将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。
实验五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇6000，将葛根素与基质以1∶2的比例混合均匀，将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。
表一 葛根素与不同基质相混合的实验 基质名称有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％)硬度 聚乙二醇4000 33.3 91 ＜30 ＜10 ++ 聚乙二醇6000 33.3 96 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇10000 33.3 98 ＜30 ＜10 +++
由表一的结果可以看到：从实施例所得结果可看出中，当选择以上三种不同的基质时，对各项指标影响均不是很大。
表二 葛根素与基质不同配比的实验葛根素∶基质有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％)硬度 1∶1 50.0 83 ＜30 ＜10++ 1∶2 33.3 94 ＜30 ＜10+++ 1∶3 25.0 96 ＜30 ＜10+++
由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例达到1∶2时，各项指标相应的进入一个较佳的范围。
表三 选择不同滴头温度的实验 滴头温度有效成分(％) 圆整率溶散时限丸重差异硬度80℃ 33.3 88 ＜30 ＞10+++85℃ 33.3 95 ＜30 ＜10+++90℃ 33.3 93 ＜30 ＜10+++
由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标有所影响，而对溶散时限和硬度无明显影响。
表四 选择不同冷凝剂的实验冷凝剂有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％) 硬度液体石蜡 33.3 89 ＜30 ＜10+++甲基硅油 33.3 96 ＜30 ＜10+++植物油 33.3 92 ＜30 ＜10+++
由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对各项指标均无明显影响。
表五 选择不同冷凝剂温度的实验冷凝剂温度有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％) 硬度20→-5℃ 33.3 94 ＜30 ＜10+++30→-10℃ 33.3 93 ＜30 ＜10+++40→-15℃ 33.3 90 ＜30 ＜10+++
由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度梯度时，对各项指标影响不大。
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
部分参考资料如下：
1.宋雪鹏等.中国药理学报.1988，9(1)P.55-58
2.柴象枢等.中国药理学报.1985，6(3)P.166-168
3.李小鹰等.山东医学院学报.1984，22(3)P.9-17
4.段重高等.中华医学杂志.1991，71(9)P.516-517
5.成才荣.葛根素引起发热11例报告.中国现代应用药学1999，166.中国人民解放军第二军医大学.葛根素滴丸制剂及其制备方法.专利02155198.7