一种六味地黄制剂的制备工艺 技术领域：本发明是一种六味地黄制剂的制备工艺，属于中药技术领域。
背景技术：六味地黄为中医滋补肾阴的代表方剂，由金匮肾气丸衍化而来。用于治疗肾阴不足、虚火上炎所致的头晕、耳鸣、腰膝酸软、盗汗、遗精、手足心热等症。中国专利公报公开了02134148.6专利申请和02134100.1号专利申请，在这两个专利中，茯苓均是粉碎成100目的细粉；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚均采取结晶的方法收集丹皮酚；在生产过程中都是制成浸膏，最后混合；在02134148.6专利申请中还采取药液过大孔吸附树脂柱的方法。在现有的六味地黄制剂的生产方法中，茯苓粉碎成100目的细粉，其溶出度不高，生物利用率较低；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚采取结晶的方法收集，其收率不高，且结晶的过程不是在密闭的条件下进行的，还容易被微生物污染；由于浸膏易变质，需要在冷库中储存，所以成本相对较高，且在后续的混合的过程中不易混合均匀；另外，对于本中药制剂来说，由于药材中含有大量地脂多糖粘液质等引湿性的物质，药液过大孔吸附树脂柱不能将这些引湿性的物质全部除去，在后续的制备过程如充填或压片的过程中，不易操作，且在储存的过程中还易吸潮，而影响药品的质量。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种六味地黄制剂的制备工艺，这项发明针对现有技术，将茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚时采取喷雾干燥的方法，其收率高，且制备的过程是在密闭的条件下进行的，不容易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用两次醇沉的方法，可有效将药液中的脂多糖、粘液质等引湿性的物质全部除去，便于后续的制备过程如充填或压片的操作，且在储存的过程中不易吸潮，而保证药品的质量。本发明是这样构成的：六味地黄制剂的处方组成为：
熟地黄1408 牡丹皮528 山药704
山茱萸704 泽泻528 茯苓528
方法1：茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，山茱萸加入5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣剩余茯苓与熟地黄、泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成不同的制剂。
方法2：本发明还可以将茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；山茱萸加5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50-80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按不同的方法可以制成不同的制剂；所述的制剂为所有制剂，包括：胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、片剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、口服液体制剂、糖浆剂。
与现有技术相比，本发明将茯苓粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚时采取喷雾干燥的方法，其收率高，且制备的过程是在密闭的条件下进行的，不容易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用两次醇沉的方法，可有效将药液中的脂多糖、粘液质等引湿性的物质全部除去，便于后续的制备过程如充填或压片的操作，且在储存的过程中不易吸潮，而保证药品的质量，达到了发明的目的。
利用本发明生产的药物的药理药效：
六味地黄胶囊对肾阴虚证型动物模型的治疗作用：
一、实验材料：
1、药物：
六味地黄胶囊A：按照本发明“方法1”的方法制备规格为0.5g/粒临床用一日两次，一次2粒。每粒含生药为2.2克。
六味地黄胶囊B：按照中国专利02134100.1“中药六味地黄制剂”记载的方法制备，规格为0.5g/粒。临床用一日两次，一次2粒。每粒含生药为2.2克。
六味地黄胶囊C：按照本发明“方法2”的方法制备，规格为0.3g/粒。临床用一日二次，每次一粒。每粒含生药为4.4克。
六味地黄胶囊D：按照专利02134148.6“六味地黄胶囊的生产工艺”上记载的方法制备，规格为0.3g/粒。临床用一日二次，每次一粒。每粒含生药为4.4克。
2、实验动物：清洁级NIH雄性小鼠，体重18-22g，购自贵阳医学院。
二、实验方法：
1、实验动物的分组：清洁级NIH雄性小鼠120只，随机分为六组：对照组、阴虚组、阴虚治疗A组、阴虚治疗B组，阴虚治疗C组，阴虚治疗D组，每组20只。
2、动物阴虚模型制作：将甲状腺素片和利血平共研细末，用生理盐水稀释，每日每只小鼠甲状腺素3mg、利血平0.02mg灌胃，共七天。出现体重减轻、瘦弱、躁动、行动迟缓等阴虚症状。
3、给药方法和剂量：取六味地黄胶囊A、B的内容物，分别加入适量的生理盐水制成13.3mg/ml的溶液；取六味地黄胶囊C、D的内容物，分别加入适量的生理盐水制成4mg/ml的溶液分别按0.5ml/只/天连续灌胃给药七天，非治疗组用等量生理盐水。以上过程与造模同期进行。
4、观察指标：观察记录症状、体重、10天内存活率。
三、结果：
1、动物症状、体重和存活率的观察结果：阴虚组表现躁动不安、喜饮，以后转为精神萎靡、双目不张、行动迟缓、体重迅速下降、第三日开始死亡。阴虚治疗A组各种阴虚症状明显减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第六日开始死亡。阴虚治疗B组各种阴虚症状减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第五日开始死亡。阴虚治疗C组各种阴虚症状明显减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第七日开始死亡。阴虚治疗D组各种阴虚症状减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第五日开始死亡。结果见表1
表1 各组体重及存活率的比较
体重(g) 存活动物数 存活率(％)
对照组 35.2±4.8 20 100
阴虚组 18.3±1.3 4 20
阴虚治疗A组 27.8±2.5 13 65
阴虚治疗B组 24.4±3.2 9 45
阴虚治疗C组 26.5±2.8 12 60
阴虚治疗D组 23.6±2.9 10 50
四、结论：通过以上实验证明，阴虚治疗组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚组，且阴虚治疗A组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚治疗B组，阴虚治疗C组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚治疗D组，所以六味地黄胶囊A比六味地黄胶囊B的治疗效果好，六味地黄胶囊C比六味地黄胶囊D的治疗效果明显。
本发明的实施例1：
熟地黄1408 牡丹皮528 山药704
山茱萸704 泽泻528 茯苓528
茯苓422g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入10560ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加41190ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成胶囊剂。
本发明的实施例2：茯苓422g粉碎成200目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；山茱萸加10560ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加39600ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再现有技术的方法制成丸剂。
本发明实施例3：
熟地黄1408 牡丹皮528 山药704
山茱萸704 泽泻528 茯苓528
茯苓106g粉碎成120目的微粉，山茱萸加入3520ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成120目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加15310ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后制成颗粒剂。
本发明的实施例4：茯苓106g粉碎成120目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；山茱萸加3520ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成120目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加13200ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成口服液体制剂。
本发明实施例5：
熟地黄1408 牡丹皮528 山药704
山茱萸704 泽泻528 茯苓528
茯苓350g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加22544ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成片剂。
本发明的实施例6：茯苓110g粉碎成200目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；山茱萸加5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加21120ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为70％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉、加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按现有技术可以制成注射剂。