地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法 【技术领域】
本发明属药物制剂，涉及医药技术领域，确切地说是地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法。
背景技术
地塞米松磷酸钠为肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。其抗炎作用及控制皮肤过敏的作用比泼尼松更显著，而对水钠潴留和促进排钾作用较轻微，对垂体、肾上腺皮质的抑制作用较强。其免疫抑制作用包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。临床上主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
目前地塞米松磷酸钠用于临床的主要有注射液、滴眼液、滴鼻剂及其他外用制剂，其中注射液和滴眼液应用较广，且已为中国药典2000版(二部)所收载。冻干粉针剂与水针剂相比，运输更加方便，储存条件更加温和，质量更加稳定。地塞米松磷酸钠遇光、湿、空气极不稳定，如制成粉针剂，由于含水量低、干燥，且在真空中进行，产品不易被氧化，同时可避免药品因高热而分解变质，从而增加了药物的稳定性。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种质量稳定，无污染，便于操作、储存和运输的地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法。
本发明提供的地塞米松磷酸钠冻干粉针，制剂形式为冻干粉针剂，处方组成主要包括地塞米松磷酸钠、冻干粉支持剂、抗氧剂及pH调节剂，各组分的重量份数为：地塞米松磷酸钠1份，冻干粉支持剂0～500份，抗氧剂1份，pH调节剂适量，每瓶地塞米松磷酸钠冻干粉针含地塞米松磷酸钠1～50mg，优选2～20mg。
本冻干粉针的制备方法为：取处方量的冻干粉支持剂和抗氧剂，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH至适当范围，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％(w/v)的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装，冷冻干燥，充氮气或真空落盖，压盖。
本发明选用的支持剂，主要选用甘露醇、山梨醇和乳糖。
地塞米松磷酸钠对光、湿和空气不稳定，易降解，对此可在制剂中加入抗氧剂，本发明选用的抗氧剂主要有亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸等。
本发明选用的pH调节剂为氢氧化钠和磷酸，其pH值适当范围选择pH 3～10，优选pH 7.0～8.5。
本发明具以下优点：该冻干粉针剂制备工艺简单，质量易控，无污染，与其注射液相比稳定性明显改善，且储存和运输更加方便。
【具体实施方式】
下面结合具体实施方案对本发明作进一步的说明，这些实例应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
(1)处方
地塞米松磷酸钠 2g
山梨醇 1000g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水 加至5000ml
1000瓶
(2)制备方法
溶液配制：取处方量山梨醇和亚硫酸氢钠，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶5ml(2mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温5小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温4小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例2：
(1)处方
地塞米松磷酸钠 4g
山梨醇 400g
亚硫酸钠 4g
注射用水 加至2000ml
1000瓶
(2)制备方法
溶液配制：取处方量山梨醇和亚硫酸钠，溶解于总配制量70％的已通氮气地注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶2ml(4mg规格)分装于7ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温10小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例3：
(1)处方
地塞米松磷酸钠 5g
甘露醇 300g
亚硫酸氢钠 5g
注射用水 加至2500ml
1000瓶
(2)制备方法
溶液配制：取处方量甘露醇和亚硫酸氢钠，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶2.5ml(5mg规格)分装于7ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温10小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例4：
(1)处方
地塞米松磷酸钠 10g
甘露醇 300g
亚硫酸钠 10g
注射用水 加至500ml
1000瓶
(2)制备方法
溶液配制：取处方量甘露醇和亚硫酸钠，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶5ml(10mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温5小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温4小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例5：
(1)处方
地塞米松磷酸钠 20g
甘露醇 200g
亚硫酸氢钠 20g
注射用水 加至2000ml
1000瓶
(2)制备方法
溶液配制：取处方量甘露醇和亚硫酸氢钠，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶2ml(20mg规格)分装于7ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温10小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例6 处方筛选：
(1)pH范围的选择
一般注射剂的pH范围要求在4～9之间，故对pH值为3～10之间时地塞米松磷酸钠的溶解情况进行考察，结果见表1。
表1不同pH条件下地塞米松磷酸钠的溶解情况
pH值 3.0 5.0 7.0 9.0 10.0
溶解情况 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
注：药液浓度为2mg/ml。
故本发明的pH适当范围可为3～10之间，参考中国药典2000版二部中地塞米松磷酸钠注射液的质量标准，确定其最适pH为7.0～8.5之间。
(2)冻干粉支持剂用量的选择
冻干粉支持剂选择的目的在于使地塞米松磷酸钠溶液冷冻干燥时易于成形。配制含支持剂的地塞米松磷酸钠溶液，以一定体积分装于管制西林瓶中，使每瓶中地塞米松磷酸钠的含量为5mg，冷冻干燥，观察冻干成形情况。结果见表2。
表2冻干粉支持剂的选择
地塞米松磷 冻干粉支持剂
序
分装体积
酸钠的浓度
成形情况
号
名称 用量(mg/ml) (ml)
(mg/ml)
1 2 甘露醇 0 2.5 未成型
2 2 甘露醇 2 2.5 未成型
3 2 甘露醇 20 2.5 块状物
4 2 甘露醇 60 2.5 疏松块状物
5 2 甘露醇 100 2.5 疏松块状物
6 2 山梨醇 200 2.5 疏松块状物
7 0.5 山梨醇 250 10 疏松块状物
可以看到，当加入冻干粉支持剂的量为主药的30～500倍时，冻干成形情况良好。
(3)活性炭用量的选择
本发明采用活性炭除热源，由于活性炭可能会对溶液中的药物有吸附作用，因此考察一系列活性炭浓度的影响。
表3地塞米松磷酸钠活性炭吸附
药液浓度 活性炭浓度 含量
0.2％ 0％ 100.00％
0.2％ 0.01％ 100.91％
0.2％ 0.03％ 100.04％
0.2％ 0.05％ 98.42％
0.2％ 0.1％ 92.62％
综合考虑活性炭对药物的吸附情况及除热源的效果，选取0.05％为活性炭的加入量。
(4)影响因素
参加影响因素样品：地塞米松磷酸钠原料，粉针剂，市售小针剂
参加条件：60℃、40℃、光照、高湿
实验方法(HPLC法)：C18分析柱，甲醇∶0.34％磷酸二氢钾(40∶60)，检测波长240nm，流速1ml/min。样品浓度：0.2mg/ml，进样量20ul。
处方：
地塞米松磷酸钠 2g
亚硫酸氢钠 2g
甘露醇 96g
注射用水 加至1000ml
1000瓶
结果见表4：
表4地塞米松磷酸钠冻干粉针影响因素
原料 粉针剂 市售小针
有关物质 含量 有关物质 含量 有关物质 含量
0天 1.07 100 1.19 112.44 5.58 103.09
光照10天 1.41 97.54 1.41 111.06 26.94 62.10
60℃10天 1.68 96.35 6.64 104.29 32.10 106.34
高湿10天 1.74 93.01
40℃3个月 2.58 98.28
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。