一种莫西沙星盐酸盐的精制方法.pdf

本发明公开了一种莫西沙星盐酸盐的精制方法，包括：将盐酸莫西沙星粗品与L-酒石酸反应，得到L-酒石酸莫西沙星；在L-酒石酸莫西沙星溶液中加入盐酸，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到莫西沙星盐酸盐。该方法操作简单、条件温和、收率高、产品纯度高且易于工业化，得到的莫西沙星盐酸盐溶解性好，溶液光浊度较低，具有优良的物理特性。

权利要求书
1.  一种莫西沙星盐酸盐的精制方法，包括以下步骤：
1）将盐酸莫西沙星粗品与L-酒石酸反应，得到L-酒石酸莫西沙星；
2）在L-酒石酸莫西沙星溶液中加入盐酸，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到莫西沙星盐 酸盐。

2.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1）在有机碱三乙胺存在的条件下， 以二甲基甲酰胺为溶剂，使盐酸莫西沙星粗品与L-酒石酸反应生成L-酒石酸莫西沙星。

3.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1）将30-40重量份的盐酸莫西沙星 粗品、200-300重量份的二甲基甲酰胺和9-15重量份的三乙胺混匀，缓慢升温至70-90℃ 左右，加入11-13重量份的L-酒石酸，65-75℃保温反应2-4小时；反应结束降温至室温， 搅拌5-10h；离心过滤，洗涤，干燥，得L-酒石酸莫西沙星。

4.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤2）将L-酒石酸莫西沙星溶于乙醇和 水的混合溶液中，然后在搅拌下加入盐酸，析出莫西沙星盐酸盐。

5.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤2）将30-40重量份的L-酒石酸莫西 沙星加入70-90重量份的乙醇和150-200重量份的水的混合溶液中，升温搅拌溶解，加入 活性炭脱色，过滤；滤液在搅拌下加入盐酸至pH≤0.5，室温搅拌1-3小时，有黄色固体 析出，降温至0～5℃，搅拌0.5-2小时，离心过滤，洗涤，干燥，得莫西沙星盐酸盐。

说明书一种莫西沙星盐酸盐的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸莫西沙星的精制方法。
背景技术
盐酸莫西沙星（Avelox，Avalox）是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物,商品名： 拜复乐。盐酸莫西沙星结构式如下所示：

莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如 支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶 是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。莫西沙星 口服后可以很快被几乎完全吸收，绝对生物利用度总计约91％，达峰时0.5～4小时。莫西沙 星给药不受进食影响，半衰期达12小时，不经细胞色素P450酶代谢，减少了药物间相互作 用的可能性，肾脏代谢45％，肝脏代谢52％，肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整 剂量。
为了获得适于药用的原料需要将盐酸莫西沙星粗品进行精制。目前已报道的莫西沙星盐 酸盐的结晶工艺在产率、产品纯度和物化性质上还有待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和、收率高、产品纯度高且易于工业化的 莫西沙星盐酸盐的精制方法。
本发明所提供的莫西沙星盐酸盐的精制方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸莫西沙星粗品与L-酒石酸反应，得到L-酒石酸莫西沙星；
（2）在L-酒石酸莫西沙星溶液中加入盐酸，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到莫西沙 星盐酸盐。
上述精制方法的过程可以如下反应式所示：

步骤（1）是在有机碱三乙胺存在的条件下，以二甲基甲酰胺为溶剂，使盐酸莫西沙星粗 品与L-酒石酸反应生成L-酒石酸莫西沙星。具体的，步骤（1）将30-40重量份的盐酸莫西 沙星粗品、200-300重量份的DMF（二甲基甲酰胺）、9-15重量份的三乙胺混匀，缓慢升温至 70-90℃，加入11-13重量份的L-酒石酸，65-75℃保温反应2-4小时。反应结束降温至室温， 搅拌5-10h。离心过滤，少量DMF洗，干燥，得L-酒石酸莫西沙星。
步骤（2）将L-酒石酸莫西沙星溶于乙醇和水的混合溶液中，然后加入盐酸，析出莫西 沙星盐酸盐。具体的，将步骤（1）制备的30-40重量份的L-酒石酸莫西沙星加入70-90重 量份的乙醇和150-200重量份的水的混合溶液中，升温搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤； 滤液在搅拌下加入盐酸至pH≤0.5（通常需要添加19-21重量份的市售浓盐酸），室温搅拌1-3 小时，有黄色固体析出，降温至0～5℃，搅拌0.5-2小时，离心过滤，少量乙醇/水淋洗滤饼， 甩干，干燥，得莫西沙星盐酸盐成品。
本发明技术方案的优点是：
1：本发明采用原料易获得的手性辅基L-酒石酸作为莫西沙星的全新的手型拆分试剂， 此手性拆分试剂原料便宜成本较低，因此与目前已报道的方法（CN98811444.5）相比，本发 明的方法更适用于莫西沙星的工业化大生产；
2：本发明的方法得到的莫西沙星产品与目前已有报道（CN989104574.0）的结晶工艺相 比，在产率以及对映体的选择上具有明显优势；
3：本发明得到的莫西沙星产品与目前已有报道(CN96123220.X)相比不含任何溶剂与结晶 溶剂物，为盐酸盐的形式；
4：本发明得到的莫西沙星盐酸盐水溶性良好，与目前已有报道（CN00811427.7、 CN99811509.6）的莫西沙星盐酸盐相比具有更好的溶解性，同时此莫西沙星盐酸盐溶液光浊 度较低，更适用于液体给药的方式；
5：本发明的莫西沙星盐酸盐具有优良的物理特性，使其在生物利用度和生物等效性方面 具有更加明显的优势，与目前已有报道（CN99813124.5）相比，尤其在其采取固体给药方式 时更加明显，能减少各种辅料的用量。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员 根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均 在本发明的范围之内。
实施例1：
步骤1：酒石酸莫西沙星的制备（对映体拆分）
将34.0kg盐酸莫西沙星粗品、238kg DMF、9.9kg三乙胺加入反应釜中搅拌均匀，缓 慢升温至80℃左右，加入L-酒石酸12.1kg，65-75℃保温反应3小时。反应结束降温至室 温，搅拌6h。离心过滤，少量DMF洗，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度60～70℃，干 燥7.0～8.0小时)得L-酒石酸莫西沙星37.1kg。收率为87.15%，HPLC测得L-酒石酸莫西 沙星的纯度为99.83%。
步骤2：盐酸莫西沙星成品的制备
将40kg L-酒石酸莫西沙星、90kg无水乙醇和200kg水加入溶解罐中，升温搅拌溶解， 加入活性炭脱色30min，压滤入成品结晶罐中，搅拌下加入20kg浓盐酸至pH≤0.5。室温搅 拌2小时，有黄色固体析出，降温至0～5℃，搅拌1hr。离心过滤，用少量乙醇/水（体积比 2.2:1）淋洗滤饼，甩干。出料，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度40～50℃，干燥5.0～ 6.0小时)得盐酸莫西沙星成品24.12kg。收率为81.88%，产品（全检）合格。
实施例2：
步骤1：酒石酸莫西沙星的制备（对映体拆分）
将40kg盐酸莫西沙星粗品、300kg DMF、15kg三乙胺加入反应釜中搅拌均匀，缓慢 升温至80℃左右，加入L-酒石酸13kg，65-75℃保温反应3小时。反应结束降温至室温， 搅拌6h。离心过滤，少量DMF洗，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度60～70℃，干燥7.0～ 8.0小时)得L-酒石酸莫西沙星37.1kg。收率为87.15%，HPLC测得L-酒石酸莫西沙星的纯 度为99.83%。
步骤2：盐酸莫西沙星成品的制备
将37.0kg L-酒石酸莫西沙星、84.5kg无水乙醇和186.0kg水加入溶解罐中，升温搅 拌溶解，加入活性炭脱色30min，压滤入成品结晶罐中，搅拌下加入19.5kg浓盐酸至pH≤0.5。 室温搅拌2小时，有黄色固体析出，降温至0～5℃，搅拌1hr。离心过滤，用少量乙醇/水（体 积比2.2:1）淋洗滤饼，甩干。出料，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度40～50℃，干燥 5.0～6.0小时)得盐酸莫西沙星成品24.12kg。收率为81.88%，产品（全检）合格。
实施例3：
步骤1：酒石酸莫西沙星的制备（对映体拆分）
将30kg盐酸莫西沙星粗品、200kg DMF、9kg三乙胺加入反应釜中搅拌均匀，缓慢升 温至80℃左右，加入L-酒石酸11kg，65-75℃保温反应3小时。反应结束降温至室温，搅 拌6h。离心过滤，少量DMF洗，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度60～70℃，干燥7.0～ 8.0小时)得L-酒石酸莫西沙星37.1kg。收率为87.15%，HPLC测得L-酒石酸莫西沙星的纯 度为99.83%。
步骤2：盐酸莫西沙星成品的制备
将30kg L-酒石酸莫西沙星、70kg无水乙醇和150kg水加入溶解罐中，升温搅拌溶解， 加入活性炭脱色30min，压滤入成品结晶罐中，搅拌下加入19kg浓盐酸至pH≤0.5。室温搅 拌2小时，有黄色固体析出，降温至0～5℃，搅拌1hr。离心过滤，用少量乙醇/水（体积比 2.2:1）淋洗滤饼，甩干。出料，干燥(真空-0.07～-0.08MPa,箱内温度40～50℃，干燥5.0～ 6.0小时)得盐酸莫西沙星成品24.12kg。收率为81.88%，产品（全检）合格。
实验例1：莫西沙星原料药溶解度比较
测定方法：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于一定容量的溶剂中，每隔5 分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视 为完全溶解。
在5℃和不同浓度氯化钠存在的条件下莫西沙星盐酸盐溶解度如下表所示：