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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410689687.4(22)申请日 2014.11.27C07F 9/6553(2006.01)(71)申请人薛峰地址 453003 河南省新乡市华兰大道东段河南科技学院(72)发明人薛峰 祝勇 李长恭(54) 发明名称一种新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体及其合成方法(57) 摘要本发明公开了一种新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体及其合成方法，属于有机合成领域。合成方法为从二苯并噻吩出发经过丁基锂去质子与醛得到消旋的二醇中间体，随后采用PCC氧化成酮再经R-Me-CBS/BH3手性还原得到手性醇，最后与膦试剂Ph2PNEt2反应得到手性。
2、二苯并噻吩骨架双膦配体。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104402928 A(43)申请公布日 2015.03.11CN 104402928 A1/1页21.一种新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体，其特征在于：所述手性二苯并噻吩骨架双膦配体的化学结构如下：其中，R选自-CH3、-Et、-Ph中的一种。2.一种合成如权利要求1所述的新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体的方法，其特征在于：所述合成方法的具体步骤如下：(1)氮气保护下，将二苯并噻吩，四甲基乙二胺溶于正己烷，0-10缓慢滴加丁基锂，滴毕回流反应1。
3、-2小时，再次冷却至0，缓慢滴加醛，滴加完毕后自然回升至室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到固体二醇中间体；固体二醇中间体在丙酮溶剂中与PCC进行氧化反应，室温搅拌2-3小时，检测反应完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋干后，采用甲苯或甲苯/乙醇混合溶剂重结晶得到4，6-二酰基二苯并噻吩；(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的4，6-二酰基苯并噻吩，R-Me-CBS溶于溶剂二氯甲烷或四氢呋喃，-10-0匀速滴加1M BH3-THF溶液3-4小时；TLC检测反应完毕后，加入甲醇淬灭反应，反应液蒸干，得到的粗品经过乙醚/正己烷打浆后得到白色晶状固体(1S，1S)-(。
4、4，6-二苯并噻吩)二取代醇，Ee99，dr501；(3)氮气保护下，将步骤(2)得到的(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二醇，4，5-二氯咪唑，Ph2PNEt2溶于二氯甲烷，反应液回流12-16小时，TLC检测反应完毕后，冷却反应液直接进行无水无氧柱层析处理后得到(1S，1S)-4，6-双二苯基膦氧烷基二苯并噻吩。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，二苯并噻吩，四甲基乙二胺，丁基锂摩尔比为12.5-32-2.5。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，二苯并噻吩，醛摩尔比为12.5-3。5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，固体。
5、二醇与PCC摩尔比为12.2-2.5。6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的醛为乙醛，丙醛或苯甲醛。7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，4，6-二酰基苯并噻吩，R-Me-CBS，BH3-THF摩尔比为10.25-0.41.2-2.0。8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二醇，4，5-二氯咪唑，Ph2PNEt2摩尔比为11.51.5。权 利 要 求 书CN 104402928 A1/4页3一种新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体及其合成方法技术领域0001 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一。
6、种新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体及其合成方法。背景技术0002 过渡金属配合物催化的均相不对称合成反应是近年来一直非常活跃的研究领域，尤其是应用在不对称氢化反应方面。作为配合物中的重要结构单元，配体结构的改变对催化反应的影响是至关重要的，其中双膦配体是最具代表性之一。自从DIOP，BINAP等双膦配体被合成出来以后，新颖的手性双膦配体相继地被设计合成出来，并成功地应用到不对称催化反应中。0003 为了使手性配体得以不断丰富，手性空间结构越来越多样化，底物适用范围越来越广泛。近些年来，P-N，P-O键合的配体越来越受到重视，简便快捷地合成一直是这类配体的迫切要求，以便将来具备极强的实际开发应用能。
7、力。0004 在已知类型的双膦配体中，以二苯并噻吩为骨架衍生的手性双膦P-O型配体研究的相对较少。发明内容0005 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：从二苯并噻吩出发经过丁基锂去质子与醛得到消旋的二醇中间体，随后采用PCC氧化成酮再经R-Me-CBS/BH3手性还原得到手性醇，最后与膦试剂Ph2PNEt2反应得到手性二苯并噻吩骨架双膦配体。0006 本发明采用如下技术方案：0007 本发明的新型中心手性二苯并噻吩骨架双膦配体具有以下结构：0008 0009 其中，R选自-CH3、-Et、-Ph中的一种。0010 本发明的新型手性二苯并噻吩骨架双膦配体的合成方法的具体步骤如下：0011 。
8、第一步、氮气保护下，将二苯并噻吩，四甲基乙二胺溶于正己烷，0-10缓慢滴加丁基锂，滴毕回流反应1-2小时，再次冷却至0，缓慢滴加醛，滴加完毕后自然回升至室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到固体二醇中间体；固体二醇中间体在丙酮溶剂与PCC进行氧化反应，室温搅拌2-3小时，检测反应完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋干后，采用甲苯或甲苯/乙醇混合溶剂重结晶得到4，6-二酰基二苯并噻吩；0012 第二步、氮气保护下，将第一步得到的4，6-二酰基苯并噻吩，R-Me-CBS溶于溶剂二氯甲烷或四氢呋喃，-10-0匀速滴加1MBH3-THF溶液3-4小时；TLC检测反应完毕。
9、后，说 明 书CN 104402928 A2/4页4加入甲醇淬灭反应，反应液蒸干，得到的粗品经过乙醚/正己烷打浆后得到白色晶状固体(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二取代醇，Ee99，dr501；0013 第三步、氮气保护下，将第二步得到的(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二醇，4，5-二氯咪唑，Ph2PNEt2溶于二氯甲烷，反应液回流12-16小时，TLC检测反应完毕后，冷却反应液直接进行无水无氧柱层析处理后得到(1S，1S)-4，6-双二苯基膦氧烷基二苯并噻吩；0014 反应过程如下：0015 0016 R选自-CH3、-Et、-Ph中的一种。0017 进一步地，在上述技术方案中，。
10、第一步中，二苯并噻吩，四甲基乙二胺，丁基锂摩尔比为12.5-32-2.5。0018 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，二苯并噻吩，醛摩尔比为12.5-3。0019 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，固体二醇与PCC摩尔比为12.2-2.5。0020 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述醛为乙醛，丙醛，苯甲醛。0021 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，4，6-二酰基苯并噻吩，R-Me-CBS，BH3-THF摩尔比为10.25-0.41.2-2.0。0022 进一步地，在上述技术方案中，第三步中，(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二醇，4，5-二氯咪唑，Ph2PNEt2摩尔。
11、比为11.51.5。0023 本发明的积极效果如下：0024 本发明提供了一种简便快捷的合成二苯并噻吩骨架衍生的手性配体方法，拓展了该类骨架配体的类型。合成方法上：采用先生成消旋的二醇再通过氧化再手性还原的方法取得手性，考虑到在制备消旋体二醇时含有少量消旋得单醇，再经过氧化后可以很容易除去。同时在手性还原时，增加R-MeCBS的用量不仅可以取得99ee产物，而且可以将还原得到的内消旋体含量降到2以下。0025 具体体现在：采用丁基锂去质子随后与醛反应时，会有5-8单取代产物，再采用PCC氧化后可以重结晶去除；R-MeCBS还原时，当该催化剂低于0.25当量时，还原所得产物dr值较低，且得到的内。
12、消旋体很不容易纯化去掉，增加至0.25当量以上时，所得产物dr值501；采用膦试剂与手性二醇反应时，发现采用传统的先用n-BuLi或NaH去质子，随后在与Ph2PCl反应的方式，检测不到产物，采用Ph2PNEt2/4，5-二氯咪唑/CH2Cl2回流可以顺利得到产物。说 明 书CN 104402928 A3/4页5具体实施方式0026 下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。0027 下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，或可以常规方法制备。0028 实施例10029 一种新型中心。
13、手性二苯并噻吩双膦配体，结构如下：0030 0031 合成方法，包括以下三个步骤：0032 第一步、氮气保护下，在反应瓶中依次加入10g二苯并噻吩(54mmol)，0033 300ml正己烷，20mL四甲基乙二胺(TMEDA)，搅拌下完全溶解，0-10缓慢滴加2.5M丁基锂45mL，滴毕回流反应2小时，再次冷却至0缓慢滴加5.9g乙醛，滴加完毕后自然回升至室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到13.5g固体二醇中间体，该中间体加入200mL丙酮溶剂与23.7g PCC(0.11mol)进行氧化反应，室温搅拌2-3小时，检测反应完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋。
14、干后，采用甲苯重结晶得到10.3g 4，6-二乙酰基二苯并噻吩，收率71；0034 第二步、氮气保护下，称取第一步得到的4，6-二乙酰基苯并噻吩5.4g(20mmol)，1.4g R-Me-CBS固体溶于120mL二氯甲烷，-10-0匀速滴加1M BH3-THF溶液30mL；TLC检测反应完毕后，小心加入45mL甲醇淬灭反应，饱和食盐水洗涤，有机层蒸干，得到的粗品经过乙醚/正己烷按照体积比13打浆后得到白色晶状固体(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二乙醇4.9g，收率92，99.7ee，771dr(HPLC检测)；0035 第三步、氮气保护下，称取第二步得到的1，1-(4，6-二苯并噻吩)。
15、二乙醇0.54g(2mmol)，0.41g4，5-二氯咪唑(3mmol)，0.77gPh2PNEt2(3mmol)溶于20mL二氯甲烷，反应液回流12小时，TLC检测反应完毕后，冷却反应液直接进行无水无氧柱层析，洗脱剂全部采用正己烷/乙酸乙酯10/1即可，处理后得到(1S，1S)-4，6-双二苯基膦氧乙基二苯并噻吩0.88g，收率69；0036 0037 实施例2说 明 书CN 104402928 A4/4页60038 一种新型手性二苯并噻吩双膦配体，结构如下：0039 0040 合成方法，分为以下三个步骤：0041 第一步、氮气保护下，在反应瓶中依次加入10g二苯并噻吩(54mmol)，00。
16、42 300ml正己烷，20mL四甲基乙二胺(TMEDA)，搅拌下完全溶解，0-10缓慢滴加2.5M丁基锂54mL，滴毕回流反应2小时，再次冷却至0缓慢滴加14.6g苯甲醛，滴加完毕后自然回升至室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到21.5g固体二醇中间体，该中间体加入300mL丙酮溶剂与23.7gPCC(0.11mol)进行氧化反应，室温搅拌2小时，检测反应完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋干后，采用甲苯/乙醇5/1混合溶剂重结晶得到13.3g 4，6-二苯甲酰基二苯并噻吩，收率63；0043 第二步、氮气保护下，称取第一步得到的4，6-二苯甲酰基苯并噻吩3。
17、.9g(10mmol)，0.83g R-Me-CBS固体溶于70mL二氯甲烷，-10-0匀速滴加1M BH3-THF溶液12mL；TLC检测反应完毕后，小心加入26mL甲醇淬灭反应，饱和食盐水洗涤，有机层蒸干，得到的粗品经过乙醚/正己烷按照体积比15打浆后得到白色晶状固体(1S，1S)-(4，6-二苯并噻吩)二苄醇3.5g，收率89，99.9ee，1001dr(HPLC检测)；0044 第三步、氮气保护下，称取第二步得到的1，1-(4，6-二苯并噻吩)二苄醇0.78g(2mmol)，0.41g4，5-二氯咪唑(3mmol)，0.77gPh2PNEt2(3mmol)溶于20mL二氯甲烷，反应液回流16小时，TLC检测反应完毕后，冷却反应液后，进行无水无氧柱层析，洗脱剂全部采用正己烷/乙酸乙酯10/1即可，处理后得到(1S，1S)-4，6-双二苯基苄氧乙基二苯并噻吩1.1g，72；0045 0046 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说 明 书CN 104402928 A。