3.发明内容
本发明为了克服以上不足，针对偏头痛风邪为患、血行不畅病机之根本，提供了一种
疗效确切、能迅速缓解偏头痛症状、以中草药为原料的药物。
本发明的另一目的是提供该偏头痛治疗药物的制备方法。
本发明的解决方案是基于祖国医学对偏头痛发病机理及治疗原则的认识，通过多年的
临床观察，发现偏头痛是风邪为患作祟，因风性善行，故上下兼症百出，风性数变，故休
作无时；且患者多反复发作，日久必瘀，故而风邪为患、血行不畅为其基本病机。其治疗
当切中病机，治风之外，尚应注意活血，取血行风自灭之意，拟定祛风活血定痛为其治法。
在查阅了古今大量文献，并总结长期的临床工作经验，参考现代药理研究成就，运用
logistic回归分析、聚类分析、主成分分析、因子分析等多种方法，筛选出具有祛风活血
定痛的作用的药物，按照中医组方配伍原则，优选而得，发挥其正本清源、镇痛救急的作
用。
本发明的药物是由下列组分制成的(用量为重量份)：
徐长卿10～25份 白芷5～20份 羌活5～20份
制备本发明药物的配方优选重量配比范围是：
徐长卿12～20份 白芷8～15份 羌活8～15份
本发明药物的最佳重量配比是：
徐长卿15份 白芷10份 羌活10份
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
(1)先取徐长卿、白芷、羌活干燥粉碎至120目细粉；
(2)将细粉混合加30％氯化钠溶液，蒸馏回收得馏出液；
(3)将馏出液浓缩定容，加增溶剂，灭菌装瓶。
本发明主要有以下几个重要特点：
(1)本发明中三味药物均含有丰富的挥发油成分，如徐长卿含有丹皮酚，白芷含有白
芷素，羌活含有多种香豆素，由于这些物质脂溶性都很强，容易透过生物膜，易被人体吸
收和转运，有更好的生物利用度。
(2)现代药理研究显示，本发明中三味药物均可明显提高热板法实验小鼠的痛阈，减
少小鼠醋酸扭体反应次数，有较好镇痛作用，而且通过我们的实验研究和临床观察发现，
它们具有十分显著的协同作用，能够迅速缓解偏头痛引起伴随症状。
(3)本发明的药物可以通过鼻腔给药，经鼻粘膜吸收入脑主要有3条通路：嗅神经
通路、嗅粘膜上皮通路和血液循环通路。前两条通路均与药物直接吸收入脑有关。药物分
子可经粘膜上皮嗅神经元受体细胞以外的其他区域借助胞饮或扩散作用进入支持细胞和腺
细胞。也可穿过细胞间隙进入细胞间液。如果药物分子穿过基膜进入固有层，就会进入嗅
神经束周围间隙、从而转运进入脑脊液。如果转运至基膜的药物分子紧靠固有层中的轴突，
药物分子就会在神经元周围细胞内转运至脑脊液。多数小分子是通过嗅粘膜上皮通路吸收
入脑，此条通路一般较通过嗅神经通路的吸收迅速，这已经被Frey等人证实。因此可以认
为，此给药途径起效快，生物利用度高，且患者依从性好，是偏头痛临床给药途径的理想
选择。另外，《素问·繆刺論篇》指出“夫邪客大絡者，左注右，右注左”，“邪客于经，
左盛则右病，右盛则左病”；风之为病，客于头之左侧经络，则头之左侧经络气血壅滞不
行，是为左盛则右病，当治之在右，故左侧偏头痛鼻腔给药时当从右侧鼻腔给药；同理，
右侧偏头痛鼻腔给药时当从左侧鼻腔给药。而且Frey等对I-NGF的鼻腔吸收证明，给药后
放射性在嗅球、大脑、脑于区迅速出现，说明放射性是经嗅粘膜上皮细胞间隙吸收后，沿
嗅神经元通路经胞外转运进入嗅球和脑脊液，证明嗅神经元通路是鼻腔给药药物经鼻粘膜
吸收入脑主要通路之一，而嗅神经入脑后是交叉的，故偏头痛时从对侧鼻腔给药具有现代
神经解剖学及药代动力学的理论依据。我们的临床经验也正是这种给药方法是科学有效的。
(4)本发明提供药物药味少，制作简便，价格低廉，疗效确切，起效快速。
一、下面为本发明的药效学实验
1分组
取雄性Wistar大鼠50只，随机分为5组，每组10只：模型组、本发明的药物灌胃
给药组、本发明的药物鼻腔给药组、太极通天口服液鼻腔给药阳性对照组及空白组。
2配制药液
将本发明的药物、太极通天口服液配成药液。
3鼻腔隔离术
将本发明的药物灌胃给药组、太极通天口服液鼻腔给药阳性对照组ip戊巴比妥钠麻醉
作气管插管维持呼吸，在暴露的食管上开一小口。将一聚乙烯管直通至鼻腔后部。用胶粘
剂将鼻腭通道封死，以防给药后药液从鼻腔流失。
4造模
空白组：不给予任何处理因素；模型组、本发明的药物灌胃给药组、本发明的药物鼻
腔给药组、太极通天口服液鼻腔给药阳性对照组根据Cristina Tassorelli等人的报道，
给大鼠皮下注射硝酸甘油注射剂10mg/kg注射剂，复制实验性偏头痛动物模型，30分钟
后出现双耳发红，前肢频繁搔头，爬笼次数增多等提示模型动物头部不适的症状为造模成
功的指标。
5给药
模型组、空白组不给药；本发明的药物灌胃给药组灌服本发明的药物药液2ml；本发
明的药物鼻腔给药组通过鼻腔给2ml本发明的药物药液；太极通天口服液鼻腔给药阳性对
照组通过鼻腔太极通天口服液。
6免疫组化方法测定c-fos
将大鼠俯卧于手术固定板上，维持正常体温。在距前囟6.5mm，中线左侧1.5mm处
打一孔(穿透硬脑膜，不得伤害脑组织)，直径约1.2mm。
按参考文献(DG Herrera，HA Robertson.Application of potassium chloride to the
brain surface induces the c-fos proto-oncogene：reversal by MK-801.Brain Res，1990，
510(1)：166-170)进行。
7c-fos免疫阳性细胞的计数
c-fos免疫阳性细胞的计数根据大鼠脑立体定位图谱镜下双侧计数，取前囟后约3.5mm
处，冠状切面FrPaC，N，P区同时存在的切片染色。观察范围为双侧FrPaC，N，P区，每
区计数3个不同的视野，视野范围为0.2mm2，每只动物计数2～3张切片，取平均数。
8统计分析
所有数据均输入IBM/PC微机，用dBASE数据库管理，数据分析用SAS 6.12版软件，
分类资料用X2检验，等级资料用Ridit分析，所有计量资料均采用t检验(用
X±S表示)。
实验结果
表1：本发明药物对大鼠行为学的影响
动物 造模后1分钟内前肢 给药后30分钟内前肢
给药剂
组别 只数 挠头次数(单位：次/ 挠头次数(单位：次/
量
(n) 分钟) 分钟)
空白对照组 10 - 0 0
偏头痛模型组 10 - 40.60±1.90 38.90±1.52
生理盐水滴鼻组 10 等容积NS 40.40±2.00 39.10±1.66▲☆
太极通天口服液灌胃 1.7ml/k
10 40.70±1.77 17.50±1.96
组 g
3.33ul/
本发明药物灌胃组 10 40.80±1.55 8.80±1.32*
kg
3.33ul/
本发明药物滴鼻组 10 40.30±1.64 0.60±0.70**★
kg
结果：生理盐水组与空白对照组比较▲P＜0.05，与偏头痛模型组比较☆P＞0.05；本发明药物灌胃组与
太极通天口服液灌胃组比较*P＜0.05；本发明药物滴鼻组与太极通天口服液灌胃组比较**P＜0.01；本
发明药物滴鼻组组与本发明药物灌胃组比较★P＜0.01。
表2 本发明药物对偏头痛动物模型c-Fos基因表达阳性细胞数的影响(
X±s)
动物只 阳性细胞数
组别 给药剂量
数(n) 脑干 下丘脑
空白对照组 10 - 62.81±59.31 87.63±67.34
偏头痛模型组 10 - 335.25±189.62* 371.87±291.52*
生理盐水滴鼻组 10 等容积NS 329.15±190.32 367.77±289.41
太极通天口服液灌胃组 10 1.7ml/kg 153.93±93.68 183.26±124.17
本发明药物灌胃组 10 3.33ul/kg 132.19±90.02★ 151.35±126.58★
本发明药物滴鼻组 10 3.33ul/kg 68.15±57.73** 95.56±64.18**
c-Fos基因表达阳性细胞数的变化 偏头痛模型组实验大鼠的脑干、下丘脑c-Fos基
因表达阳性细胞数明显增多，与空白对照组比较有极显著性差异(*P＜0.01)；偏头痛模
型组实验大鼠的脑干、下丘脑c-Fos基因表达与生理盐水滴鼻组比较无显著性差异(*P
＞0.05)；本发明药物灌胃组、太极通天口服液和本发明药物滴鼻组均与空白对照组及偏
头痛模型组有显著性差异；本发明药物滴鼻组大鼠的脑干、下丘脑c-fos基因的表达阳性
细胞数与本发明药物灌胃组和太极通天口服液灌胃组比较有显著性差异(**P＜0.01)。
二、下面为本发明的临床实验
为表明本发明药物对偏头痛的治疗效果，进行了系统临床观察。本研究遵循循证医学
临床研究的基本原则，拟采用随机分组、双盲对照的试验方法进行临床研究。
1病例选择
1.1诊断标准
1.1.1中医诊断标准：参照1992年国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《头风诊断与
疗效评定标准》
(1)主症：反复发作性头痛，病程6个月以上或至少有5次发作。
①疼病部位多在头部一侧额颞、前额、颞顶，或左或右辗转发作或呈全头痛。
②疼痛的性质多为跳痛、刺痛、胀痛、昏痛、隐痛，或头痛如裂等。
③头痛每次发作可持续数分钟、数小时、数天，也有持续数周者，可自行缓解。
(2)急性或亚急性起病，起止无常。
(3)病发可有诱因，末发前常有先兆症状。
(4)经神经系统检查及理化、CT、MRI、DSA检查可以除外颅外伤与脑内器质性病变引起
者。
1.1.2西医诊断标准：参照国际头面痛协会1988年拟定的偏头痛诊断标准。
无先兆的(普通型)：
(1)发作至少5次以上；
(2)如果不治疗，每次发作持续4～72小时；
(3)具有以下特征，至少2项：①单侧性；②搏动性；③程度为中或重度(日常生活受限
或停止)；④因上楼梯或其他类似日常躯体活动而头痛加重。
(4)发作期间至少有下列之一：①恶心和/或呕吐；②畏光和畏声
(5)具有以下特征一项：①病史和体格检查不提示有器质性疾病依据；②病史和体格检查
提示有器质性疾病依据，但经相关的实验室检查已排除；③虽然有某种器质性疾病，但偏
头痛的初次发作与该疾病无密切关系。
有先兆(典型)偏头痛
(1)符合下述2项，发作至少2次。
(2)符合下述特征，至少3项：①有局限性皮质或(和)脑干功能障碍的1个或1个以上
的先兆症状；②至少有1个先兆症状，逐渐发展，持续4分钟以上，或有相继发生两个或
两个以上的症状；③先兆症状持续时间＜60分钟；④先兆症状与头痛发作无间歇期。
(3)具有以下特征1项：①病史和体格检查不提示有器质性疾病依据；②病史和体格检查
提示有器质性疾病依据，但经相关的实验室检查已排除；③虽然有某种器质性疾病，但偏
头痛的初次发作与该疾病无密切关系。
1.1.3辨证标准：参照参照1992年国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《头风诊断与
疗效评定标准》风瘀候诊断标准。
风瘀候：头痛日久，反复发作，痛如针刺刀割，或跳痛，痛处固定不移，失眠多梦，
妇女月经不调或有血块伴有腹痛，舌质紫暗或带瘀斑、瘀点，舌下脉络青紫，脉沉涩或弦。
1.1.4头痛强度分级：参照1988年国际头痛协会标准。
I级：不痛。
II级：轻度痛，但不影响活动。
III级：中度痛，但不停止活动。
IV级：中度痛，不能参加活动。
1.2纳入标准
(1)患者志愿参加并签署知情同意书者；
(2)符合上述中西医诊断标准；
(3)具有下列一项：发作频率至少每月3次、疼痛程度严重，影响工作和学习、以往止痛
药物治疗无效或不良反应严重；
(4)符合风瘀证标准(有两位副主任中医师或以上职称人员共同认可)；
(5)年龄在18-70岁。
1.3排除标准：
(1)其他疾病引起的头痛；
(2)严重心、肝、肾疾病，妊娠或哺乳期妇女；
(3)过敏体质或(和)有药物过敏史者；
(4)不愿意接受研究措施或其他原因不能合作者；
(5)偏头痛的特殊类型，如眼肌麻痹型偏头痛、偏瘫型偏头痛等；
(6)年龄在18岁以下或70岁以上。
1.4受试者退出试验的条件
1.4.1研究者决定的退出
(1)在临床试验过程中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续
接受试验者；
(2)受试者依从性差，影响有效性和安全性判断者；
(3)在双盲试验中，破盲或紧急揭盲的情况。
1.4.2受试者自行退出试验
根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，
却不再接受用药以及检测而失访，这些情况也应计入退出或脱落病例。应尽可能了解其退
出的原因，可分为自觉疗效不佳、对不良反应难以忍受、经济问题、其他原因不能继续接
受试验、未说明原因等，并加以记录。
2病例来源
病例来源于山东中医药大学附属医院等3所三级甲等中医院的门诊及住院病人。
3分组方法
采用多中心、分层随机、双盲对照试验的设计方法。选择偏头痛患者150例，分为治
疗组、安慰剂组，进行临床观察。采用随机、双盲、安慰剂的方法，双盲随机表由专人设
计和控制，并进行终末揭盲和统计。对入选患者的年龄、性别、家族史、外伤史、用药史、
合并先兆症状等情况进行分层、均衡管理。
3.1样本含量估计
采用“对两个样本率的差别，作统计意义检验所需样本量的大小表”作样本量估算，
并预计病例脱失率为20％，本试验约需病例150例。
3.2随机方法
采用完全随机对照的研究方法，随机数字表用SAS8.0软件编程产生，按照产生的随
机数字表以及病例纳入顺序将患者分别分入对照组和治疗组中。
150例病人按1∶1∶1的比例分配至三个中心后，各中心选择1名局外人员保管密码
信封与随机分配卡，当合格受试者进入研究时，按其顺序拆开序号相同的信封，根据其中
卡片规定分组进行治疗，不得作任何更改。
3.3对照方法
因为目前缺乏能迅速起效的中药制剂，所以本研究采用空白对照。
3.4盲法
采用双盲法，本研究试验组和对照组的药液颜色、包装相同，药量相等，而且给药途
径、方法、次数、用量一致。随机密码信封由保密员管理，打开信封决定分组后，保密员
协同药品监控人员把药物在保密的情况下交给临床观察人员使用。各中心设一名监察员(非
课题组的局外专业人员)，监察员监督设盲过程和盲法的实施管理，并不直接参加临床研究
的观测与数据收集。各中心设由具有统计学理论知识的专业技术人员担任的专职疗效评定
人员(非课题研究人员)，负责评定疗效。临床研究结束并完成数据统计分析后，由随机密
码保管人员进行揭盲。揭盲过程应该有课题设计人、研究者、监察员、疗效评定者及材料
管理负责人在场。
4治疗方法
4.1药物：治疗组 本发明药物，由山东中医药大学制药厂生产，每ml药液含生药4.5g；
对照组 空白对照，采用与本发明药物同样外包装、同样质地、同样剂量的安
慰剂，由山东中医药大学制药厂生产。
4.2用药方法：两组病例均采用鼻腔给药方式给药，将药液滴在脱脂棉球上塞鼻，左侧头
痛塞右鼻，右侧头痛塞左鼻，全头痛左右鼻交替使用，每次30min，共用药30天。头痛发
作时分别临时给与药物，并记录起效时间以及头痛消失时间。治疗期间禁止使用其他治疗
药物，如镇痛剂、镇静剂、钙离子拮抗剂、麦角胺制剂等。
5观察指标
5.1安全性观察：
(1)一般体检项目；
(2)血、尿、便常规化验及肝、肾功能检查，治疗前后各1次；
(3)不良反应。
5.2疗效性观测：
(1)头痛指数；
(2)血小板聚集率
(3)经颅多谱勒(TCD)观察脑血流；
(4)头痛发作次数、程度、持续时间、给药后头痛缓解的时间；
6疗效判断
6.1疗效评定采用计分法：(参照卫生部《中药新药治疗偏头痛临床研究指导原则》偏头痛
计分方法)
重点观察头痛发作次数、程度、持续时间、同时观察伴随症状。
(1)头痛发作次数：以月计算，每月发作5次以上为6分，3次-5次为4分，少于2次
为2分。
(2)头痛程度：发作时需卧床为6分，发作时影响工作为4分，发作时不影响工作为2
分。
(3)头痛持续时间：持续2天以上为6分，持续12-48小时为4分，持续时间少于12
小时为2分。
6.2总疗效评定标准(参照卫生部《中药新药治疗偏头痛临床研究指导原则》偏头痛计分
方法)采用尼莫地平法：
[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100％
(1)临床痊愈：疗程结束无发作性偏头痛症状，停药1个月不复发。
(2)显效：治疗后积分减少50％以上。
(3)有效：治疗后积分减少21％-50％。
(4)无效：治疗后积分减少20％以下。
7统计分析
所有数据均输入IBM/PC微机，用dBASE数据库管理，数据分析用SAS 6.12版软件，
分类资料用X2检验，等级资料用Ridit分析，所有计量资料均采用t检验(用
X±S表示)。
8受试者权益保护
本研究遵循赫尔辛基宣言(2000年10月爱丁堡版)和我国有关临床研究试验规范、
法规执行。临床研究方案经试验负责单位的伦理委员会批准后方可实施。
每一受试者入选前，研究者必须向受试者完整、全面的介绍研究的目的、程度和可能
的风险。让受试者知道他随时有权退出试验而不被报复。入选前请每位受试者签署一份知
情同意书。
9质量控制与保证
在研究前进行培训，是参与研究人员对研究方案及各项指标内容充分理解和认识，对
于规定的各项指标，应当按照方案规定的时间和方法进行检查，应注意观察不良反应或未
预料到的意外情况。定期检查各中心工作，确认各种指标的执行情况、确认方案实施达到
考核标准，检查记录的真实性和完整性，并检查受试者权益保护情况。
10结果
表3 本发明药物组与安慰剂组治疗前后头痛指数的变化(
X±s)
头痛指数
组别 例数
治疗前 治疗后
本发明药物组 75 132.87±9.15 40.12±3.68*★
安慰剂组 75 130.02±9.52 128.37±4.13
注：与安慰剂组比较*P＜0.01，与治疗前比较★P＜0.01。
表 4治疗前后每个月头痛发作持续时间(
X±s，单位：h)
项目 本发明药物组(n＝75) 安慰剂组(n＝75)
治疗前 30.21±3.17 29.83±3.52
治疗后 18.96±3.35*★ 27.74±3.43
注：与治疗前比较★P＜0.05；与安慰剂组比较*P＜0.05。
表5 治疗前后头痛每月发作次数(
X±s)
项目 本发明药物组(n＝75) 安慰剂组(n＝75)
治疗前 5.65±0.58 5.58±0.49
治疗后 2.13±0.37★* 5.16±0.42
注：与治疗前比较★P＜0.01；与安慰剂组比较*P＜0.01。
表6 给药后头痛缓解的时间(
X±s，单位：h)
项目 本发明药物组(n＝75) 安慰剂组(n＝75)
治疗前 19.75±25.34 17.98±26.15
治疗后 5.48±16.26 15.76±19.83
注：与治疗前比较★P＜0.01；与安慰剂组比较*P＜0.01。
表7 血小板聚集率治疗前后的观察(
X±s)
项目 本发明药物组(n＝75) 安慰剂组(n＝75)
治疗前 74.13±2.45 75.98±2.63
治疗后 57.78±3.26 73.56±2.94
注：与治疗前比较★P＜0.01；与安慰剂组比较*P＜0.01。
表8 TCD治疗前后的检查结果(
X±s，单位：cm/s)
项
血流速度(cm/s)
目
LMAC RMAC LACA RACA LPCA RPCA
本发明药物组 153.11± 142.01 118.61± 136.27 78.24± 87.18±
治
(n＝18) 14.23 ±15.67 16.42 ±13.12 13.75 16.78
疗
安慰剂组 156.24 147.89 116.85± 137.61 80.07± 84.62±
前
(n＝15) ±15.18 ±13.37 14.76 ±13.59 12.39 14.83
102.51
本发明药物组 98.36± 97.34± 98.81± 75.34± 81.79±
治 ±13.62
(n＝18) ★* 14.41★*15.07★* 10.54★*11.06* 11.58*
疗
后 安慰剂组 154.17 144.76 114.82± 132.52 79.16± 83.14±
(n＝15) ±14.33 ±15.01 13.34 ±13.75 12.64 13.20
注：与治疗前比较★P＜0.01；与安慰剂组比较*P＜0.01。
表9 临床总疗效比较(例数)
例数 基本恢 总有效
疗效 显效 有效 无效 P值
复 率
75 71(94.67) ＜
本发明药物组 5(6.67) 46(61.33) 20(26.67) 4(5.33)
0.001
安慰剂组 75 0(0) 2(2.67) 9(12.00) 64(85.33) 11(14.67)
综上以所述，本发明的药物具有药味少，制作简便，价格低廉，疗效确切，起效
快速。本发明的药物的生产方法具有有效成分损失少，纯度高，操作简单。