吡唑酰胺衍生物,包含这些化合物的组合物和使用方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200580023064.2

申请日:

2005.07.01

公开号:

CN1980665A

公开日:

2007.06.13

当前法律状态:

驳回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61K 31/415公开日:20070613|||实质审查的生效|||公开

IPC分类号:

A61K31/415(2006.01); C07D403/02(2006.01); C07D231/10(2006.01)

主分类号:

A61K31/415

申请人:

默克公司;

发明人:

T·比森; L·布罗库尼尔; E·R·帕米; S·拉哈文

地址:

美国新泽西州

优先权:

2004.07.07 US 60/586,047

专利代理机构:

中国专利代理(香港)有限公司

代理人:

关立新;刘玥

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内容摘要

本发明公开了吡唑酰胺。该化合物可用于治疗2型糖尿病和相关症状。还包括药物组合物和治疗方法。

权利要求书

1.  表示为结构式I的化合物:

或其药物可接受盐或溶剂合物,其中:
Y表示-C(O)-N(R5)-或-O-;
A和B之一表示-C(O)-NH-R1和其它表示

R1表示H或独立地选自:
a)C1-16烷基,视需要用以下基团取代:
(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)1氧代基团;
(3)1-2 OH基团;
(4)1-2 C1-10烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:最高五个卤代或全卤烷氧基,1 OH或CO2Ra基团;
(5)1 CO2Ra或S(O)pRd
(6)1-2芳基,Hetcy或HAR基团,分别视需要取代如下:
(a)1-5卤代基团,
(b)1 OH,CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc
(c)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(d)1-2苯基环,分别视需要取代如下:1-5卤代基团至最高全卤,1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,分别进一步视需要被1-5卤代至最高全卤,或1-2羟基或CO2Ra基团取代;b)芳基,HAR,Hetcy,分别视需要取代如下:
(1)1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,视需要取代如下:1-5卤代基团;1-2 OH基团;CO2Ra;CN;S(O)pRd;苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(2)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;所述芳基,HAR,Hetcy基团b)进一步视需要在碳上被选自以下的基团取代;
(3)1-5卤代基团;
(4)1-2 OH基团;
(5)1 S(O)pRd,NO2或CN基团;
(6)1-2 CO2Ra
(7)-C(O)NRbRc
每一R2是H或选自:
(a)卤代,OH,CO2R3,CN,SOpRd,NO2
(b)C1-6烷基或OC1-6烷基,视需要用以下基团取代:(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;(2)CO2Ra CN,S(O)pRd或OH;(3)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;
R3是H或C1-3烷基;
R5是H或C1-6烷基;R6选自H,OH,F和C1-3烷基;
R7是H或F,或R6和R7在一起表示氧代;
Ra是H或C1-10烷基,视需要用苯基,OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基和1-3卤代基团;
Rb是H或C1-10烷基;Rc是H或独立地选自:
(a)C1-10烷基,视需要用OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基,和1-3卤代基团取代;
(b)芳基或Ar-C1-6烷基,分别视需要用1-5个卤素和1-3个选自以下的成分取代:CN,OH,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3个选自的基团取代:氧代,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3个选自的基团取代:C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;
Rd是C1-10烷基,芳基或Ar-C1-10烷基;
m是选自0,1和2的整数;n是选自0至6的整数;p是选自0,1和2的整数,和如果至少一个m和n不是0,Z选自CO2Ra,5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基),和
如果m和n都是0,Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基)和
X是CH或N。

2.
  按照权利要求1的化合物,其中:
Y表示-C(O)-N(R5)-或-O-;
A和B之一表示-C(O)-NH-R1和其它表示

R1表示H或独立地选自:
a)C1-10烷基,视需要用以下基团取代:
(1)1-3卤代基团;
(2)1氧代基团;
(3)1 OH基团;
(4)1-2 C1-4烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:最高三个卤代基团;
(5)1 CO2Ra或S(O)pRd
(6)1芳基,Hetcy或HAR基团,视需要取代如下:
(a)1-3卤代基团,
(b)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc
(c)1-C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代基团;和
(d)1苯基环,视需要取代如下:1-3卤代基团,
1-2 C1-3烷基或烷氧基基团,分别进一步视需要被取代1-3卤代基团;
b)芳基,HAR,Hetcy,分别视需要取代如下:
(1)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,视需要取代如下:1-3卤代基团;OH,CO2Ra;CN;S(O)pRd;苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基,或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(2)苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代基团;所述芳基,HAR,Hetcy基团b)进一步视需要在碳上被选自以下的基团取代;
(3)1-3卤代基团;
(4)1 OH,S(O)pRd,NO2,CN,CO2Ra或-C(O)NRbRc基团;
每一R2是H或选自:
(a)卤代,CO2RaCN,SOpRd,NO2
(b)C1-6烷基或OC^烷基,视需要用以下基团取代:(1)1-3卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)CO2R3CN,S(O)pRd或OH;
(3)苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代基团;R3和R5是H或C1-3烷基;
R6选自H,OH,F和C1-3烷基;
R7是H或F;
Ra是H或C1-6烷基,视需要用苯基,OH,OC1-4烷基,CO2H,CO2C1-6烷基和1-3卤代基团取代;
Rb是H或C1-3烷基;
Rc是H或独立地选自:
(a)C1-6烷基,视需要用OH,OC1-4烷基,CO2H,CO2C1-6烷基,和1-3卤代基团取代;
(b)芳基或Ar-C1-6烷基,分别视需要用1-3个卤素和1个选自以下的成分取代:CN,OH,C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基,视需要用1-3卤代基团取代和1个选自以下的基团取代:氧代,C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1个选自以下的基团取代:C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;Rd是C1-6烷基,芳基或Ar-C1-6烷基;
m是整数选自O,1和2;n是整数选自O至6;p是选自0,1和2的整数,和
如果至少一个m和n不是O,Z选自CO2Ra,5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基),和
如果m和n都是0,Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基)和
X是CH或N。

3.
  按照权利要求1的化合物,其中:Y表示-C(O)-NR5-。

4.
  按照权利要求5的化合物,其中R5表示H。

5.
  按照权利要求1的化合物,其中Y表示O。

6.
  按照权利要求1的化合物,其中A表示-C(O)NH-R1

7.
  按照权利要求1的化合物,其中B表示-C(O)NH-R1

8.
  按照权利要求6的化合物,其中R1表示H,C1-10烷基,或芳基,视需要用C1-6烷基,OC1-6烷基,卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基取代。

9.
  按照权利要求1的化合物,其中每一R2独立地选自:H,卤代,C1-6烷基和OC1-6烷基。

10.
  按照权利要求1的化合物,其中X表示CH。

11.
  按照权利要求1的化合物,其中m和n表示0,1或2,这些m和n的总和是0,1,2或3。

12.
  按照权利要求1的化合物,其中Z表示四唑或CO2H。

13.
  按照权利要求1的化合物,其中:
X表示CH;Y表示-C(O)-NH-;
A表示-C(O)NH-R1,其中R1表示选自以下的成分:H,C1-10烷基,芳基-C1-10烷基或芳基,视需要用OC1-6烷基,卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基之一取代;
B表示

每一R2独立地选自:H,卤代,C1-6烷基和OC1-6烷基;
R3表示H;
n和m表示0,1或2,这些m和n的总和是0,1,2或3和Z表示四唑或CO2H。

14.
  按照权利要求1的化合物,选自以下表:

表1




表2



表3


表4


表5


表6


表7



表8


或其药物可接受盐或溶剂合物。

15.
  一种药物组合物,包含按照权利要求1的化合物以及相结合的药物可接受载体。

16.
  一种针对需要治疗的哺乳动物患者治疗2型糖尿病的方法,包括向所述患者提供有效地治疗2型糖尿病的按照权利要求1的化合物。

17.
  一种延迟哺乳动物患者起点2型糖尿病的方法,包括向该患者供给其量有效地延迟所述2型糖尿病的开始的如上按照权利要求1的化合物。

18.
  一种针对需要治疗的哺乳动物患者治疗高血糖,糖尿病或抗胰岛素性的方法,包括向所述患者供给有效量按照权利要求1的化合物。

19.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病人治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法,包括向所述患者供给抗糖尿病有效量的如上按照权利要求1的化合物。

20.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗肥胖的方法,包括向所述患者供给有效地治疗肥胖的如上按照权利要求1的化合物。

21.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗综合症X的方法,包括向所述患者供给有效地治疗综合症X的如上按照权利要求1的化合物。

22.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自血脂不足,血脂过多,血甘油三酯过多,血胆甾醇过多,低HDDL和高LDL的脂类病症的方法,包括向所述患者供给其量有效地治疗所述脂类病症的按照权利要求1的化合物。

23.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗动脉硬化症的方法,包括向所述患者供给有效地治疗动脉硬化症的如上按照权利要求1的化合物。

24.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地治疗所述症状的如上按照权利要求1的化合物。

25.
  一种针对需要治疗的哺乳动物患者延迟选自以下的症状开始的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地延迟所述症状的开始的如上按照权利要求1的化合物。

26.
  一种针对需要治疗的哺乳动物患者减少发生选自以下的症状的危险性的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地减少发生所述症状危险性的按照权利要求1的化合物。

27.
  一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给有效量的权利要求1所定义的化合物,和选自以下的化合物:
(a)DP-IV抑制剂;
(b)胰岛素敏化剂,选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍;
(c)胰岛素和胰岛素类似物;
(d)磺酰基尿素和其它胰岛素促分泌剂;
(e)α糖苷酶抑制剂;
(f)其它高血糖素受体拮抗剂;
(g)GLP-1,GLP-1类似物,和GLP-1受体激动剂;
(h)GIP1GIP类似物,和GP受体激动剂;
(i)PACAP,PACAP类似物,和PACAP受体3激动剂;
(j)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂,(ii)螯合剂,(iii)烟醇,烟酸和盐其,(iv)PPARα激动剂,(v)PPARα/γ双重激动剂,(vi)胆固醇吸收抑制剂,(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂,(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂;
(k)PPARδ激动剂;
(l)抗肥胖化合物;
(m)回肠胆汁酸输送剂抑制剂;
(n)抗炎症剂,排除糖皮质素;和
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂,
所述化合物以有效地治疗所述症状的量供给该病人。

28.
  一种针对需要治疗的哺乳动物患者治疗选自血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足的症状的方法,包括向该患者供给治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

29.
  按照权利要求28的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑胃酶氨酸。

30.
  按照权利要求29的方法,其中抑胃酶氨酸选自洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,伊伐他汀,ZD-4522和利伐他汀。

31.
  一种减少发生选自以下的症状的危险性的方法:血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足,和这些症状的后遗症,包括向需要这些治疗的哺乳动物患者供给治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

32.
  一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的起点或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给有效量的权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

33.
  按照权利要求32的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑胃酶氨酸。

34.
  按照权利要求33的方法,其中抑胃酶氨酸选自:洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,伊伐他汀,ZD-4522和利伐他汀。

35.
  按照权利要求34的方法,其中抑胃酶氨酸是辛伐他汀。

36.
  按照权利要求33的方法,进一步包括供给胆固醇吸收抑制剂。

37.
  按照权利要求36的方法,其中胆固醇吸收抑制剂是依替米贝。

38.
  一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的起点或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给有效量的权利要求1所定义的化合物和胆固醇吸收抑制剂。

39.
  按照权利要求38的方法,其中胆固醇吸收抑制剂是依替米贝。

40.
  一种药物组合物,包含:(1)根据权利要求1的化合物,(2)选自以下的化合物:
(a)DP-IV抑制剂;
(b)胰岛素敏化剂,选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍;
(c)胰岛素和胰岛素类似物;
(d)磺酰基尿素和其它胰岛素促分泌剂;
(e)α糖苷酶抑制剂;
(f)其它高血糖素受体拮抗剂;
(g)GLP-1,GLP-1类似物,和GLP-1受体激动剂;
(h)GIP,GIP类似物,和GIP受体激动剂;
(i)PACAP,PACAP类似物,和PACAP受体3激动剂;
(j)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂,(ii)螯合剂,(iii)烟醇,烟酸或其盐,(iv)PPARα激动剂,(v)PPARα/γ双重激动剂,(vi)胆固醇吸收抑制剂,(vii)酰基CoA胆甾醇酰基转移酶抑制剂,(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂;
(k)PPARδ激动剂;
(l)抗肥胖化合物;
(m)回肠胆汁酸输送剂抑制剂;
(n)除糖皮质素之外的抗炎症剂,和
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂;和
(3)药物可接受载体。

说明书

吡唑酰胺衍生物,包含这些化合物的组合物和使用方法
本发明的背景
本发明涉及吡唑酰胺衍生物,包含这些化合物的组合物和治疗或防止2型糖尿病和相关症状的各种方法。
糖尿病是指由多个成因因子引起的疾病过程和特征在于在空腹态下或在口服葡萄糖耐量试验中在葡萄糖给药之后的血浆葡萄糖水平升高(高血糖)。普通糖尿病(如,血液葡萄糖水平>126mg/dL,空腹态)与增加的和过早的心血管发病率和死亡率有关,和直接和间接与各种代谢症状有关,包括脂类,脂蛋白质和载脂蛋白质新陈代谢的改变。
患有非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的病人大约是患有糖尿病的病人的95%,往往具有升高的血清脂类,如胆固醇和甘油三酯的水平,和具有不好的血液-脂类分布,具有高水平的LDL-胆固醇和低水平的HDL-胆固醇。患有2型糖尿病的那些病人因此增加了发生大血管和微血管并发症的危险,包括冠状心疾病,中风,外周血管疾病,高血压(例如,血压>130/80mmHg,在静止状态),肾病,神经病和视网膜病。
具有2型糖尿病的患者与非糖尿病患者相比特征地具有升高的血浆胰岛素水平;这些患者已具有在主胰岛素敏感组织(肌肉,肝和脂肪组织)中对葡萄糖和脂类新陈代谢的胰岛素刺激的耐性。因此,2型糖尿病,至少早在疾病的自然发展中主要特征在于抗胰岛素性而非胰岛素产生的下降,导致葡萄糖在肌肉中不足的吸收,氧化和储存,脂肪分解在脂肪组织中的不适当抑制,和过量葡萄糖产生和肝分泌。降低对胰岛素敏感度的净作用是在血液中循环的高水平胰岛素而没有适当降低血浆葡萄糖(高血糖)。高胰岛素血是发生高血压的危险因子和也可导致血管疾病。
高血糖素用作主调节荷尔蒙,减弱胰岛素在其抑制肝糖异生中的作用和通常由胰腺小岛中的α细胞响应缺陷血液葡萄糖水平而分泌,荷尔蒙结合至肝细胞中的特定受体上,通过cAMP为媒的事件而触发糖原病和增加葡糖异生作用。这些响应产生葡萄糖(如肝葡萄糖生成)以通过防止血液葡萄糖水平明显下降而帮助保持正常血糖。除了升高的循环胰岛素水平,2型糖尿病具有升高的水平的血浆高血糖素和增加的肝葡萄糖生成率。高血糖素的拮抗剂可用于提高肝中的胰岛素应答性,降低葡糖异生作用的速率和降低肝葡萄糖排出量的速率,导致降低血浆葡萄糖水平。
发明概述
本发明涉及表示为结构式I的化合物:

或其药物可接受盐或溶剂合物,其中:Y表示-C(O)-N(R5)-或-O-;
A和B之一表示-C(O)-NH-R1和其它表示

R1表示H或独立地选自:
a)C1-16烷基,视需要用以下基团取代:
(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)1氧代基团;
(3)1-2 OH基团;
(4)1-2 C1-10烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:最高五个卤代或全卤烷氧基,1 OH或CO2Ra基团;
(5)1 CO2Ra或S(O)pRd
(6)1-2芳基,Hetcy或HAR基团,分别视需要取代如下:
(a)1-5卤代基团,
(b)1 OH,CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc
(c)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:
1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(d)1-2苯基环,分别视需要取代如下:1-5卤代基团至最高全卤,1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,分别进一步视需要被1-5卤代至最高全卤,或1-2羟基或CO2Ra基团取代;
b)芳基,HAR,Hetcy,分别视需要取代如下:
(1)1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,视需要取代如下:1-5卤代基团;
1-2 OH基团;CO2Ra;CN;S(O)pRd;苯基,视需要取代如下:(i)
1-5卤代基团,(ii)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(2)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;所述芳基,HAR,Hetcy基团b)进一步视需要在碳上被选自以下的基团取代;
(3)1-5卤代基团;
(4)1-2 OH基团;
(5)1 S(O)pRd,NO2或CN基团;
(6)1-2 CO2Ra
(7)-C(O)NRbRc
每一R2是H或选自:
(a)卤代,OH,CO2R3,CN,SOpRd,NO2
(b)C1-6烷基或OC1-6烷基,视需要用以下基团取代:(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)CO2R3CN,S(O)pRd或OH;
(3)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;
R3是H或C1-3烷基;
R5是H或C1-6烷基;
R6选自H,OH,F和C1-3烷基;
R7是H或F,或R6和R7在一起表示氧代;
Ra是H或C1-10烷基,视需要用苯基,OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基和1-3卤代基团取代取代;
Rb是H或C1-10烷基;
Rc是H或独立地选自:
(a)C1-10烷基,视需要用OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基,和1-3卤代基团取代;
(b)芳基或Ar-C1-6烷基,分别视需要用1-5个卤素和1-3个选自以下的成分取代:CN,OH,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3选自以下的基团取代:氧代,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代取代;和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3选自以下的基团取代:C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;
Rd是C1-10烷基,芳基或Ar-C1-10烷基;m是选自0,1和2的整数;n是选自0至6的整数;p是选自0,1和2的整数,和如果至少一个m和n不是0,Z选自CO2Ra,5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基),和
如果m和n都是0,Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基)和
X是CH或N。
发明详述
除非另有规定,本发明在此使用以下定义的术语详细描述。
″烷基″,以及具有前缀″烷基″的其它,如烷氧基,烷酰基和类似基团是指包含所指数目碳原子的碳链,可以是直链,支链,或环状,或其组合。如果没有规定,直链或支链烷基基团预期具有1-10个碳原子。烷基基团的例子包括甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲-和叔丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基和类似物。环烷基是烷基的子集;如果没有规定原子数,3-10个碳原子是所预期的,形成1-3个被稠合的碳环环。环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,十氢萘基和类似物。
″链烯基″是指包含至少一个碳-碳双键的碳链,和可以是直链或支链或其组合。链烯基的例子包括乙烯基,烯丙基,异丙烯基,戊烯基,己烯基,庚烯基,1-丙烯基,2-丁烯基,2-甲基-2-丁烯基,和类似物。
″炔基″是指包含至少一个碳-碳三键的碳链,和可以是直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基,炔丙基,3-甲基-1-戊炔基,2-庚炔基和类似物。″芳基″(Ar)是指包含6-12个碳原子的单-和双环芳族环。
芳基的例子包括苯基,萘基,茚基和类似物。″芳基″还包括被稠合至芳基基团上的单环状环。例子包括四氢萘基,茚满基和类似物。
″杂芳基″(HAR)是指包含至少一个选自O,S和N的杂原子的单-或双环芳族环或环体系,其中每个环包含5至6原子。例子包括吡咯基,异_唑基,异噻唑基,吡唑基,吡啶基,_唑基,氧杂二唑基,噻二唑基,噻唑基,咪唑基,三唑基,四唑基,呋喃基,三嗪基,噻吩基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基,苯并_唑基,苯并噻唑基,苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并硫代苯基,呋(2,3-b)吡啶基,喹啉基,吲哚基,异喹啉基和类似物。杂芳基还包括f用于杂环(是非芳族或部分芳族的)上的芳族杂环基团,和芳族杂环基团f用于环烷基环。杂芳基还包括带电形式的这些基团,如,吡啶_。
″杂环基″(Hetcy)是指包含至少一个选自N,S和O的杂原子的单-和双环饱和环和环体系,每一所述环具有3至10原子,其中连接点可以是碳或氮。″杂环基″的例子包括吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,咪唑烷基,2,3-二氢呋(2,3-b)吡啶基,苯并_嗪基,四氢氢喹啉基,四氢异喹啉基,二氢吲哚基,和类似物。该术语还包括不是芳族的部分不饱和单环,如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。杂环基另外包括带电形式的这些部分,如,哌啶_。
″卤素″(卤代)包括氟,氯,溴和碘。
在其最宽的方面,本发明涉及表示为结构式I的化合物:

或其药物可接受盐或溶剂合物,其中:
Y表示-C(O)-N(R5)-或-O-;
A和B之一表示-C(O)-NH-1R和其它表示

R1表示H或独立地选自:
a)C1-16烷基,视需要用以下基团取代:
(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)1氧代基团;
(3)1-2 OH基团;
(4)1-2 C1-10烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:最高五个卤代或全卤烷氧基,1 OH或CO2Ra基团;
(5)1 CO2R3或S(O)pRd
(6)1-2芳基,Hetcy或HAR基团,分别视需要取代如下:
(a)1-5卤代基团,
(b)1 OH,CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc
(c)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2R3基团;和
(d)1-2苯基环,分别视需要取代如下:1-5卤代基团至最高全卤,1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,分别进一步视需要被1-5卤代至最高全卤,或1-2羟基或CO2Ra基团取代;
b)芳基,HAR,Hetcy,分别视需要取代如下:
(1)1-3 C1-10烷基或烷氧基基团,视需要取代如下:1-5卤代基团;1-2 OH基团;CO2Ra;CN;S(O)pRd;苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(2)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;
所述芳基,HAR,Hetcy基团b)进一步视需要在碳上被选自以下的基团取代;
(3)1-5卤代基团;
(4)1-2 OH基团;
(5)1 S(O)pRd,NO2或CN基团;
(6)1-2 CO2Ra
(7)-C(O)NRbRc
每一R2是H或选自:
(a)卤代,OH,CO2RaCN,SOpRd,NO2
(b)C1-6烷基或OC1-6烷基,视需要用以下基团取代:(1)1-5卤代基团至最高全卤烷基基团;
(2)CO2Ra CN,S(O)pRd或OH;
(3)苯基,视需要取代如下:(i)1-5卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-10烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代,最高全卤烷基,和1-2 OH或CO2Ra基团;
R3是H或C1-3烷基;
R5是H或C1-6烷基;
R6选自H,OH,F和C1-3烷基;
R7是H或F,或R6和R7在一起表示氧代;
Ra是H或C1-10烷基,视需要用苯基,OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基和1-3卤代基团取代;
Rb是H或C1-10烷基;
Rc是H或独立地选自:(a)C1-10烷基,视需要用OH,OC1-6烷基,CO2H,CO2C1-6烷基,和1-3卤代基团取代;
(b)芳基或Ar-C1-6烷基,分别视需要用1-5个卤素和1-3个选自以下的成分取代:CN,OH,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3个选自的基团取代:氧代,C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1-3选自以下的基团取代:C1-10烷基和OC1-10烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-5卤代基团至最高全卤取代;Rd是C1-10烷基,芳基或Ar-C1-10烷基;m是选自0,1和2的整数;n是选自0至6的整数;p是选自0,1和2的整数,和如果至少一个m和n不是0,Z选自CO2Ra,5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基),和
如果m和n都是0,Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基)和
X是CH或N。
本发明的一个方面涉及表示为结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物,其中:
Y表示-C(O)-N(R5)-或-O-;
A和B之一表示-C(O)-NH-R1和其它表示

R1表示H或独立地选自:a)C1-10烷基,视需要用以下基团取代:
(1)1-3卤代基团;
(2)1氧代基团;
(3)1 OH基团;
(4)1-2 C1-4烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:最高三个卤代基团;
(5)1 CO2Ra或S(O)pRd
(6)1芳基,Hetcy或HAR基团,视需要取代如下:
(a)1-3卤代基团,
(b)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc
(c)1-C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代基团;和
(d)1苯基环,视需要取代如下:1-3卤代基团,1-2 C1-3烷基或烷氧基基团,分别进一步视需要被取代1-3卤代基团;b)芳基,HAR,Hetcy,分别视需要取代如下:
(1)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,视需要取代如下:1-3卤代基团;OH,CO2R3;CN;S(O)pRd;苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代,和1-2 OH或CO2Ra基团;和
(2)苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2Ra,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-3卤代基团;所述芳基,HAR,Hetcy基团b)进一步视需要在碳上被选自以下的基团取代;
(3)1-3卤代基团;
(4)1 OH,S(O)pRd,NO2,CN,CO2R3或-C(O)NRbRc基团;
每一R2是H或选自:
(a)卤代,CO2R3,CN,SOpRd,NO2
(b)C1-6烷基或OC1-6烷基,视需要用以下基团取代:(1)1-3卤代基团至最高全卤烷基基团;(2)CO2R3CN,S(O)pRd或OH;(3)苯基,视需要取代如下:(i)1-3卤代基团,(ii)1 CO2R3,CN,S(O)pRd,NO2或C(O)NRbRc基团,(iii)1-2 C1-6烷基或烷氧基基团,分别视需要用以下基团取代:1-5卤代基团;
R3和R5是H或C1-3烷基;
R6选自H,OH,F和C1-3烷基;
R7是H或F;
Ra是H或C1-6烷基,视需要用苯基,OH,OC1-4烷基,CO2H,CO2C1-6烷基和1-3卤代基团取代;
Rb是H或C1-3烷基;
Rc是H或独立地选自:
(a)C1-6烷基,视需要用OH,OC1-4烷基,CO2H,CO2C1-6烷基,和1-3卤代基团取代;
(b)芳基或Ar-C1-6烷基,分别视需要用1-3个卤素和1个选自以下的成分取代:CN,OH,C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基,视需要用1-3卤代基团取代和1个选自以下的基团取代:氧代,C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基,视需要用1-5卤代基团和1个选自以下的基团取代:C1-6烷基和OC1-6烷基,所述烷基和烷氧基进一步视需要被1-3卤代基团至最高全卤取代;
Rd是C1-6烷基,芳基或Ar-C1-6烷基;m是选自0,1和2的整数;n是选自0至6的整数;p是选自0,1和2的整数,和如果至少一个m和n不是0,Z选自CO2Ra,5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基),和
如果m和n都是0,Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1,3,4-氧杂二唑基)和
X是CH或N。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中Y表示-C(O)-NR5-。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中Y表示-C(O)-NR5-和R5表示H。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中Y表示O。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中A表示-C(O)NH-R1。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中B表示-C(O)NH-R1。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中R1选自:H,C1-10烷基和芳基。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中A表示-C(O)NH-R1和R1表示C1-10烷基或苯基,视需要用C1-6烷基,OC1-6烷基,卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基取代。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中每一R2独立地选自:H,卤代,C1-6烷基,OC1-6烷基和或OC1-6烷基,用1-3卤代基团取代。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中R3表示H。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中X表示CH。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中n和m表示0,1或2,这些m和n的总和是0,1,2或3。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明的另一方面涉及具有结构式I的化合物,其中Z表示四唑或CO2H。在本发明的该方面内,所有的其它变量如针对结构式I所原始定义。
本发明特别有意义的一个方面涉及具有结构式I的化合物,其中:
X表示CH;
Y表示-C(O)-NH-;
A表示-C(O)NH-R1,其中R1表示选自以下的成分:H,C1-10烷基,芳基-C1-10烷基或苯基,视需要被C1-6烷基,OC1-6烷基,卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基之一取代;
B表示

每一R2独立地选自:H,卤代,C1-6烷基,OC1-6烷基和C1-6烷基或OC1-6烷基,用1-3卤代基团取代;
R3表示H;n和m表示0,1或2,这些m和n的总和是0,1,2或3和
Z表示四唑或CO2H。
特别优异的物质在本文所提供的实施例中给出。本发明的另一方面涉及一种包含如上根据结构式I所述的化合物和相结合的药物可接受载体的药物组合物。本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物患者治疗2型糖尿病的方法,包括向所述患者提供有效地治疗2型糖尿病的如上根据结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种延迟哺乳动物患者起点2型糖尿病的方法,包括向该患者供给其量有效地延迟2型糖尿病的开始的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及针对需要治疗的哺乳动物病人治疗高血糖,糖尿病或抗胰岛素性的方法,包括向所述患者供给其量有效地治疗高血糖,糖尿病或抗胰岛素性的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病人治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法,包括向所述患者供给抗糖尿病有效量的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗肥胖的方法,包括向所述患者供给有效地治疗肥胖的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗综合症X的方法,包括向所述患者供给有效地治疗综合症X的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自血脂不足,血脂过多,血甘油三酯过多,血胆甾醇过多,低HDL和高LDL的脂类病症的方法,包括向所述患者供给其量有效地治疗所述脂类病症的如上根据结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗动脉硬化症的方法,包括向所述患者供给有效地治疗动脉硬化症的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地治疗所述症状的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物患者延迟选自以下的症状开始的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地延迟所述症状的开始的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物患者减少发生选自以下的症状的危险性的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给其量有效地减少发生所述症状危险性的如上按照结构式I的化合物。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐量,(3)抗胰岛素性,(4)肥胖,(5)脂类病症,(6)血脂不足,(7)血脂过多,(8)血甘油三酯过多,(9)血胆甾醇过多,(10)低HDL水平,(11)高LDL水平,(12)动脉硬化症和其后遗症,(13)血管再狭窄,(14)胰腺炎,(15)腹部肥胖,(16)神经退化性疾病,(17)视网膜病,(18)肾病,(19)神经病,(20)综合症X,和其中涉及抗胰岛素性的其它症状和病症,包括向该患者供给有效量的如上具有结构式I的化合物,和选自以下的化合物:
(a)DP-IV抑制剂;
(b)胰岛素敏化剂,选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍;
(c)胰岛素和胰岛素类似物;
(d)磺酰基尿素和其它胰岛素促分泌剂;
(e)α糖苷酶抑制剂;
(f)其它高血糖素受体拮抗剂;
(g)GLP-1,GLP-1类似物,和GLP-1受体激动剂;
(h)GIP,GIP类似物,和GIP受体激动剂;
(i)PACAP,PACAP类似物,和PACAP受体3激动剂;
(j)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂,(ii)螯合剂,(iii)烟醇,烟酸和盐其,(iv)PPARα激动剂,(v)PPARα/γ双重激动剂,(vi)胆固醇吸收抑制剂,(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂,(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂;
(k)PPARδ激动剂;
(l)抗肥胖化合物;
(m)回肠胆汁酸输送剂抑制剂;
(n)抗炎症剂,排除糖皮质素;和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂,
所述化合物以有效地治疗所述症状的量供给该病人。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足,包括向该患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足,包括向该患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑胃酶氨酸。
更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的哺乳动物病治疗选自以下的症状的方法:血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足,包括向该患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,伊伐他汀,ZD-4522和利伐他汀的抑胃酶氨酸。
本发明的另一方面涉及一种减少发生选自以下的症状的危险性的方法:血胆甾醇过多,动脉硬化症,低HDL水平,高LDL水平,血脂过多,血甘油三酯过多和血脂不足,和这些症状的后遗症,包括向需要这些治疗的哺乳动物患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的起点或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的开始或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑胃酶氨酸。
更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人延迟动脉硬化症的开始或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,伊伐他汀,ZD-4522和利伐他汀的抑胃酶氨酸。
甚至更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的开始或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的起点或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给有效量的如上结构式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂。更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟动脉硬化症的开始或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂,其中胆固醇吸收抑制剂是依替米贝。
本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟如上所述的其它疾病和症状的起点或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给有效量的如上结构式I的化合物,和胆固醇吸收抑制剂。
更尤其,本发明的另一方面涉及一种针对需要治疗的病人用于延迟如上所述的其它疾病和症状的开始或减少发生危险性的方法,包括向所述患者供给治疗有效量的如上结构式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂,其中胆固醇吸收抑制剂是依替米贝。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物,包含(1)如上所述结构式I的化合物;
(2)选自以下的化合物:
(a)DP-IV抑制剂;
(b)胰岛素敏化剂,选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍;
(c)胰岛素和胰岛素类似物;
(d)磺酰基尿素和其它胰岛素促分泌剂;
(e)α糖苷酶抑制剂;
(f)其它高血糖素受体拮抗剂;
(g)GLP-1,GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂;
(h)GIP,GIP类似物和GP受体激动剂;
(i)PACAP,PACAP类似物,和PACAP受体3激动剂;
(j)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂,(ii)螯合剂,(iii)烟醇,烟酸或其盐,(iv)PPARα激动剂,(v)PPARα/γ双重激动剂,(vi)胆固醇吸收抑制剂,(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂,(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂;
(k)PPARδ激动剂;
(l)抗肥胖化合物;
(m)回肠胆汁酸输送剂抑制剂;
(n)除糖皮质素之外的抗炎症剂;和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂;和
(3)药物可接受载体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
许多具有结构式I的化合物包含一个或多个非对称中心和因此作为消旋体和外消旋混合物,单个对映异构体,非对映体混合物和各个非对映体存在。本发明包括该化合物的所有的这些异构体形式,纯形式以及混合物。
本文所述的一些化合物包含烯烃双键,和除非另有所述,意味着包括E和Z几何异构体两者。
本文所述的一些化合物可以不同的氢连接点存在,称作互变异构体。这些例子可以是酮和其烯醇形式,称作酮-烯醇互变异构体。各个互变异构体以及其混合物包括在结构式I的化合物内。
盐和溶剂合物
具有结构式I的化合物的盐和溶剂合物被包括在本发明中。术语″药物可接受盐″是指由包括无机或有机碱和无机或有机酸的药物可接受显著非毒性碱或酸制成的盐,以及可被转化成药物可接受盐的盐。衍生自无机碱的盐包括铝,铵,钙,铜,高铁,亚铁,锂,镁,锰盐,亚锰,钾,钠,锌,和类似物。尤其优选的是铵,钙,镁,钾,和钠盐。衍生自药物可接受有机非毒性碱的盐包括伯,仲,和叔胺,取代的胺(包括天然出现环取代的胺),环状胺,和碱性离子交换树脂,如精氨酸,甜菜碱,咖啡因,胆碱,N,N′-二苄基亚乙基二胺,二乙基胺,2-二乙基氨基乙醇,2-二甲基氨基乙醇,乙醇胺,亚乙基二胺,N-乙基吗啉,N-乙基哌啶,葡糖胺,氨基葡萄糖,组氨酸,卡巴胺,异丙基胺,赖氨酸,甲基葡糖胺,吗啉,哌嗪,哌啶,多元胺树脂,普鲁卡因,嘌呤,可可碱,三乙基胺,三甲基胺,三丙基胺,氨丁三醇,和类似物的盐。
如果本发明化合物是碱性的,盐可由包括无机和有机酸的药物可接受非毒性酸制成。这些酸包括乙酸,苯磺酸,苯甲酸,樟脑磺酸,柠檬酸,乙烷磺酸,富马酸,葡萄糖,谷氨酸,氢溴酸,氢氯酸,羟乙磺酸,乳酸,马来酸,苹果酸,杏仁酸,甲烷磺酸,粘酸,硝酸,扑酸,泛酸,磷酸,琥珀酸,硫酸,酒石酸,p-甲苯磺酸,和类似物。
尤其优选的是柠檬酸,氢溴酸,氢氯酸,马来酸,磷酸,硫酸,和酒石酸。这里所用的溶剂合物是指与溶剂,如水相结合的结构式I的化合物或其盐。代表性例子包括水合物,半水合物,三水合物和类似物。
结构式I的化合物预期包括药物可接受盐和溶剂合物。
本发明涉及一种拮抗或抑制高血糖素的产生或活性,这样降低糖异生和糖原分解的速率,和葡萄糖在血浆中的浓度的方法。
具有结构式I的化合物可用于制造药物以预防性或治疗性地用葡萄糖水平升高有关的哺乳动物治疗疾病状态,包括将结构式I的化合物与载体材料相结合以提供药物。
剂量范围
结构式I的化合物的预防性或治疗当然根据所要治疗的症状的性质或严重性,所选的特定化合物和其给药路径而不同。它还根据各个病人的年龄,重量和响应而不同。一般来说,每日剂量范围在约0.001mg至约100mg/kg体重,优选约0.01mg至约50mg/kg,和更优选0.1至10mg/kg的范围内,为单个或分开剂量。有时候可能需要使用在这些限度之外的剂量。在本申请中涉及所要使用的化合物的量时出现的术语″有效量″,″抗糖尿病有效量″和其它术语是指所提供的剂量范围,考虑到在这些范围之外的任何必需的变化,这可由数量医师确定。
具有结构式I的化合物,以及药物可接受盐和溶剂合物其用于成人的代表性剂量是约0.1mg至约1.0g/天,优选约1mg至约500mg,为单个或分开的剂量。与具有结构式I的化合物结合使用的化合物的代表性剂量是已知的,或本领域熟练技术人员了根据本文所提供的说明而确定其用量。
如果采用静脉内或口服给药,代表性剂量范围是约0.001mg至约100mg(优选0.01mg至约10mg)结构式I的化合物/kg体重/天,和更优选,约0.1mg至约10mg结构式I的化合物/kg体重/天。
药物组合物
如上所述,药物组合物包含具有结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体。术语″组合物″包括包含活性和惰性成分,构成载体的(药物可接受赋形剂)的产物,以及任何直接或间接由任何两种或多种成分的组合,配合物化或聚集,或由一种或多种成分的分离,或由这些成分之间的其它类型反应或相互作用而得到的产物。优选的组合物由有效地治疗,防止或延迟2型糖尿病的起点的具有结构式I的化合物以及相结合的药物可接受载体组成。
任何合适的给药途径可用于向哺乳动物,尤其人提供有效剂量的本发明化合物。例如,可以采用口服,直肠,局部,不经肠道,眼镜,肺,鼻,和类似途径。剂型的例子包括片剂,药片,分散体,悬浮液,溶液,胶囊,膏,软膏,气溶胶和类似物,其中口服片剂是优选的。
在制备口服组合物时,可以采用任何常规的药物介质,例如,水,二醇,油,醇,香味剂,防腐剂,着色剂和类似物,在口服液体,如,悬浮液,酏剂和溶液的情况下;或载体如淀粉,糖,微晶纤维素,稀释剂,造粒剂,润滑剂,粘结剂,崩解剂和类似物,在口服固体,如,粉末,胶囊和片剂的情况下。固体口服制剂是优选的。因为其容易给药,片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单元形式。如果所需,片剂可通过标准含水或非水技术涂覆。除了以上给出的常见的剂型,结构式I的化合物也可通过受控释放方式和/或传输设备而给药,例如描述于U.S.专利Nos.3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200和4,008,719。
适用于口服给药的本发明药物组合物可作为分别包含预定量的活性成分的分开单元如胶囊,扁囊剂或片剂,作为粉末或粒剂或作为在含水液体,非含水液体中的溶液或悬浮液,水包油乳液或油包水液体乳液而提供。这些组合物可通过任何可接受药物工艺而制成。所有的这些方法包括将活性成分与载体组分相结合的步骤。一般来说,该组合物通过将活性成分与液体或细分固体载体组分均匀地和密切地混合,和然后,如果需要,将该共混物处理成所需产物形式而制成。例如,片剂可通过压缩或模塑而制成。压缩片剂可通过压缩包含视需要与一种或多种赋形剂,如,粘结剂,润滑剂,稀释剂,表面活性剂和分散剂混合的活性物的游离流动粉末或粒剂而制成。模塑片剂可通过模塑用惰性液体润湿的粉状化合物的混合物而制成。理想地,每一片剂包含约1mg至约1.0g活性成分和每一扁囊剂或胶囊包含约1至约500mg活性成分。以下是包含结构式I的化合物的药物剂型的例子:

可注射悬浮液(im.)  mg/mL片剂    Mg/片剂具有结构式1的化合物  10.0具有结构式1的化合物    25.0甲基纤维素  5.0微晶纤维素    415Tween 80  0.5聚维酮    14.0苄醇  9.0预胶凝注粉    4.35苯扎氯铵  1.0硬脂酸镁    2.5注射用水  t.d.1.0mL总计    500mg

胶囊   mg/胶囊气溶胶  每罐具有结构式1的化合物   25.0具有结构式1的化合物  250mg乳糖   735卵磷酯,NF液体浓缩物  1.2mg硬脂酸镁   1.5三氯甲烷,NF  4.025g总计   600mg二氯二氟甲烷,NF  12.15g

组合治疗
作为以前描述,结构式I的化合物可与用于治疗/预防/延迟2型糖尿病,以及结构式I的化合物可使用的本文所述其它疾病和症状的其它药物结合使用。其它药物可通过常用的路径和量同时或与结构式I的化合物连续地给药。如果具有结构式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用,包含这些其它药物以及具有结构式I的化合物的组合药物组合物是优选的。因此,本发明的药物组合物包括除了结构式I的化合物还另外包含一种或多种其它活性成分的那些。可与结构式I的化合物分开或在同一药物组合物中相结合的其它活性成分的例子包括,但不限定至:(a)双胍(如,丁福明,二甲双胍,苯乙双胍),(b)PPAR激动剂(如,曲格列酮,吡格列酮,罗格列酮),(c)胰岛素,(d)生长抑素,(e)α-糖苷酶抑制剂(如,伏格列波糖,米格列醇,阿卡波糖),(f)DP-IV抑制剂,(g)LXR调节剂和(h)胰岛素促分泌剂(如,乙酸己脲,氨磺丁脲,氯磺丙脲,格列波脲,格列齐特,glimerpiride,格列吡嗪,格列喹啶,格列派特,格列本脲,格列己脲,格列平脲,苯磺丁脲,妥拉磺脲,甲苯磺丁脲,格列环脲,那格列萘和瑞格列奈)。
具有结构式I的化合物与第二活性成分的重量比可在宽限度内变化并取决于每一活性成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。因此,例如,如果具有结构式I的化合物与PPAR激动剂相结合,那么具有结构式I的化合物与PPAR激动剂的重量比一般是约1000∶1至约1∶1000,优选约200∶1至约1∶200。具有结构式I的化合物和其它活性成分的组合一般也在以前提及的范围内,但在每种情况下,应该使用每一活性成分的有效剂量。
对于组合产品,结构式I的化合物可与任何其它活性成分相结合和随后加入至载体成分中;另外,可改变混合的顺序。
药物组合组合物的例子包括:
(1)根据结构式I的化合物,
(2)选自以下的化合物:
(a)DP-TV抑制剂;
(b)胰岛素敏化剂,选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍;
(c)胰岛素和胰岛素类似物;
(d)磺酰基尿素和其它胰岛素促分泌剂;
(e)a-糖苷酶抑制剂;
(f)高血糖素受体拮抗剂;
(g)GLP-1,GLP-1类似物,和GLP-1受体激动剂;
(h)GIP,GIP类似物,和GIP受体激动剂;
(i)PACAP,PACAP类似物,和PACAP受体3激动剂;
(j)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂,(ii)螯合剂,(iii)烟醇,烟酸或其盐,(iv)PPARα激动剂,(v)PPARα/γ双重激动剂,(vi)胆固醇吸收抑制剂,(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂,(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂;
(k)PPARδ激动剂;
(l)抗肥胖化合物;
(m)回肠胆汁酸输送剂抑制剂;
(n)除糖皮质素之外的抗炎症剂;和
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂;和
(3)药物可接受载体。
具有结构式I的化合物可按照以下提供的一般方案合成,考虑到所提供的具体例子。在整个合成方案中,除非否则表示,按照以下含义使用简称:
Bu=丁基,t-Bu=t-丁基Bn和Bnzl=苄基BOC,Boc=t-丁基氧基羰基CBZ,Cbz=苄基氧基羰基DCC=二环己基碳二亚胺DCM=二氯甲烷DIEA=二异丙基乙基胺DIAD=二偶氮二甲酸二异丙酯DMAP=4-二甲基氨基吡啶DMF=N,N-二甲基甲酰胺EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇eq.=当量(s)FAB-质谱=快速原子轰击-质谱HOAc=乙酸HPLC=高压浓相色谱HOBT,HOBt=羟基苯并三唑LAH=氢化锂铝Me=甲基PBS=磷酸盐缓冲盐水Ph=苯基TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃C6H11=环乙基NMe2=二甲基氨基iPr=异丙基2ClPh=2-氯苯基2,4-diCIPh=2,4-二氯苯基Py,Pyr=吡啶基

本发明的化合物可根据在以下一般合成方案中概述的方法而制成。
在本发明一个实施方案中,化合物(I)可由中间体III(见下页)制成,

其中R2如上对结构式I所定义和R表示烷基基团。化合物m是文献中已知的或可适宜地通过本领域熟练技术人员熟悉的各种方法而制成,如描述在Katritsky等人,杂环化学进展,Vol.6,pg 347-429。一种路径在方案1中说明。草酸的二酯1(可购得或容易通过酯化反应使用,例如,甲醇或乙醇包含酸如硫酸由相应羧酸制成)与甲基酮2的阴离子缩合,得到二酮酯3,杂环化学杂志,26,1389(1989)。反应使用碱如锂六甲基二硅叠氮化物在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中在-78摄氏度至0摄氏度下进行2至24h,参见March,高级有机化学,第三版,pg 439和其中的参考文件。化合物如2可购得或可通过本领域熟练技术人员熟悉的各种方法而制成。二酮3随后与肼在可包含酸如乙酸或氢氯酸的极性溶剂如乙醇中在温度0至25摄氏度下缩合16至24h。
方案1

得到中间体m的可选途径包括将炔基酮4与肼缩合,作为具有n在方案2所示和描述在Cabarrocas等人,四面体不对称性,Vol.11,pg2483-2493,2000和其中的参考文件。这一般在极性溶剂如DMF中在温度约0至25摄氏度下进行约16至24h。中间体4的制备包括,将商业可得烷炔5与合适官能化羧酸的Weinreb酰胺使用位阻碱如锂二异丙基酰胺或丁基锂在极性质子惰性溶剂如THF中在约-78摄氏度下偶联。该反应详细描述于四面体通讯,Vol.22,pg 3815,1981。
方案2

中间体m可随后被转化成具有结构式Ia和Ib的化合物,如下的方案3所示。例如使用4-碳甲氧基苄基溴的吡唑III的烷基化可通过将吡唑用碱如氢化钠或碳酸铯在极性溶剂,一般二甲基甲酰胺(DMF)中在约0至25摄氏度下去质子化约3至24h而实现。另外,吡唑III可使用Mitsonobu条件,使用由羰基衍生物还原制成的苄基醇6而烷基化。在最情况下,烷基化主要得到化合物7,但在一些情况下,形成异构体的混合物。这些一般可通过重结晶,研磨,制备薄层色谱,或在硅胶上的闪蒸色谱而分离,例如描述于WC.Still等人,J.Org.Chem.,43,2923,(1978),或HPLC.通过HPLC纯化的化合物可作为相应盐而分离。如果X是氮原子,应该采用吡啶基甲基溴烷基化剂8。这些可容易由商业可得起始原料例如6-甲基烟酸盐通过基团溴化而制成。该反应可使用溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺和基团引发剂,通常偶氮二异丁腈(AIBN)在惰性溶剂如四氯甲烷中进行(参见Pizey,Ref.82,vol 2,pl-63,1974)。
吡唑羧酸9的释放可选择性地在存在苄基酯的存在下实现,如果前者被邻位保护,即,R=tBu。这最适宜地通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度下处理0.5-3h而实现。该酸与脂族或芳族胺10的偶联使用标准肽偶联条件而实现,例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),和碱,一般二异丙基乙基胺,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度下进行3至48小时,得到酰胺11.甲基酯11的皂化随后使用碱如含水锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃,甲醇,乙醇或类似溶剂的混合物中而实现。该酸与胺,一般5-氨基四唑12或可在2-位被取代的β-丙氨酸衍生物13的偶联随后使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC),1-羟基苯并三唑(HOBt),和碱,一般二异丙基乙基胺,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度下进行3至48小时,得到化合物Ia和,在去保护之后,得到Ib。
将该产物通过重结晶,研磨,制备薄层色谱,在硅胶上的闪蒸色谱而从非所需副产物中纯化,例如描述于WC.Still等人,J.Org.Chem.,43,2923,(1978),或HPLC。中间体的纯化按照相同的方式实现。本领域熟练技术人员可以理解,为了制备对映异构体纯化合物,应该使用对映异构体纯起始原料应该。
在一些情况下,来自方案3所述反应的产物可被进一步改性。这些操作可包括,但不限于取代,还原,氧化,烷基化,酰化,和水解反应,这些是本领域熟练技术人员通常已知的。这些改性之一是叔丁基酯的甲基或去除的皂化,按照所示,这通过使用碱如含水氢氧化锂或钠在极性溶剂如四氢呋喃,甲醇,乙醇或类似溶剂的混合物中或通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度下处理0.5-3h而实现。
方案3

在本发明另一实施方案中,化合物Ic和Id(其中B表示-C(O)NHR1)可如方案4所述通过二酮酯1与苄基肼14(见以下)的缩合而制成,得到中间体17。苄基肼14可由相应羰基类似物通过与肼基甲酸叔丁基酯在存在乙酸存在下在非极性溶剂如甲苯中在升高的温度下缩合16至24h而制成。中间体15随后用氢化物减少剂如钠氰基硼氢化物和1当量p-甲苯磺酸(应该滴加方式加入)处理而还原。另外,乙酸可使用作为共溶剂用于其中不使用甲苯磺酸的反应。反应在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中在环境温度下进行16-48h。在水处理之后,硼烷配合物可通过慢慢加入氢氧化钠或其它强碱的水溶液而分级,得到氨基甲酸酯16(参见Calabretta等人,合成,1991,536)。BOC基团的去保护通过用酸如三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度下处理0.25-2h而实现。反应可在与或没有加入三异丙基硅烷的情况下进行。肼14可作为直接来自去保护的其三氟乙酸酯盐使用,或可制备游离碱并通过加入含水氢氯酸和蒸发溶剂而将该材料作为盐酸盐而分离。如果(R3不是H)中间体16包含手性中心,对映异构体可在此时通过色谱使用纯手性固定相而拆分。另外,腙15可直接用氢和手性催化剂如铑DuPHOS配合物还原,例如描述于Burk等人,四面体,1994,50,4399。用于反应的溶剂一般是醇如2-丙醇和使用升高的氢压力。该反应得到具有富集的对映选择性的材料,可如上所述通过手性色谱而进一步纯化。中间体17进行至最终产物Ic和Id,其中使用类似于上述在方案3中用于将7转化成Ia和Ib的化学方式,见上文。
方案4

在本发明另一实施方案中,其中Y是氧,化合物(Ie)可如方案5所述由中间体III制成,见上文。吡唑羧酸的释放可最适宜地通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度下处理0.5-3h而实现。该酸与脂族或芳族胺的偶联使用标准肽偶联条件而实现,例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),和碱,一般二异丙基乙基胺,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度下进行3至48小时,得到酰胺18。这可随后用烷基卤化物如苄基碘化物19在包含碱如碳酸铯或氢化钠的溶剂如DMF中在0-25摄氏度下烷基化1-24h。羧酸的释放随后皂化甲基或去除叔丁基酯而实现,按照所示,这通过使用碱如含水氢氧化锂或钠在极性溶剂如四氢呋喃,甲醇,乙醇或类似溶剂的混合物中或通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度下处理0.5-3h而实现。苄基卤化物如19是商业可得的或可由任一本领域由任一本领域熟练技术人员而制成。例如,4-羟基苯甲醛的羟基基团被试剂如乙基溴丁酸盐的烷基化容易使用碱如氢化钠在极性质子惰性溶剂如DMF中实现。醛可随后用氢化物减少剂如钠硼氢化物在醇溶剂如乙醇中还原,随后用碘和三芳基膦如三苯基膦在溶剂,通常在包含碱如咪唑的乙腈中处理,得到化合物19。在该特殊情况下,如上所述的酯的释放得到最终产物即在一些情况下,来自上述反应的产物被进一步改性。这些操作可包括,但不限于取代,还原,氧化,烷基化,酰化,和水解反应,这些是本领域熟练技术人员通常已知的。
方案5

一般实验:制备HPLC在YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)上进行,该柱在20mL/min下使用在水中的0-100%乙腈(0.5%TFA)洗脱。
提供以下实施例,这样可更全面地理解本发明。它们不应理解为以任何方式限定本发明。
实施例1
N-(反式-4-叔丁基环己基)-1-{4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

步骤A.2,4-二氧代-4-(3,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁基酯
向冷却至-78摄氏度的3′,4′,5′-三氟苯乙酮(3.0g,17.22mmol)在无水醚(100mL)中的溶液加入LHMDS(19mL,18.95mmol)。在-78摄氏度下45分钟之后,加入作为固体的草酸二叔丁基酯(4.18g,20.66mmol)。使反应暖至室温和搅拌18小时。反应通过加入1N HCl(150mL)而淬灭。所得混合物搅拌45分钟。混合物乙酸乙酯提取,用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩,得到深黄色固体。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。LC-MS:2.67min;(M+H-56)=230.0
步骤B.3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸叔丁基酯
向来自步骤A的中间体(5.7g,17.2mmol)在乙醇(90mL)中的溶液加入肼(35%wt.溶液,1.71mL,18.95mmol),随后加入AcOH(10mL)并将所得混合物在室温下搅拌。在2小时之后,将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中和用饱和NaHCO3溶液洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。得到黄白色固体。
1H NMR(CD3OD,500MHz):7.59(bt,2H),7.13(s,1H),1.65(s,9H).LC-MS:3.64min;(M+H-56)=243.1.
步骤C.1-[4-(甲氧基羰基)苄基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸叔丁基酯
向来自步骤B的中间体(1.0g,3.35mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入4-(溴-甲基)苯甲酸甲基酯(0.84g,3.68mmol)和碳酸铯(1.63g,5.02mmol)。在将反应体系在室温下搅拌18小时之后,将它在真空中浓缩。将残余物悬浮在水中和乙酸乙酯(3X)提取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage flash 40 M盒上使用15%乙酸乙酯-己烷纯化。得到白色固体。
1H NMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=10.0Hz,2H),7.48(dd,J=6.6,8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.06(s,1H),5.58(s,2H),3.93(s,3H),1.57(s,9H).LC-MS:4.4min;(M+H)=447.15.
步骤D.1-[4-(甲氧基羰基)苄基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
向来自步骤C的中间体(1.3g,3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入TFA(10mL)。在将反应在室温下搅拌18小时之后,将它在真空中浓缩,用甲苯(3X)共沸和用于下一步而没有任何进一步纯化。
                                                                                            1HNMR(CD3OD,500MHz):7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.63(dd,J=6.9,9.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),5.58(s,2H),3.88(s,3H).LC-MS:3.68min;(M+H)=391.1.
步骤E.4-{[5-{[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲基酯
向来自步骤D的中间体(0.39g,1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入4-叔丁基环己基胺(268μL,1.5mmol),HOAt(0.2g,1.5mmol),DIEA(0.52mL,3.0mmol)和EDC(0.29g,1.5mmol)。所得溶液在室温下搅拌48小时。将反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage Quad 3体系上使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。反式和顺式异构体按照3∶1比率得到。
异构体A(反式异构体):1H NMR(CDCl3,500MHz):8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.46(dd,J=6.7,7.9Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),6.75(s,1H),5.86(s,2H),5.83(d,J=8.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.8(m,1H),2.11(bm,2H),1.18(bm,2H),1.2-1.0(m,3H),0.91(s,9H).LC-MS:3.07min;(M+H)=528.2.异构体B(顺式异构体):1H NMR(CDCl3,500MHz):8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.48(t,J=6.6Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.08(d,J=7.1Hz,1H),5.84(s,2H),4.23(m,1H),3.92(s,3H),1.94(d,J=14.2Hz,2H),1.71(d,J=11.2Hz,2H),1.61(m,2H),1.1(m,2H),0.89(s,9H).LC-MS:3.07min;(M+H)=528.2.
步骤F. 4-{[5-{[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
向来自步骤E的中间体(异构体A,0.3g,0.56mmol)在10mlTHF/MeOH中的溶液加入5N NaOH(1mL)。将反应在室温下搅拌2小时和在真空中浓缩。将残余物用1N HCl(10ml)酸化。将所得混合物乙酸乙酯提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
                                   1H NMR(CD3OD,500MHz):8.26(d,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.59(dd,J=6.6,8.9Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.83(s,2H),3.7(m,1H),1.95(d,J=10.1Hz,1H),1.86(d,J=10.3Hz,1H),1.3(m,2H),1.15(m,2H),1.0(m,1H),0.88(s,9H).LC-MS:4.25min;(M+H)=514.2
步骤G.N-(反式-4-叔丁基环己基)-1-{4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向来自步骤F的中间体(90mg,0.175mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(36mg,0.26mmol),DIEA(92μL,0.52mmol),氨基四唑(45mg,0.52mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释和用1N HCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Gilson反相HPLC上纯化,得到标题化合物。
                                               1H NMR(DMSO,500MHz):8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.68(dd,J=6.6,8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),5.81(s,2H),3.63(m,1H),1.87(d,J=10.9Hz,2H),1.76(d,J=11.7Hz,2H),1.2-1.0(m,4H),0.83(s,9H).LC-MS:2.50min;(M+H)=581.3.
实施例2
N-(4-{[5-{[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸

步骤A.N-(4-{[5-{[反式-4-叔丁基环己基]氨基]羰基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯
向来自实施例1步骤F的中间体(90mg,0.175mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(36mg,0.26mmol),DIEA(92μL,0.52mmol),β-丙氨酸-叔丁基酯(48mg,0.26mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)。在将反应在室温下搅拌18小时之后,将它用乙酸乙酯(20mL)稀释,用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage quad 3上使用30%乙酸乙酯-己烷纯化,得到标题化合物。
                                                                       1H NMR (CDCl3,500MHz):7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.45(t,J=6.9Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),6.87(bt,J=5.5Hz,1H),6.73(s,1H),5.83(s,2H),3.9(m,1H),3.7(q,J=6.0Hz,2H),2.57(t,J=6.0Hz,2H),2.1(bm,2H),1.9(bm,2H),1.47(s,9H),1.2-1.4(m,4H),0.88(s,9H).LC-MS:4.55min;(M+H)=641.5.
步骤B.N-(4-{[5-{[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基)苯甲酰基)-β-丙氨酸
向来自步骤A的中间体在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空浓缩和与甲苯共沸,得到标题化合物。
                                                           1H NMR(DMSO,500MHz):8.47(t,J=5.2Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.66(t,J=8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),5.75(s,2H),3.63(m,1H),3.42(q,J=6.7Hz,2H),1.87(d,J=10.3Hz,2H),1.76(d,J=12.1Hz,2H),1.27(q,J=11.6Hz,2H),1.08(q,J=10.9Hz,2H),0.83(s,(H).LC-MS:2.68min;(M+H)=585.3.
实施例3
N-(顺式-4-叔丁基环己基)-1-{4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

步骤A.4-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
向来自实施例1步骤E的中间体(异构体B,0.11g,0.21mmol)在10ml THF/MeOH中的溶液加入5N NaOH(1mL)。在将反应体系在室温下搅拌2小时之后,将它在真空中浓缩。将残余物用1N HCl(10ml)酸化。将所得混合物乙酸乙酯提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。LC-MS:4.25min;(M+[Eta])=514.2。
步骤B.N-(顺式-4-叔丁基环己基)-1-{4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基I-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向来自步骤A的中间体(45mg,0.09mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(18mg,0.13mmol),DIEA(46μL,0.26mmol),氨基四唑(23mg,0.26mmol)和EDC(25mg,0.13mmol)。在室温下搅拌18小时之后,将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释和用1N HCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Gilson反相HPLC上纯化,得到标题化合物。
        1H NMR(DMSO,500MHz):8.16(d,J=6.7Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,2H),7.73(dd,J=6.7,6.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),5.74(s,2H),3.98(bs,1H),1.8(d,J=11.9Hz,2H),1.5(bm,3H),1.4(m,2H),1.1(m,1H0,0.78(s,(H).LC-MS:2.51min;(M+H)=581.3.
实施例4
M-(4-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸

步骤A.N-(4-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯
向来自实施例3步骤A的中间体(45mg,0.09mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(18mg,0.13mmol),DIEA(46μL,0.26mmol),β-丙氨酸-叔丁基酯(24mg,0.13mmol)和EDC(25mg,0.13mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释和用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage quad 3上使用30%乙酸乙酯-己烷纯化,得到所需化合物。LC-MS=4.55min;(M+H)=641.3。
步骤B.N-(4-{[5-1{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基)苯甲酰基)-β-丙氨酸
向来自步骤A的中间体在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)。在室温下搅拌1小时,将反应混合物在真空中浓缩和与甲苯(3X)共沸,得到标题化合物。
                                           1H NMR(DMSO,500MHz):8.48(t,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=6.6Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.7(dd,J=6.9,8.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),5.69(s,2H),3.98(m,1H),3.41(q,J=6.9Hz,2H),2.46(q,J=7.1Hz,2H),1.83(d,J=11.1Hz,2H),1.4(m,3H),1.2(m,2H),0.95(m,1H),0.81(s,9H).LC-MS:2.46min;(M+H)=585.4.
实施例5
1-{4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基}-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

步骤A.4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基]苯甲酸甲基酯
向来自实施例1步骤D的中间体(0.39g,1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入4-三氟甲氧基苯胺(83μL,0.615mmol),HOAt(0.2g,1.5mmol),DIEA(0.52mL,3.0mmol)和EDC(0.29g,1.5mmol)。所得溶液在室温下搅拌48小时。将反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage Quad 3体系上使用30%乙酸乙酯-己烷纯化,得到标题化合物。
                                                                                             1HNMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.72(s,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.49(t,J=6.9Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),5.91(s,2H),3.93(s,3H).LC-MS:4.32min;(M+H)=550.1.
步骤B.4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
向来自步骤A的中间体(0.1g,0.18mmol)在10ml THF/MeOH中的溶液加入5N NaOH(1mL)。在将反应体系在室温下搅拌2小时之后,将它在真空中浓缩。将残余物用1N HCl(10ml)酸化和乙酸乙酯提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
                 1H NMR(CD3OD,500MHz):7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.62(t,J=7.1Hz,2H),7.4(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),5.88(s,2H).LC-MS=4.0min;(M+H)=536.0.
步骤C.1-(4-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苄基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向来自步骤B的中间体(45mg,0.84mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(17mg,0.126mmol),DIEA(44μL,0.252mmol),氨基四唑(22mg,0.252mmol)和EDC(24mg,0.126mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释,和用1NHCl洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Gilson反相HPLC上纯化,得到标题化合物。
                                        1H NMR(DMSO,500MHz):8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.82(d,J=9.2Hz,2H),7.74(dd,J=6.9,8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),5.85(s,2H).LC-MS:2.56min;(M+H)=603.1.
实施例6
N-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸

步骤A.N-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯
向来自实施例5步骤B的中间体(45mg,0.84mmol)在DMF中的溶液加入HOAt(17mg,0.126mmol),DIEA(44μL,0.252mmol),β-丙氨酸-叔丁基酯(22mg,0.252mmol)和EDC(24mg,0.126mmol)。在将反应在室温下搅拌18小时之后,将它用乙酸乙酯(20mL)稀释用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage quad 3上使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。LC-MS:2.4min;(M+H)=663.2
步骤B.N-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基]苯甲酰基)-β-丙氨酸
向来自步骤A的中间体在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)。在将反应在室温下搅拌1小时之后,将它在真空中浓缩和与甲苯(3X)共沸,得到标题化合物。
                               1H NMR(DMSO,500MHz):8.47(t,J=5.5Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.70(dd,J=6.9,8.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),5.79(s,2H),3.42(q,J=6.9Hz,2H0,2.45(q,J=7.1Hz,2H).LC-MS:2.31min;(M+H)=607.3.
实施例7
4-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基)苯氧基)丁酸

步骤A.4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸乙基酯
向冷却至0摄氏度的4-羟基苯甲醛(5.0g,41mmol)在无水DMF(150mL)中的溶液加入氢化钠(1.96g,49.1mmol)。在15分钟之后,加入4-溴丁酸乙基酯(7.02g,49.1mmol)。去除冷却浴并将反应在室温下搅拌18小时。反应通过加入水而小心淬灭。将所得混合物乙酸乙酯提取并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Biotage flash 40 M柱上使用10%乙酸乙酯-己烷纯化。得到无色油。
                                                                  1H NMR(CDCl3,500MHz):9.89(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.18(q,J=5.9Hz,2H),4.1(t,J=5.9Hz,2H),2.55(t,J=7.3Hz,2H),2.17(m,2H),1.28(t,J=7.4Hz,2H).LC-MS=1.89min,(M+H)=237.1.
步骤B.4-[4-(羟基甲基)苯氧基]丁酸乙基酯
向来自步骤A的中间体(8.3g,35.17mmol)在甲醇(200mL)中的溶液加入钠硼氢化物(1.96g,52.7mmol)。在2小时之后,将反应混合物在真空中浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中和用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤。将乙酸乙酯层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
                                                                  1H NMR(CDCl3,500MHz):7.27(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.51(s,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.0(t,J=6.0Hz,2H),2.52(t,J=7.3Hz,2H),2.1(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS=2.6min;(M+23)=261.1.
步骤C.4-[4-(碘甲基)苯氧基]丁酸乙基酯
向来自步骤B的中间体(1g,4.24mmol)在乙腈中的溶液加入三苯基膦(1.45g,5.5mmol),咪唑(0.4g,5.93mmol)和碘(1.51g,5.94mmol)。在20分钟之后,将反应用饱和Na2S2O3溶液淬灭。将所得混合物乙酸乙酯提取,用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤,在真空中浓缩和通过闪蒸色谱使用15%乙酸乙酯-己烷纯化,得到所需产物作为油。
                             1H NMR(CDCl3,500MHz):7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.48(s,2H),4.18(q,J=6.1Hz,2H),4.01(t,J=6.1Hz,2H),2.53(t,J=7.4Hz,2H),2.14(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS=2.36min;(M+23)=371.0.
步骤D.3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸
向来自实施例1步骤B的中间体(0.35g,1.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(5mL)。在室温下搅拌2小时之后,将它在真空中浓缩和与甲苯(3X)共沸。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
                                                                              1HNMR(CD3OD,500MHz):7.59(dd,J=6.6,9.0Hz,2H),7.18(s,1H).LC-MS=2.79min;(M+H)=243.
步骤E.N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向来自步骤D的中间体(0.1g,0.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入4-三氟甲氧基苯胺(83μL,0.61mmol),DIEA(215μL,1.23mmol),HOAt(0.08g,0.61mmol)和EDC(0.118g,0.61mmol)。反应在50摄氏度下加热3小时。将反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30%乙酸乙酯己烷纯化。
                                                 1H NMR(DMSO,500MHz):10.34(bs,1H),7.93(d,J=5.9Hz,2H),7.8(bm,2H),7.44(bs,1H),7.37(bd,J=8.0Hz,2H).LC-MS=3.76min;(M+H)=402.
步骤F.乙基4-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基I羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯氧基)丁酸盐
向来自步骤E的中间体(85mg,0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入4-[4-(碘甲基)苯氧基]丁酸乙基酯(111mg,0.31mmol)随后加入碳酸铯(103mg,0.31mmol)。在室温下搅拌2小时之后,将反应通过加入水而淬灭。将所得混合物乙酸乙酯提取,用饱和NaCl溶液洗涤和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用25%乙酸乙酯-己烷纯化。
                                                                    1H NMR(CDCl3,500MHz):8.78(s,1H),7.74(dd,J=2.1,6.9Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.98(s,1H),6.95(t,J=6.4Hz,2H),6.85(d,J=8.7 Hz,2H),5.32(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.54(t,J=7.3Hz,2H),2.15(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:4.42min;(M+H)=622.2.
步骤G.4-(4-{[5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯氧基)丁酸
向来自步骤F的中间体(50mg)在1∶1 THF/MeOH(5mL)中的溶液加入NaOH(5N,500μL)。在室温下搅拌2小时之后,将反应混合物真空浓缩。将残余物用1N HCl酸化直至pH低于2。将所得混合物乙酸乙酯提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩,得到标题化合物。
                1H NMR(DMSO 500MHz):7.97(d,J=7.1Hz,2H),7.53(t,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.07(s,1H),6.97(d,J=8,7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),5.5(s,2H),3.94(t,J=6.4Hz,2H),2.37(t,J=7.3Hz,2H),1.9(m,2H).LC-MS=3.95min;(M+23)=616.1.
实施例8
N-[(6-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-基)羰基]-β-丙氨酸

步骤A.3,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
向冷却至0摄氏度(冰浴)的3,4-苯甲酰氯(5.0g,23.9mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入NO-二甲基-羟基胺盐酸盐(2.8g,28.6mmol)。在10分钟之后,将吡啶(4.25mL,52.5mmol)加入至反应混合物,去除冰浴并在室温下搅拌反应18小时。反应混合物通过加入水(100mL)而淬灭。所得混合物DCM提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和真空浓缩。将残余物在Biotage flash 40M柱上使用25%乙酸乙酯-己烷纯化,得到无色油。
                              1H NMR(CDCl3,500MHz):7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.60(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),3.58(s,3H),3.39(s,3H).LC-MS=2.99min;(M+H)=234.
步骤B.4-(3,4-二氯苯基)-4-氧代丁-2-炔酸叔丁基酯
向在氮气氛下冷却至-78摄氏度的丙炔酸叔丁基酯(3.72g,29.5mmol)在无水THF(100mL)中的溶液加入LHMDS(35.4mL,1.0M溶液,35.4mmol)。在5分钟之后,将来自步骤A的中间体(5.75g,24.6mmol)在THF(30mL)中的溶液加入至反应。将反应体系慢慢暖至室温。在1小时之后,将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭。将所得混合物乙酸乙酯(3X)提取,用饱和NaCl溶液洗涤和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用5%乙酸乙酯-己烷纯化。
                                                                                           1H NMR(CDCl3,500MHz):8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),1.6(s,9H).
步骤C.3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸叔丁基酯
向来自步骤B的中间体(4.74g,15.84mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入肼(1.58mL,35%wt,17.43mmol)。在将反应在室温下搅拌18小时之后,将它真空浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中和用水(2X)和饱和NaCl溶液(2X)洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。
1H NMR(CDCl3,500MHz):8.02(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.07(s,1H),1.66(s,9H).LC-MS=2.52min;(M+H-56)=257.1.
步骤D.6-(溴甲基)烟酸甲基酯
向6-甲基烟酸盐(1.51g,10mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液加入N-溴-琥珀酰亚胺(1.78g,10mmol)和AIBN(164mg,0.1mmol)。在回流反应2小时之后,将它用四氯化碳稀释和过滤通过celite。将滤液真空浓缩和通过闪蒸色谱使用15%乙酸乙酯-己烷纯化。
                                                                        1H NMR(CDCl3,500MHz):9.2(d,J=2.0Hz,1H),8.34(dd,J=2.1,8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),4.6(s,2H),4.0(s,3H).LC-MS=1.71min;(M+H)=230.0.
步骤E.6-{[5-(叔丁氧基羰基)-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-炔甲基)烟酸甲基酯
向来自步骤C的中间体(522mg,1.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入来自步骤D的中间体(460mg,2.0mmol),随后加入碳酸铯(815mg,2.5mmol)。在室温下搅拌反应3小时之后,将它通过加入水而淬灭和用乙酸乙酯(3X)提取。将有机层用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。
               1H NMR(CDCl3,500 MHz):9.21(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.5(d,J=8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.01(s,2H),3.97(s,3H),1.53(s,9H).LC-MS:2.87min;(M+H-56)=406.0.
步骤F. 3-(3,4-二氯苯基)-1-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸
向来自步骤E的中间体(551mg,1.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(10mL)。在室温下搅拌4小时之后,将反应混合物真空浓缩和与甲苯(3X)共沸。得到白色固体。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。LC-MS:2.38min;(M+[Eta])=406.0。
步骤G.6-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸甲基酯
向来自步骤F的中间体(464mg,0.90mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入HOAt(244mg,1.79mmol),叔丁基-环己基胺(426μL,2.39mmol),DIEA(623μL,3.57mmol)和EDC(343mg,1.79mmol)。将所得淤浆在室温下搅拌过夜。将反应在50摄氏度下搅拌3小时。将它冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用1N HCl,饱和NaHCO3溶液洗涤,和在无水Na2SO4上干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。反式和顺式异构体按照2∶1比率得到。
                                                                      异构体A(反式异构体):1HNMR(CDCl3,500MHz):9.16(d,J=1.8Hz,1H),8.31(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.61(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.89(s,2H),3.97(s,3H),3.9(m,1H),2.14(bd,J=11.3Hz,2H),1.87(bd,J=12.6Hz,2H),1.0-1.4(m,5H),0.88(s,9H).LC-MS:2.81min;(M+H)=529.2.异构体B(顺式异构体):1H NMR(CDCl3,500 MHz):9.18(d,J=2.1Hz,1H),8.33(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.9(s,1H),5.88(s,2H),4.3(m,1H),3.97(s,3H),2.01(d,J=13.8Hz,2H),1.73(m,2H),1.65(m,2H),1.29(m,2H),0.89(s,9H).LC-MS:2.81min;(M+H)=529.2.
步骤H.6-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基)-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸
向来自步骤G的中间体(异构体B)(0.14g,0.24mmol)在10ml 1∶1 THF/MeOH中的溶液加入5N NaOH(1mL)。在将反应在室温下搅拌2小时之后,将它真空浓缩。将残余物用1N HCl(10ml)酸化并将所得混合物乙酸乙酯提取,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
步骤I.N-[(6-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-基)羰基]-β-丙氨酸
向来自步骤H的中间体(65mg,0.122mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HOAt(25mg,0.184mmol),β-丙氨酸-叔丁基酯(34mg,0.184mmol),DIEA(64μL,0.37mmol)和EDC(36mg,0.184mmol)。在将反应在室温下搅拌18小时之后,将反应体系用乙酸乙酯稀释用1NHCl,饱和NaHCO3,和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。得到无色油。将该材料溶解在DCM(2mL)中和加入TFA(2mL)。在1小时之后,将反应混合物真空浓缩和与甲苯(3X)共沸,得到标题化合物作为固体。
                                                                                   1HNMR(DMSO,500MHz):8.88(d,J=1.4Hz,1H),8.72(t,J=5.4Hz,1H),8.2(d,J=8.7Hz,1H),8.14(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.81(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.48(q,J=6.9Hz,2H),1.83(bd,J=12.6Hz,2H),1.45(m,4H),1.25(m,2H),0.98(m,1H),0.83(s,9H).LC-MS=3.99min,(M+H)=600.2.
实施例9
6-{[5-{[(顺式-4-叔丁基环己基)氨基]羰基}-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-1H-四唑-5-基烟酰胺

向来自实施例8步骤H的中间体(65mg,0.122mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HOAt(25mg,0.184mmol),氨基四唑(32mg,0.36mmol),DIEA(64μL,0.37mmol)和EDC(36mg,0.184mmol)。将反应在50摄氏度下搅拌18小时。将反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。将残余物在Gilson反相HPLC上纯化,得到标题化合物。
                                          1H NMR(DMSO,500MHz):9.12(s,1H),8.4(dd,J=2.0,9.1Hz,2H),8.18(d,J=6.6Hz,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.83(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),5.91(s,2H),3.96(bm,1H),1.83(d,J=12.3Hz,2H),1.48(m,3H),1.28(m,2H),0.98(m,1H),0.82(s,9H).LC-MS=2.71min;(M+H)=596.2.
实施例10
N-(4-{[5-(3,4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸

步骤A.4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氧代丁酸叔丁基酯
该物质通过遵循实施例1步骤A的步骤而制备。LC-MS=2.67min;(M+H-56)=261.0
步骤B.(2E)-2-[4-(甲氧基羰基)亚苄基]肼羧酸叔丁基酯
向4-碳甲氧基苯甲醛(5.0g,36.46mmol)在二氯乙烷(40mL)中的溶液加入肼基甲酸叔丁基酯(4.03g,30.46mmol),随后加入AcOH(1.74mL,30.46mmol)。在1.5小时之后,将反应真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中和用饱和NaHCO3溶液洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。该材料用于下一步而没有任何进一步纯化。
                                                            1H NMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=8.5Hz,3H),7.93(bs,1H),7.8(d,J=8.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.58(s,9H).LC-MS=3.1;(M+H-56)=223.1.
步骤C.2-[4-(甲氧基羰基)苄基]肼羧酸叔丁基酯
向来自步骤B的中间体(8.4g,30.18mmol)在THF(150mL)中的溶液加入甲醇(15mL),Na(CN)BH3(5.7g,90.54mmol)和AcOH(30mL)。所得溶液在室温下搅拌48小时。反应混合物在真空中浓缩。向残余物中加入1M Na2CO3溶液(800mL)和醚(3X)提取。有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和真空浓缩,得到所需产物作为白色固体。
                                                                        1H NMR(CDCl3,500MHz):8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.94(s,3H),1.49(s,9H).LC-MS=2.43;(M+H-56)=224.9.
步骤D.4-(肼甲基)苯甲酸甲基酯盐酸盐
向来自步骤C的中间体(1.89g,6.75mmol)加入HCl(4.0M,在二_烷中,100mL)。在搅拌反应16小时之后,将它真空浓缩,得到白色粉末。
                                                                                    1HNMR(CD3OD,500MHz):8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.93(s,3H).LC-MS=0.77;(M+H)=181.
步骤E.5-(3,4-二氯苯基)-1-[4-(甲氧基羰基)苄基]-1H-吡唑-3-羧酸叔丁基酯
向来自步骤A的中间体(200mg,0.63mmol)和甲基4-(肼基甲基)苯甲酸酯盐酸盐(150mg,0.69mmol)在乙醇(4mL)中的溶液加入AcOH(1mL)。在将反应在室温下搅拌16小时之后,将它真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中和用饱和NaHCO3,饱和NaCl洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤和在真空中浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30%乙酸乙酯-己烷纯化。(通过实验确认)
                                                               1H NMR(CDCl3,500MHz):8.0(d,J=8.3Hz,2H),7.5(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),5.5(s,2H),3.95(s,3H),1.6(s,9H).LC-MS=4.28;(M+H-56)=405.0.
N-(4-{[5-(3,4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基}-β-丙氨酸
标题化合物使用描述于实施例1步骤D-F和实施例2步骤A-B的工艺而制成。
     1H NMR(CDCl3,500MHz):10.4(s,1H),8.5(bt,1H),7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.8(m,4H),7.4(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.1(m,3H),5.6(s,2H),3.2(q,2H).LC-MS=3.82;(M+H)=621.0
表1-8中的以下实施例可根据以上针对实施例1-10所述的工艺而制成。
表1







表2







表4


表5


表6



表7



表8



生物分析
本发明化合物抑制高血糖素结合的能力和其在治疗或防止2型糖尿病和相关症状中的用途可通过以下体外分析而说明。
高血糖素受体结合分析
表达克隆人高血糖素受体的稳定的CHO(中国田鼠卵巢)细胞系按照所述进行培养(Chicchi等人,J Biol Chem 272,7765-9(1997);Cascieri等人,J Biol Chem 274,8694-7(1999))。为了确定化合物的拮抗结合亲合性,将0.002mg来自这些细胞的细胞膜用125I-高血糖素(New England Nuclear,MA)在包含50mM Tris-HCl(pH7.5),5mMMgCl2,2mM EDTA,12%甘油,和0.200mg WGA涂覆PVT SPA珠粒(Amersham),+/-化合物或0.001 MM未标记高血糖素的缓冲剂中培养。在室温下培养4-12小时之后,结合至细胞膜上的放射性在放射性发射检测计数器(Wallac-Microbeta)中测定。使用来自GraphPad的软件程序棱镜分析数据。IC50值假设单位点竞争使用非线性回归分析而计算。本发明化合物的IC50值一般低至约1nM至高达约500nM,和因此具有作为高血糖素拮抗剂的用途。
高血糖素刺激的细胞内cAMP形成的抑制
表达人高血糖素受体的指数生长的CHO细胞利用无酶的离解介质(Specialty介质)采集,在低速度下造粒,和再悬浮在被包括在闪蒸板cAMP成套装置(New England核,SMP0004A)中的细胞刺激缓冲剂中。腺苷酸环化酶分析按照制造商指示而设定。简要地,将来自原料的化合物稀释在DMSO中和在5%的最终DMSO浓度下加入至细胞中。如上制备的细胞在涂覆与抗cAMP抗体(NEN)的闪蒸板中在存在化合物或DMSO对照物的存在下预培养30分钟,和随后用高血糖素(250μm)刺激另外30分钟。细胞刺激通过加入等量的包含溶菌缓冲剂以及125I-标记cAMP示踪剂(NEN)的检测缓冲剂而停止。在室温下培养3小时之后,在液体闪烁计数器(TopCount-Packard Instruments)中测定结合放射性。Basal活性(100%抑制)使用DMSO对照物测定,而0%抑制被定义为250μm高血糖素所产生的μmol cAMP的量。
已经详细描述了本发明某些实施方案;但许多其它实施方案被认为在本发明之内。因此,专利范围不限于本文所述的特定实施方案。本文所引用的All专利,专利申请和出版物在此作为参考完全并入本发明。

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本发明公开了吡唑酰胺。该化合物可用于治疗2型糖尿病和相关症状。还包括药物组合物和治疗方法。。

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