新配方和其用途 【发明领域】
本发明涉及新型尼古丁药物组合物及其用途。更具体地说，本发明涉及包含尼古丁和巧克力的组合物，制备所述组合物的方法，以及所述组合物在尼古丁替代治疗(NRT)包括代替烟叶和戒烟中的用途。
发明背景和现有技术
在过去，尼古丁替代治疗作为一种戒烟方法已经取得成功。早先发明的含尼古丁组合物，其目的是为了减少那些希望停止使用烟制品的受试者对尼古丁的渴求，这样的含尼古丁组合物例如包括，US3,845,217中公开的可咀嚼组合物，US4,579,858中公开的高粘性尼古丁滴鼻组合物，US5,525,351中公开的唾液可溶解的含尼古丁的凝胶，US5,656,255公开的适用于鼻喷雾给药的低粘性含尼古丁的组合物，US4,920,989和US4,953,572公开了吸入式气雾剂，BP1,528,391和BP2,030,862公开了口腔喷雾的液体气雾剂制剂，以及用于经皮给予尼古丁的装置。
已知尼古丁的副作用与局部刺激的浓度有关。当尼古丁配方局部施用时，包括经粘膜、包含口腔和鼻腔以及经皮给药途径，这种副作用特别明显。
英国专利申请GB2230439A描述了具有外壳或包衣的尼古丁锭剂，其包含有作用于口腔的局部止痛药，止痛药优选丁香酚。尽管没有明确地说明包含局部止痛药的原因，但是前述发明据说基本上改善了常规尼古丁锭剂具有的口腔中燃烧的感觉。类似地，含局部止痛药地以锭剂形式存在的尼古丁组合物也已经公开在AU662877中，其中后者药剂据说暂时会干扰味觉感受器，据称会进而降低食欲。
因此，在上述几个发明中，尼古丁的浓度和其产品设计受到副作用的限制，而该副作用是由局部刺激所引起的或与局部刺激相关的。
现有技术中描述了口腔给予尼古丁的其他胶囊、片剂和锭剂。例如，WO88/03803公开了一种可咀嚼的胶囊，该胶囊用含有0.1-10.0mg尼古丁的液体和用于改善味道和分散作用的添加剂填装。该胶囊以各种pH值提供，这样病人可以选择尼古丁的吸收速率，特别是作为一种戒烟助剂。
另一种尼古丁胶囊配方被Jarvik等人(Clinical Pharmacology andTherapeutics 1970；11：574)公开，摄入作为戒烟助剂。根据理论，尼古丁的肠吸收在受试者中产生很大的血液浓度，然而，受试者显然整个吞下了这些胶囊。研究表明，受试者吸食的香烟的数目有小的但是明显的减少，但是没有得到尼古丁血液浓度的定量性测量。
BE899037公开了一种作为助剂用于戒烟的药片，其包含0.1至5mg作为碱的尼古丁或水溶性酸性盐。
Shaw(例如在GB2142822和US4,806,356中)描述了一种尼古丁锭剂，该锭剂从惰性填料、粘合剂和或者纯的尼古丁或含尼古丁的物质的混合物中通过冷压制备。
US5,512,306公开了用于口服给药的尼古丁产品，该产品以尼古丁和环糊精化合物的包合络合物形式存在。在该文献中也论述了使用各种赋形剂和直接压缩用于制备该产品。
US5,662,920公开了一种尼古丁锭剂，其可以包含糖果味觉香料(flavorant)，例如巧克力、甜橙、香子兰(vanilla)和其他香料。尽管没有建议，它们也是作为掩味剂使用。另外，没有公开到底需要多少数量的这些香料才足以实现掩味作用。
WO97/42941公开了一种缓慢侵蚀的尼古丁锭剂，其可以在一个持续时期内通过口腔粘膜给药。
GB2147501A公开了一种口服剂量形式的药剂，其包含一种微囊包封的有效组分，该有效组分包埋在一种糖果美味的基质中。这种基质可以是巧克力。没有暗示尼古丁作为有效组分使用。
该文献描述了不同的药片设计，用于将尼古丁传送至口腔和输送至消化系统。
Wesnes和Warburton(Psychopharmacology 1984；82：147；同篇文献1986；89：55)论述了包含右旋糖和氢氧化镁的尼古丁药片的用途。在吞下之前，受试者要求将该药片在口腔中含几分钟，以使与口腔粘膜的接触达到最大化。
数种基于上述专利的产品现在已经在国际市场上有售。另外，在英国可以买到作为非处方产品的若干尼古丁锭剂，例如UK Resolution锭剂，由Phoenix Pharmaceuticals生产，由Ernest Jackson经销，包含0.5mg尼古丁和抗氧化剂维生素A、C和E；E.Stoppers锭剂，由Charwell Pharmaceuticals Ltd.经销，其包含0.5mg尼古丁，有巧克力、甜橙和胡椒-薄荷等几种味道。
然而，受试者也许渴望更高剂量的尼古丁，该剂量比那些现有技术申请中可接受的尼古丁的剂量要高。因为不能令人满意的尼古丁吸收，受试者也许不会感受到其他戒断症状的减轻。此外，到目前为止，还难以按照模仿与抽烟一致的尼古丁血液浓度的方式给予尼古丁，以满足试图戒烟的人们对尼古丁的渴望，因此，根据现有知识，提供一种比尼古丁替代疗法更能防止复发的保护是可能的。因此，使用目前市场上使用的产品中以及在现有技术中公开的尼古丁替代疗法中使用的产品时，对在模仿使用烟草制品特别是吸烟方面的尼古丁吸收是不令人满意的。用口香糖尼古丁替代治疗法进行戒烟，30分钟后血液中尼古丁的浓度达到最高，静脉血中的尼古丁浓度约为吸烟时浓度的1/3至2/3(British Medical Journal 1976；1：1043)。吸烟者通常在开始吸烟5-10分钟后，其血液中的尼古丁浓度达到最高。因此，需要提供一种改进的组合物和方法，该组合物和方法可以避免这些传统的尼古丁给予装置和方法的不利之处，同时提供一种有效的给予尼古丁的方法，以用于戒烟、减少对尼古丁的渴求以及为了治疗由于尼古丁治疗引起的其他病症。
为了解决上面问题的方法，WO00/30641提供了一种含尼古丁的组合物，该组合物适宜通过口腔摄取。这里公开了一种包含尼古丁、至少一种非极性成分、至少一种极性成分和至少一种表面活性成分的组合物。许多非极性组分都可以使用，包括类脂类例如可可脂和可可脂替换物，包括类可可脂(CBE)、可可脂代用品(CBS)、可可脂代用品(CBR)和可可脂改进剂(CBI)。总之，WO00/30641的组合物具有对尼古丁和缓冲剂的掩味不够的缺点，这种缺点使得一些使用者感到恶心。WO00/30641没有公开用巧克力作为一种成分。
现在意外地发现，通过使用将巧克力作为赋形剂的含尼古丁的配方，可以迅速地口腔吸收尼古丁，同时足以掩盖难闻的味觉成分，例如缓冲剂和尼古丁。迄今为止，还没有公开类似的配方。
巧克力几乎从没有被用作人药的赋形剂，虽然存在像巧克力的药剂轻泻药产品。另外也生存巧克力型的兽医产品，例如巧克力化的轻泻剂，Ex-Lax由Novartis提供，包含番泻苷，将其用像巧克力一样的赋形剂进行配制。五十年代的上市Purex，为一种轻泻剂，其中酚酞用巧克力配制。如上所述的Stoppers锭剂不包括巧克力，仅具有巧克力味道。这样的巧克力味道对本发明的目的没用。它没有公开使用巧克力作为尼古丁的赋形剂。
发明概述
本发明提供一种用于治疗性给予尼古丁的组合物。所述的组合物包含尼古丁，提供快速经粘膜吸收尼古丁。组合物优选被用于治疗性给予尼古丁。
在本说明书和权利要求中的“崩解”表示融化、溶解、侵蚀或这些物理变化的组合作用。
除非另有明确的说明，在此使用的术语如“包含”、“包括”、“具有”、“带有”以及类似术语不应该被理解成仅仅限制于叙述的成分，而应理解成还可以存在其它成分，并应该理解成包括以整体、半分开或聚集形式的任何成分，同时暗含包括所述的整体或步骤或整体或步骤集合，而不是排除任何其他的整体或步骤或整体或步骤集合。
本发明的目的之一是提供新的用于口腔吸收的尼古丁药物组合物，特别地提供包含大量巧克力的这样的组合物。在本申请中“口腔”是指通过口腔吸收或者通过口腔内其它粘膜的吸收。
本发明的第二个目的是提供制备所述组合物的方法。
本发明的第三个目的是所述配方在尼古丁替代治疗(NRT)包括烟草代替和戒烟中的用途。
通过阅读下文的说明书和权利要求，本领域熟练技术人员将明白本发明的其它目的。
发明的详细说明
本发明的主要目的是提供一种香烟补充物或者一种烟叶代用品，用于戒烟和尼古丁替代治疗，为使用者提供令人满意的尼古丁剂量，以减少香烟戒断症状，并且不引起不能接受的副作用。更具体地说，本发明的目的是提供这样一种包含尼古丁的片剂，用于经粘膜，优选口腔给药，在有或者没有唾液或机械磨蚀或者其组合的帮助下，在体温下崩解和/或融融，配方优选对口腔内的组织表现出粘性。
尼古丁可以以任何合适的形式存在，例如以游离碱、盐或络合物的形式存在。没有必要以微囊密封的形式使用尼古丁。
优选的配方是一种在口内融化的片剂，该片剂重约400mg，并且具有下列优选的组成：
1)
尼古丁(以碱或酒石酸氢盐的形式存在) 1-6mg，以碱的形式测定，
碳酸钠 约15mg，
深色巧克力足量
或者
2)
尼古丁(以碱或酒石酸氢盐的形式存在) 1-6mg，以碱的形式测定，
碳酸钠 约15mg，
白巧克力足量
3)
尼古丁(以碱或酒石酸氢盐的形式存在) 1-6mg，以碱的形式测定，
碳酸钠约 15mg，
牛奶巧克力足量
根据Industrial Chocolate Manufacture and Use，S.T.Beckett，ed.，2ndedition，Blackier Academic & Professional，London，1994，p.382，巧克力定义为从碎可可豆、可可糖膏粉和蔗糖中获得，有或者没有加入可可脂，具有最小35％干可可粉干物质含量，至少14％的干非脂肪可可粉固体和18％可可脂。巧克力具有两个主要的区别性特征：它的香味和它的结构。结构的第一个特征是巧克力在20-25℃必须是固体，以及在口中于37℃迅速融化，并转变为液体，对舌头表现出光滑。巧克力的加工与满足这两个标准有关(同上，p2)。在本发明中，巧克力中干可可粉固体的含量越高，巧克力的掩味效果越好。巧克力也可以根据不同的国家指令定义，例如2000年6月23日的欧洲理事会指令2000/36/EC，1973年7月24日(2003年8月3日起被废止)的老理事会指令73/241/EEC，以及US指令21 CFR CH1(版本4-1-00)，部分163可可产品。
实施例1：优选实施方案的制备
一种片剂，约重400mg，具有下列优选的组成(w/w)：
有效成分：尼古丁(以碱或酒石酸氢盐的形式存在)1-6mg，以碱的形式测定，尼古丁还可以以络合物的形式存在，例如与阳离子交换树脂或环糊精形成络合物；
缓冲剂：碳酸钠约15mg；
赋形剂：巧克力足量；
用下列方式制备：
将一部分巧克力融化。加入固体组分，即如果以盐形式的尼古丁和碳酸钠并混合。通过在辊匀料机中进行碾磨，减小固体组分的粒径。如果固体组分已经达到需要的粒径，例如在与巧克力混合之前进行了碾磨，可以省去辊精炼。在辊匀料机中处理后，将混合物与余下的融化巧克力混合，或者再融化(如果固化)并与余下的融化巧克力混合。巧克力可以以原料的形式使用。巧克力还可以与实施方案的产品一同制备。融化物的混合在合适的混合器中进行。加入液体组分，即如果为液体碱形式的尼古丁。当巧克力以原料使用时，包括一定百分比的卵磷脂(通常约0.3％)。如有必要在合适的预处理之后，随后使用合适的技术，例如制模、挤压或凝结，包括成锭制备片剂或其它固体剂型。也可以使用其它合适的加工方法。
实施例2：其它实施方案
通过用一些功能相同替换性化合物调换上述的赋形剂，获得有用的实施方案。
例如，缓冲剂碳酸钠可以换成钠、钾或铵的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、甘氨酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐或甘油磷酸盐，或其混合物。但是大多数磷酸盐是不合适的，因为它们的味道通常是不愉快的并且难以掩蔽。
在实施例1中公开了优选的实施方案。总之，每单位剂量中使用在如下的一定浓度范围内各配方组分可以获得有用的实施方案：
有效成分：尼古丁(以碱或盐，优选酒石酸氢盐的形式存在)约0.5mg-约10mg，以碱的形式测定，
缓冲剂：约5mg-约40mg，
赋形剂：巧克力足量
任选可以加入调味剂，例如薄荷、咖啡、甜橙、香子兰和奶油糖果。
包含尼古丁的组合物可以与第二种用于尼古丁替代治疗的制剂一起给药。
第二种配方可以是一种经皮给予尼古丁的装置、一种用于鼻的喷雾剂，口腔或肺吸收、一种口香糖，或一种用于口服或经口使用的剂型，或者用于给予香烟的任何装置。
本发明还可以用于香烟的停止、减少和临时戒除，以及用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、溃疡性结肠炎和/或图雷特综合症；和/或重量控制治疗。