说明书一种含氮杂环化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含杂原子稠环化合物的合成方法，特别地涉及 一种具有异喹啉骨架的含氮杂环化合物的合成方法，属于有机化学 合成领域。
背景技术
在涉及有机化学的多个具体应用领域中，尤其是在药物化学领域 中，含氮杂环化合物是一种广泛使用的医药中间体，或者最终的活性 药物化合物也经常含有含氮杂环，正是因为含氮杂环化合物具有潜在 的生物活性和药用价值而受到广泛的关注。
在种类繁多的含氮杂环化合物中，异喹啉骨架具有重要的作用和 地位，是合成多种药物的的重要前体、片段和/或中间体，例如其为 抗菌药物的重要组成部分，通过引入异喹啉骨架，所得药物通常具有 抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁等诸多优点。
针对异喹啉类化合物及其合成，科研工作者合成了出了多种新型 异喹啉化合物及其制备方法，从而为最终药物化合物的合成提供了基 本原料，例如现有技术中有如下的异喹啉类化合物和/或其合成方法：
CN102875465A中公开了一种7-溴异喹啉的合成方法，通过重氮化 变溴方法，在非水溶剂中经过多步反应而得到7-溴异喹啉，具体反应 过程如下：
CN102627604A公开了两类异喹啉衍生物及其作为抗癌药物的应 用，经过研究发现其对人类癌细胞具有显著的抑制和杀灭活性，所述 两类异喹啉化合物结构式如下：
WO2012086727A公开了一种异喹啉-6-磺酰胺衍生物，该衍生物 可用来治疗青光眼、高眼压以及循环系统疾病，该衍生物结构如下：
该衍生物可通过多条合成路线，经过高达至少4步反应而得到。
WO2012026529A公开了一种异喹啉衍生物的新合成方法，包括 在腈类溶剂、酰胺溶剂、亚砜类溶剂和脲类溶剂中的至少一种与碱存 在下，式III化合物与式II化合物反应得到式I化合物：
WO2011162274A公开了一种异喹啉衍生物，其可用作CRTH2抑制 剂，结构式如下：
该化合物通过至少5步反应而得到，反应过程繁琐且试剂昂贵。
WO2010027889A公开了一种取代异喹啉式I化合物的方法，所述 方法包括：
在甲醇及高价碘氧化剂存在下，用无水酸处理式A化合物，然后 将所得产物用氯化剂处理，从而得到式I化合物，其中式I和A化合物 结构式如下：
CN101544636A公开了一种具有药物活性的多卤代异喹啉式I衍 生物及其合成方法，所述衍生物由II与III在无溶剂条件下研磨加热反 应，然后加入催化剂继续反应而得到：
如上所述，虽然现有技术中公开了制备异喹啉化合物的多种方 法，但这些方法或者反应步骤繁多，或者产物收率较低，或者使用了 昂贵试剂，仍无法满足目前对于含有异喹啉骨架的含氮杂环化合物制 备方法的大规模和简便之要求。因此对于含有异喹啉骨架的含氮杂环 化合物的制备方法的探索，仍是目前该领域内的一个重要发展方向和 关注焦点。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、过程繁 琐、试剂昂贵难得等诸多缺陷，本发明人对于含有异喹啉骨架的含氮 杂环化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动 后，从而完成了本发明。
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在浙江省自然 科学基金(编号：LY14B020009)的资助下得以完成，在此表示感谢。
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括在溶 剂中，于钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，使芳基羰基化合物与 芳基三氟硼酸盐发生反应而一步制得了异喹啉化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示含氮杂环化合物的合成 方法，
所述方法包括：
在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，式(II)化合物与式(III) 化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含氮杂环化合物，
其中：R1选自H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤 代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；
R2选自H、卤素或C1-C6烷基；
M为碱金属元素；
Ar1、Ar2各自独立地为苯基、带有1-5个取代基的苯基、萘基或 带有1-5个取代基的萘基；
所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷氧基或苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为有机钯或无机钯 化合物。例如可为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯、三氟乙酸钯、氯 化钯、Na2PdCl4、Pd(NH3)4Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、dppePdCl2、 Na2PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(NH3)4Cl2、PdCl2(cod) 中的任何一种或任何多种的混合物。
优选地，所述钯催化剂选自乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯、三 氟乙酸钯、氯化钯中的任何一种或多种的混合物，最优选为乙酰丙 酮钯(Pd(acac)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为L1或L2：
其中，X1-X8各自独立地选自H或C1-C6烷基，Y1-Y4各自独立 地选自H、C1-C6烷基或苯基。
所述含氮配体优选为下式L-1至L-4中的任一种：
所述含氮配体最优选为L-1，即2,2’-联吡啶(以下有时缩写为 “bpy”)。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原 子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正 己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素 例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，M为碱金属元素，例如可为Li、 Na或K。
在本发明的所述方法中，Ar1或Ar2各自独立地为苯基、带有1-5 个取代基的苯基、萘基或带有1-5个取代基的萘基，其中的苯基或 萘基可被1-5个取代基所取代(所述取代基定义如上)，例如可为1个、 2个、3个、4个或5个取代基取代。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为三氟乙酸(TFA)、下 式(IV)化合物或式(IV)化合物的一水合物：
其中R为H、硝基或C1-C6烷基。
所述促进剂优选为式(IV)化合物或式(IV)化合物的一水合物，进 一步优选为式(IV)化合物的一水合物，更进一步优选为对甲苯磺酸或 对甲苯磺酸一水合物，最优选为对甲苯磺酸一水合物。
在本发明的所述合成方法中，所述反应溶剂为水、苯、甲苯、 二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,6-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2- 甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二 氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种，最 优选为水。反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领 域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制 的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的 摩尔比为1:1-3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其 中的任何具体点值，示例性地例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、 1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂的摩尔用量为式(II) 化合物摩尔用量的2-10％，例如可为2％、3％、4％、5％、6％、7％、 8％、9％或10％。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂与所述含氮配体的 摩尔比为1:2-3，例如可为1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2、1:2.2、 1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)与所述促进剂的摩尔比 为1:5-15，例如可为1:5、1:7、1:9、1:10、1:12、1:14或1:15。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-140℃，非限定性 地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130 ℃或140℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如 可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反 应时间，其通常为15-30小时，非限定性地例如为15小时、17小时、 19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为如下方 法：反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并 洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压 蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯，两者体积 比为1:1-3)提纯，得到目标产物。
在本发明的所述合成方法中，作为一种示例性例举，Ar1为苯基、 3-甲苯基、对氯苯基或萘-2-基。
在本发明的所述合成方法中，作为一种示例性例举，Ar2为苯基、 3-甲苯基、对氯苯基或萘-2-基。
在本发明的所述合成方法中，作为一种示例性例举，R2为H或 乙基。
与现有技术相比，本发明通过选择式(II)和(III)化合物作为反应 底物，以钯化合物作为催化剂，通过特定含氮配体促进剂的协同作 用，一步合成得到含氮杂环化合物。所述方法反应简单、操作简便、 收率高，是一种含氮杂环化合物的全新合成方法，为含氮杂环化合 物的制备提供了新的合成路线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。
其中如下的基团指代如下含义：
Me：甲基；Ph：苯基。
实施例1：1,3-二间甲苯基异喹啉的合成
在反应容器中加入100ml水、20mmol式(II)化合物(其中Ar1为3-甲苯基)、20mmol式(III)化合物、0.4mmol乙酰丙酮钯、0.8mmol 含氮配体L-1和100mmol对甲苯磺酸一水合物，于60℃搅拌下反 应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和 NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机 层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干 燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯， 两者体积比为1:1)提纯，得到为液体的目标产物。产率为71.9％，纯 度为98.7％(HPLC)。
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝10Hz,1H),8.05 (d,J＝10Hz,2H),7.98(d,J＝10Hz,1H),7.93(d,J＝5Hz,1H),7.68(dd, J＝10Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝10Hz,1H),7.43-7.52(m,2H)7.39 (dd,J＝5Hz,1H),7.33(d,J＝10Hz,1H),7.22(d,J＝10Hz,1H),2.49(s, 3H),2.46(s,3H)。
实施例2：1,3-二对氯苯基异喹啉的合成
在反应容器中加入100ml水、20mmol式(II)化合物(其中Ar1 为对氯苯基)、40mmol式(III)化合物、1mmol乙酰丙酮钯、2.5mmol 含氮配体L-1和300mmol对甲苯磺酸一水合物，于80℃搅拌下反 应15小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和 NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机 层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干 燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯， 两者体积比为1:2)提纯，得到为固体的目标产物。产率为92.4％，纯 度为98.7％(HPLC)。
熔点：150-151℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-8.15(m,4H),7.94(d, J＝10Hz,1H),7.69-7.75(m,3H),7.53-7.56(m,3H),7.46(d,J＝10Hz, 2H)。
实施例3：1,3-二萘-2-基异喹啉的合成
在反应容器中加入100ml水、20mmol式(II)化合物(其中Ar1为 萘-2-基)、30mmol式(III)化合物、1.5mmol乙酰丙酮钯、3.5mmol 含氮配体L-1和150mmol对甲苯磺酸一水合物，于120℃搅拌下反 应20小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和 NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机 层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干 燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯， 两者体积比为1:1)提纯，得到为固体的目标产物。产率为62.7％，纯 度为98.2％(HPLC)。
熔点：119-121℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(s，1H),8.19-8.38 (m,4H),7.87-8.07(m,8H),7.69-7.72(m,1H),7.49-7.59(m,5H)。
实施例4：7-溴-1,3-二苯基异喹啉的合成
在反应容器中加入100ml水、20mmol式(II)化合物(其中Ar1为 苯基)、40mmol式(III)化合物、0.8mmol乙酰丙酮钯、1.8mmol含 氮配体L-1和200mmol对甲苯磺酸一水合物，于90℃搅拌下反应 20小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和 NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机 层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干 燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯， 两者体积比为1:2)提纯，得到为固体的目标产物。产率为65.2％，纯 度为98.6％(HPLC)。
熔点：136-137℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.18-8.26(m,3H),8.01(s, 1H),7.71-7.79(m,4H),7.47-7.58(m,5H),7.39-7.42(m,1H)。
实施例5：4-乙基-1,3-二苯基异喹啉的合成
在反应容器中加入100ml水、20mmol式(II)化合物(其中Ar1为 苯基)、45mmol式(III)化合物、1mmol乙酰丙酮钯、2.5mmol含氮 配体L-1和150mmol对甲苯磺酸一水合物，于100℃搅拌下反应20 小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并 洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压 蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯，两者体积 比为1:3)提纯，得到为固体的目标产物。产率为67.9％，纯度为98.9％ (HPLC)。
熔点：121-123℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12-8.16(m,2H), 7.70-7.76(m,3H),7.58-7.59(m,2H),7.43-7.54(m,6H),7.37-7.40(m, 1H),3.10(q,J＝5.0Hz,2H),1.35(t,J＝5.0Hz,3H)。
由上述实施例1-5可看出，当采用由本发明反应底物、催化剂、 配体和促进剂所构建的复合体系时，能够以较高产率和高纯度而由 各种类型的芳基羰基化合物和苯基硼酸盐而得到相应的具有异喹啉 骨架的含氮杂环化合物。
实施例6-11
除将其中的催化剂乙酰丙酮钯均替换为如下钯化合物外，以与实 施例1-5相同的方式而分别实施了实施例6-11，其实施例对应关系和 相应含氮杂环化合物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用乙酸钯、三氟乙酸钯和氯化钯时，相应产 物的产率均有着显著的降低，这证明了乙酰丙酮钯有着最好的催化性 能和独特的催化专一性。
实施例12-21
除将其中的催化剂乙酰丙酮钯均替换为如下钯化合物外，以与实 施例1-5相同的方式而分别实施了实施例12-21，其实施例对应关系 和相应二芳基异喹啉化合物的产率如下表所示。
注：“--”表示未反应。
由上表可看出，当采用其它钯化合物时，几乎不发生反应。
实施例22-33
除将其中的溶剂水均替换为如下表中的溶剂时，以与实施例1-5 相同的方式而分别实施了实施例22-33，其实施例对应关系和相应二 芳基异喹啉化合物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它有机溶剂时，反应也能进行，但产率 有显著的降低，从而证明了在该有机反应中，相对于有机溶剂而言， 为非有机溶剂的水反而具有最好的溶剂效果。
实施例34-44
除将其中的配体L-1替换为如下配体外，以与实施例1-5相同的 方式而分别实施了实施例34-44，其实施例对应关系和相应二芳基异 喹啉化合物的产率如下表所示。
除将配体换为如下的配体时，分别以与实施例1-5相同的方式而 分别实施了实施例40-44：
发现相应含氮杂环化合物的产率为24.9-37.5％。
由此可见，本发明的配体对于反应的顺利进行和产物的高产率获 得具有显著的影响作用，其中2,2’-联吡啶具有最好的协同效果，即便 是与其具有相同母体结构的4,4’-二甲基联吡啶或者5,5’-二甲基联吡 啶都不能取得如此相同的反应效果。
实施例45-49
除将其中的对甲苯磺酸一水合物替换为如下促进剂外，以与实施 例1-5相同的方式而分别实施了实施例45-49，其实施例对应关系和 相应含氮杂环化合物的产率如下表所示。
实施例50-54
除不使用促进剂外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实 施例50-54，其实施例对应关系和相应含氮杂环化合物的产率如下表 所示。
注：“--”表示不含有。
由实施例45-54可见，促进剂对于产物的产率具有显著影响，其 中对甲苯磺酸一水合物具有最好的促进系统作用，即便是采用对甲苯 磺酸，其产率也显著低于对甲苯磺酸一水合物。而当不使用促进剂时， 则产物产率大幅度降低，甚至已无研究的必要和失去工业化的潜力
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法 即使用选自钯的钯催化剂(尤其是乙酰丙酮钯)、选自L-1至L-4的含 氮配体(尤其是L-1)，以及合适溶剂(尤其是水)和合适促进剂(尤其是对 甲苯磺酸一水合物)所组成的复合反应体系时，能够以高产率和高纯度 获得具有异喹啉骨架的含氮杂环化合物，是一种非常有工业应用前景 的全新合成方法，为含氮杂环化合物的高效快捷合成提供了全新的合 成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。