二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法 技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种尼群地平或尼莫地平的二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术：
尼群地平(nitrendipine)为二氢吡啶类钙拮抗剂，对血管平滑肌有较强的选择性，而对心肌的作用较弱，故能引起周身血管，包括冠状动脉、肾小动脉，使之扩张，产生降压作用，而对正常血压影响较小。主要用于治疗各种类型的高血压，且降压作用显著而持久，尤其适合老年高血压患者，且在降压同时能改善心、肾、脑的供血及心肌功能。
尼群地平口服生物利用度小，t1/2为6-15小时。在肝内被代谢，无活性代谢产物生成，主要经肾排泄。
尼莫地平(nimodipine)，亦为二氢吡啶类钙拮抗剂，主要选择性扩张脑血管，解除脑血管痉挛，增加脑血流量。对局部缺血具有保护作用，并能抑制和对抗各种血管的收缩。文献认为尼莫地平主要药理作用表现为：抑制由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，缩小脑缺血后的梗塞范围及减轻脑缺血后的神经症状，但对脑代谢无影响。同时还有促进或保护记忆的功能，也能抑制血小板聚集及抗血栓形成。适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善，亦被用作突发性耳聋，高血压，偏头痛及痴呆的治疗。
尼莫地平口服生物利用度小，可迅速穿过血-脑脊液屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆中的10％。T1/2为2～9小时。
现有的尼群地平、尼莫地平口服制剂有片剂、普通的硬胶囊及软胶囊等制剂，因其水溶性差而导致溶出度低，生物利用度低。本发明采用自微乳化技术将其制成自微乳化软胶囊，口服后可迅速形成微乳，大大的提高了药物的溶出度和胃肠道粘膜的通透性，从而提高药物的生物利用度，降低不良反应。
发明内容：
本发明的目地是提供一种尼群地平或尼莫地平的二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法，本发明口服后可迅速形成微乳，大大的提高了药物的溶出度和胃肠道粘膜的通透性，从而提高药物的生物利用度，降低不良反应。二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊，它由二氢吡啶类钙离子拮抗剂和药物传递系统组成。自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug DeliverySystem，SMEDDS)。药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。
油相在SEDDS中的质量分数(w/w)一般为20％-70％，作为SEDDS的油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性和自乳化性较好，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，简称MCT)，常在SEDDS中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，MCT还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良：
Arlacel 80 (HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯
Arlacel 86 (HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)
Capmul MCM (HLB＝5.5-6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯
Captex 200(oil) 椰子油C8/C10丙二醇双酯
Captex 355(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯
Myverol 18-92(HLB＝3-7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％
亚油酸甘油酯)
Soybean oil 主要是含油酸(25％)和亚油酸
(54％)的甘油三酯
Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯
Maisine(HLB＝3) 油酸甘油酯
Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯
SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：
Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂
Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油
Labrafac CM 10 (HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3-4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 2125 CS(HLB＝3-4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯
Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯
Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯
SEDDS中的助乳化剂剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在该发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物。本发明由二氢吡啶类钙离子拮抗剂、助乳化剂、自乳化剂和油相组成，其重量比为1∶1～20∶1～20∶0.5～10。二氢吡啶类钙离子为尼群地平或尼莫地平。所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。所述的油相可以是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油或是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。所述的植物油可以是大豆油、花生油、红花油、橄榄油，可使用的油相有 Arlacel 80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等。自微乳化药物传递系统中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂，液态卵磷脂、氢化聚氧乙烯、蓖麻油、Labrafac CM 10、LabrafilM 1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol。其制备方法如下：称取适量的尼群地平或尼莫地平，加入处方量的助乳化剂，乳化剂，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油相，抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
本发明的优点是：本发明具有水溶性好，溶出度高的优点，口服后可迅速形成微乳，大大提高了药物的溶出度和胃肠道粘膜的通透性，从而提高药物生物利用度，降低不良反应。
附图说明：
图1为本发明尼群地平SMEDDS与舒麦特胶囊的溶出
图2为本发明尼莫地平SMEDDS胶囊溶出曲线
图3为本发明恩通胶丸在不同溶出介质中的溶出曲线
具体实施方式：
实施例1：
处方组成如下： (g)
尼群地平 10
二甲基异山梨酯 115
油酸乙酯 65
Tween80 150
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺：称取适量的尼群地平，加入处方量的二甲基异山梨酯，Tween80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油酸乙酯，维生素E搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例2：
处方组成如下： (g)
尼群地平 10
二甲基异山梨酯 100
Miglyol 812 50
Tween80 185
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例3：
处方组成如下： (g)
尼群地平 10
Laborosol 120
油酸乙酯 65
Tween80 145
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例4：
处方组成如下： (g)
尼群地平 10
Laborosol 135
油酸乙酯 65
Tween80 135
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例5：
处方组成如下： (g)
尼群地平 10
Laborosol 100
Miglyol 812 50
Tween80 185
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
实施例6：
处方组成如下： (g)
尼莫地平 20
二甲基异山梨酯 140
油酸乙酯 80
Tween80 180
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺：称取适量的尼莫地平，加入处方量的二甲基异山梨酯，Tween80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油酸乙酯，维生素E搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例7：
处方组成如下： (g)
尼莫地平 20
二甲基异山梨酯 140
Miglyol 812 60
Tween80 200
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例8：
处方组成如下： (g)
尼莫地平 20
Laborosol 140
油酸乙酯 80
Tween80 180
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例9：
处方组成如下： (g)
尼莫地平 20
Laborosol 160
油酸乙酯 80
Tween80 160
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例10：
处方组成如下： (g)
尼莫地平 20
Laborosol 140
Miglyol 812 60
Tween80 200
维生素E 10
共制成1000粒软胶囊
按照实施例1制得的尼群地平SMEDDS胶囊与市售尼群地平胶囊舒麦特进行溶出度试验，结果见图1。
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第一法)，分别以蒸馏水、0.1mol/L盐酸、pH6.8缓冲盐溶液500mL为溶剂，转速为100r/min，依法操作，分别在5、10、20、30、45、60min时，取溶液适量(同时补充同温同体积的新鲜介质)，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在356nm的波长处测定吸收度，另取尼群地平对照品适量，分别以水0.1mol/L盐酸、pH6.8缓冲盐溶液为溶剂制成浓度约为18μg/mL的尼群地平溶液，同法测定，计算出每粒胶囊的累积溶出量。由图1可见，自制的尼群地平SMEDDS胶囊比市售尼群地平胶囊舒麦特溶出度明显提高。按照实施例6制得的尼莫地平SMEDDS胶囊、与市售尼莫地平胶丸恩通胶丸进行溶出度试验，结果见图2、3、4。溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第一法)，分别以蒸馏水、0.1mol/L盐酸、pH6.8缓冲盐溶液900mL为溶剂，转速为100r/min，依法操作，分别在5、10、20、30、45、60min时，取溶液适量(同时补充同温同体积的新鲜介质)，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在359nm的波长处测定吸收度，另取尼莫地平对照品适量，分别以水0.1mol/L盐酸、pH6.8缓冲盐溶液为溶剂制成浓度约为20μg/mL的尼莫地平溶液，同法测定，计算出每粒胶囊的累积溶出量。由图2、3可见，自制的尼莫地平SMEDDS胶囊比市售尼莫地平胶丸(恩通胶丸)溶出度明显提高，且未出现下降趋势。