注射用生长抑素制剂及其制备工艺 【技术领域】
本发明涉及医药制药领域，特别是涉及一种注射用生长抑素制剂及其制备工艺。
背景技术
生长抑素(somatostatin)，即生长激素释放抑制因子(SRLF，GH-RIF)，是人体内存在的一种内源性调节激素，生长抑素在体内以十四肽或二十八肽两种形式存在，二者均具有生理活性，主要为对多种生理功能具有广泛的抑制作用，如抑制外分泌、胃肠动力、内脏流血等，并可通过多种途径，包括内分泌、旁分泌和自分泌发挥其作用。由于生长抑素潜在的重要医用价值，而自人体提取内源性生长抑素相当不易，因此生长抑素与其类似物的设计与合成一直是研究的热点。七十年代未，瑞士雪兰诺制药公司取得了突破性的成就，首先采用生物合成方法获得了与天然生长抑素具有相同化学结构和生物活性的十四肽生长抑素，并将其开发成商品(商品名：施他宁，Stilamin)。生长抑素为由十四肽氨基酸组成的小分子多肽物质，在胃肠道内迅速降解，因此不能口服给药。静脉注射给药时，生长抑素很快被肝脏代谢失活，为保持有效的血药浓度，目前均采用冲击剂量加持续滴注给药。生长抑素在体外化学性质不稳定，其水溶液易于降解失活，因此通常都采用冷冻干燥技术制成冻干制剂，以保持其活性。
中国专利文献《生长抑素冻干粉针剂及其制备工艺》(公开号：CN1415378A)提供了一种采用活性炭吸附、滤膜过滤技术制备生长抑素冻干粉针剂的技术，该技术存在如下缺陷：1.由于活性炭带有电荷，能透过滤棒及滤膜，进入输液后分散在注射用水中构成胶体溶液，从而使制剂污染了新的微粒杂质，这种微粒不能在体内代谢，故可引发肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原、肿瘤样反应等多种反应，严重影响着输液人群的身体健康。
【发明内容】
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种能有效提高生长抑素化学稳定性、降低制剂中微粒含量、提高制剂纯度的注射用生长抑素制剂；
本发明的另一目的在于提供这种注射用生长抑素制剂地制备工艺。
本发明的技术方案为：
一种注射用生长抑素制剂，其特征在于该制剂是由醋酸生长抑素、赋形剂、PH调节剂和注射用水按照下述比例关系制成：
醋酸生长抑素 250毫克；
赋形剂 5000毫克；
PH调节剂 0-500毫升；
注射用水至 1000毫升；
或
醋酸生长抑素 3000毫克；
赋形剂 5000毫克；
PH调节剂 0-500毫升；
注射用水至 1000毫升。
上述赋形剂为低分子右旋糖苷、甘露醇、乳糖中的一种或几种；
上述PH调节剂为盐酸、磷酸、拘橼酸、醋酸、冰醋酸中的一种或几种；
上述注射用生长抑素制剂的制备工艺，其工艺过程为：
a.在无菌操作室中按制剂处方称取醋酸生长抑素和赋形剂；
b.将上述赋形剂置于无菌容器中，用注射用水将其充分溶解，超滤；
c.在所得超滤液中加入醋酸生长抑素，搅拌使之充分溶解；
d.用PH调节剂调节PH至5.0-7.0，补足注射用水至1000毫升，后用0.22μm的片式滤器过滤除菌；
e.滤液经抽检，各项指标合格后，按1ml/支，分装于2ml西林瓶中，低温冷冻干燥约24小时后，压盖即得；
所述超滤的分子截流值为10000分子量，用于去除大于10000分子量的物质；
所述的低温冷冻干燥的冻干曲线曲线为：
工序 升温速度 时间(h) 温度(℃)
(1)预冻 1-3 室温冻至-35℃-45℃
(2)保温 1-3 -35℃到-50℃
(3)抽真空 1 -35℃到-50℃
(4)升温 5-10℃/小时 3-7 升温至-10℃
(5)升温 2-4 -10℃升温至0℃
(6)升温 4-6 0℃升温至15℃
(7)升温 3-6 15℃升温至30℃
(8)保温 3-6 30℃。
本发明采用超滤技术制取注射用生长抑素制剂，可避免现有技术中采用活性炭吸附后将活性炭微粒引入制剂中而造成对人体的伤害；提高制剂纯度，并利用超滤技术去除10000分子量以上的大分子物质，大分子物质是引起过敏反应的主要原因，所以采用超滤技术制备的注射用生长抑素制剂不易引起过敏反应，同时可保证制剂中有效成分的稳定性、成品的溶解性，易成型。
本发明的处方及生产工艺十分简单，便于生产操作和控制，适合大规模生产，并通过试验证实所生产的各批样品质量均符合质量标准，批间稳定，质量可靠。
根据《中华人民共和国药典》2000年版的有关规定，对注射用生长抑素制剂的性状、鉴别、检查、有关物质测定和含量测定等进行了研究，结果均符合质量标准。
根据《中华人民共和国药典》2000版有关要求，对注射生长抑素制剂的稳定性进行了研究，考察了本品两种规格制剂在4500Lx光源照射、40℃、60℃放置10天，以及加速试验，长期试验，室温留样考察等项目，结果显示，批样品性状没有明显变化，PH值稳定，含量、有关物质等考察项目与0月比较无明显差异，各项指标均符合规定。
【具体实施方式】
实施例1
整个制备过程在万级洁净区局部百级下进行。
按制剂处方精密称取醋酸生长抑素原料250mg和甘露醇5000mg，将甘露醇置于已灭菌的烧杯中，用800ml注射用水充分搅拌使之溶解，用分子截流值为10000分子量的超滤器进行超滤，去除10000分子量以上的物质，在所得超滤液中加入醋酸生长抑素，搅拌使之充分溶解，然后用PH调节剂调节PH值至5.5，加注射用水至1000ml，然后用已灭菌的0.22μm的片式滤器过滤除菌，滤液经抽检，各项指标合格后，按1ml/支，分装于2ml西林瓶中，共得1000瓶，然后放入冷冻干燥机进行冻干(冷干曲线见下)，冷冻、干燥约24-36小时后，压盖即得。
其冻干曲线为：
工序 升温速度 时间(h) 温度(℃)
(1)预冻 3 室温冻至-45℃
(2)保温 1.5 -45℃
(3)抽真空 1 -45℃
(4)升温 7℃/小时 5 升温至-10℃
(5)升温 4 0℃
(6)升温 4.5 0℃升温至15℃
(7)升温 4 15℃升温至30℃
(8)保温 3 30℃
实施例2
整个制备过程在万级洁净区局部百级下进行。
按制剂处方精密称取醋酸生长抑素原料3000mg和乳糖5000mg，将乳糖置于已灭菌的烧杯中，用800ml注射用水充分搅拌使之溶解，用分子截流值为10000的超滤器进行超滤，去除10000分子量以上的物质，所得超滤液用PH调节剂调节PH值至5.5，加注射用水至1000ml，然后用已灭菌的0.22μm的片式滤器过滤除菌，滤液经抽检，各项指标合格后，按1ml/支，分装于2ml西林瓶中，共得1000瓶，然后放入冷冻干燥机进行冻干(冷干曲线见下)，冷冻、干燥约24小时后，压盖即得。
其冻干曲线为：。
工序 升温速度 时间(h) 温度(℃)
(2)预冻 2 室温冻45℃
(2)保温 1 -45℃
(3)抽真空 1 -45℃
(4)升温 5-10℃/小时 5 升温至-10℃
(5)升温 4 -10℃升温至0℃
(6)升温 5 0℃升温至15℃
(7)升温 3.5 15℃升温至30℃
(8)保温 3 30℃
实施例3
整个制备过程在万级洁净区局部百级下进行。
按制剂处方精密称取醋酸生长抑素原料250mg和右旋糖苷5000mg，将右旋糖苷置于已灭菌的烧杯中，用800ml注射用水充分搅拌使之溶解，用分子截流值为大于10000分子量的超滤器进行超滤，去除10000分子量以上的物质，所得超滤液用PH调节剂调节PH值至6.0，加注射用水至1000ml，然后用已灭菌的0.22μm的片式滤器过滤除菌，滤液经抽检，各项指标合格后，按1ml/支，分装于2ml西林瓶中，共得1000瓶，然后放入冷冻干燥机进行冻干(冷干曲线见下)，冷冻、干燥约24～36小时后，压盖即得。
其冻干曲线为：
工序 升温速度 时间(h) 温度(℃)
(2)预冻 3 室温冻至-45℃
(2)保温 2 -45℃
(3)抽真空 1 -45℃
(4)升温 7℃/小时 5 升温至-10℃
(5)升温 3.5 -10℃升温至0℃
(6)升温 5 0℃升温至15℃
(7)升温 4 15℃升温至30℃
(8)保温 3 30℃
实施例4
整个制备过程在万级洁净区局部百级下进行。
按制剂处方精密称取醋酸生长抑素原料3000mg和甘露醇5000mg，将甘露醇置于已灭菌的烧杯中，用800ml注射用水充分搅拌使之溶解，用分子截流值为大于10000分子量的超滤器进行超滤，去除10000分子量以上的物质，所得超滤液用PH调节剂调节PH值至6.0，加注射用水至1000ml，然后用已灭菌的0.22μm的片式滤器过滤除菌，滤液经抽检，各项指标合格后，按1ml/支，分装于2ml西林瓶中，共得1000瓶，然后放入冷冻干燥机进行冻干(冷干曲线见下)，冷冻、干燥约24～36小时后，压盖即得。
其冻干曲线为：
工序 升温速度 时间(h) 温度(℃)
(1)预冻 3 室温冻至-45℃
(2)保温 2 -45℃
(3)抽真空 1 -45℃
(4)升温 7℃/小时 5 升温至-10℃
(5)升温 4 -10℃升温至0℃
(6)升温 4.5 0℃升温至15℃
(7)升温 4 15℃升温至30℃
(8)保温 3 30℃。