一种选择性还原硝基的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410606755.6	申请日：	2014.10.31
公开号：	CN104402738A	公开日：	2015.03.11
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 211/52申请公布日:20150311\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C211/52申请日:20141031\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C211/52; C07C209/36; C07C233/43; C07C231/02; C07D235/16	主分类号：	C07C211/52
申请人：	南京大学
发明人：	张远莉
地址：	210000江苏省南京市鼓楼区汉口路22号
优先权：
专利代理机构：	江苏银创律师事务所32242	代理人：	何震花
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内容摘要

本发明涉及使用选择性还原多硝基化合物得到盐酸苯达莫斯汀的中间体化合物。该方法使用钯碳催化下的活性氢供体逐步加入还原氨基邻位的硝基得到相应的化合物。该化合物可以通过公开的方法方便的合成盐酸苯达莫斯汀。

权利要求书

权利要求书
1.  一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，还原反应在极性非质子溶剂中进行，其特征为：加入钯碳催化剂和活性氢供体。

2.  根据权利要求1所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述活性氢供体为甲酸。

3.  根据权利要求2所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述极性非质子溶剂为乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。

4.  根据权利要求3所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应的温度为80℃到120℃。

5.  根据权利要求4所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应完毕后，反应液的滤液倒入纯水中析出还原反应的产物。

6.  根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL乙腈中，加入0.375-0.5g含水量为48％的钯碳，然后降温到-30～-10℃，再滴加甲酸的乙腈溶液，甲酸的乙腈溶液配制方法为5mL甲酸加入到5～10mL的乙腈中；甲酸的乙腈溶液滴加完毕后，升温到80～120℃回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到50～62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。

7.  根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.375-0.5g含水量为48％的钯碳，然后降温到-25～-10℃，再滴加甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液，甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液配制方法为5mL甲酸加入到5～10mL的N，N-二甲基甲酰胺中；甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加完毕后，升温到80～120℃回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到50～62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。

8.  一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为：利用权利要求1-7任意一项权利要求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺,再由2-甲基氨基-5-硝基苯胺与戊二酸酐反应生成5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸，5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸在硫酸的作用下生成[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑在钯碳或者Raney Ni的催化下生成5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯，5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯与环氧乙烷反应生成6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑,6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与氯化亚砜反应之后用盐酸处理获得盐酸苯达莫司汀。

9.  根据权利要求8所述的一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为步骤如下：
(一)利用权利要求1-7任意一项权利要求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺；
(二)由2-甲基氨基-5-硝基苯胺制备5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸：
10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流，反应3hr；降温至室温，加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相；水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/L HCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物；待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1％；
(三)由5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑：
15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液，硫酸的乙醇溶液配制方法为4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成；滴加完毕，回流反应3hr；降温至室温后，冰水浴降温过夜；次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物；收率94.6％；
(四)由[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑制备5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯：

10.  0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入含水量48％的1.0g钯碳，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率90.9％；
或者10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入1.2g的Raney Ni，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到5.9g5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率87.9％；
(五)由5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯制备6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑：
室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷；滴加完毕后室温反应过夜；次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9；调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相；水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑；收率87.2％；
(六)由6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑制备盐酸苯达莫司汀:
将7g的6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑，溶于60mL氯仿中，冰水浴降温后，滴加氯化亚砜的氯仿溶液，氯化亚砜的氯仿溶液的配制方法为15mL氯化亚砜加入到20mL的氯仿中；滴加完毕后，继续反应2hr；减压蒸出氯仿后，加入50mL浓盐酸，加热至100℃，反应4hr；降温至60℃，加入0.5g活性炭，脱色反应0.5hr，过滤；滤液减压浓缩，蒸出大部分氯化氢气体，用15mL纯化水重结晶得到5g产物。

说明书

说明书一种选择性还原硝基的方法
技术领域
本发明涉及介绍了一种选择性还原硝基为氨基的方法，使用不同的还原剂对反应物中的多个硝基进行还原。
背景技术
盐酸苯达莫斯汀(Bendamustine Hydrochloride，化合物1)是由美国Cephalon公司研发的用于治疗慢性淋巴细胞性白血病药物，可用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤等(王晓坤，齐鲁药事，2009,28(9)，573-574；陈栋，中国药物化学杂志2009,19(2)159-160)。
其化学合成多以2,4-二硝基氯苯(化合物2)开始，通过对其中的两个硝基的选择性还原进行不同的修饰得到盐酸苯达莫斯汀(高丽梅、汪燕翔、宋丹青，中国新药杂志，2007,16(23)1960-1961；任健，中国药物化学杂志，2008,18(5)399)。如图一：

其中，化合物2的硝基还原，主要是采用九水硫化钠进行，其味道大，加料慢，有冲料的危险。而化合物6的硝基还原采用氯化亚锡，反应废酸太多且溶液易乳化，难分离。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处，提供了一种选择性还原硝基的方法：在钯碳催化剂的作用下，使用活性氢的供体还原苯环1位氨基邻位的硝基。
本发明还提供了利用本发明选择性还原硝基的方法由2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)制备获得盐酸苯达莫司汀(化合物1)的方法，具体来说2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)在钯碳催化剂的作用下选择性还原邻位硝基为氨基得到2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)，再由2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)通过5步常规反应制备获得盐酸苯达莫司汀(化合物1)。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成

5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g钯碳(含水量48％)，然后降温到-10℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。将滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物2.9g(化合物4)，收率68.4％。
实施例2：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成
5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g钯碳(含水量48％)，然后降温到-20℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物30.5g(化合物4)，收率71.9％。
实施例3：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成
5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于25mL乙腈中，加入0.375g钯碳(含水量48％)，然后降温到-30℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物123.2g(化合物4),收率72.6％。
实施例4:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成

5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5g钯碳(含水量48％)，然后降温到-10℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到80℃反应3hr，过滤收集滤液。将滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物2.6g(化合物4)，收率61.3％。
实施例5：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成
5.0的g2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5g钯碳(含水量48％)，然后降温到-20℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到120℃反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物26.6g(化合物4)，收率62.8％。
实施例6：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成
5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于25mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.375g钯碳(含水量48％)，降温到-25℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到100℃反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物106.2g(化合物4),收率62.6％。
实施例7：5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)的合成
10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流，反应3hr。降温至室温，加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相。水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/L HCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物。待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1％。
实施例8：[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液(4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成)。滴加完毕，回流反应3hr。降温至室温后，冰水浴降温过夜。次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物(化合物6)。收率94.6％。
实施例9：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成

10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.0g钯碳(含水量48％)，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g化合物7。收率90.9％。
实施例10：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成
10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.2g的Raney Ni，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到5.9g化合物7。收率87.9％。
实施例11：6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(化合物8)
室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷。滴加完毕后室温反应过夜。次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9。调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相。水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g产物(化合物8)。收率87.2％。
实施例12：盐酸苯达莫司汀(化合物1)的合成
将实施例11中的7g产物(化合物8)，溶于60mL氯仿中，冰水浴降温后，滴加氯化亚砜的氯仿溶液(15mL氯化亚砜加入到20mL的氯仿中配置而成)，滴加完毕后，继续反应2hr。减压蒸出氯仿后，加入50mL浓盐酸，加热至100℃，反应4hr。降温至60℃，加入0.5g活性炭，脱色反应0.5hr，过滤。滤液减压浓缩，蒸出大部分氯化氢气体，用15mL纯化水重结晶得到5g产物(化合物1)。收率63.2％。

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410606755.6(22)申请日 2014.10.31C07C 211/52(2006.01)C07C 209/36(2006.01)C07C 233/43(2006.01)C07C 231/02(2006.01)C07D 235/16(2006.01)(71)申请人南京大学地址 210000 江苏省南京市鼓楼区汉口路22号(72)发明人张远莉(74)专利代理机构江苏银创律师事务所 32242代理人何震花(54) 发明名称一种选择性还原硝基的方法(57) 摘要本发明涉及使用选择性还原多硝基化合物得到盐酸苯达莫斯汀的中间体化合物。。

2、该方法使用钯碳催化下的活性氢供体逐步加入还原氨基邻位的硝基得到相应的化合物。该化合物可以通过公开的方法方便的合成盐酸苯达莫斯汀。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页说明书4页(10)申请公布号 CN 104402738 A(43)申请公布日 2015.03.11CN 104402738 A1/2页21.一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，还原反应在极性非质子溶剂中进行，其特征为：加入钯碳催化剂和活性氢供体。2.根据权利要求1所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述活性氢供体为甲酸。3.根据权利要求2所述的一种选择性还。

3、原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述极性非质子溶剂为乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求3所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应的温度为80到120。5.根据权利要求4所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应完毕后，反应液的滤液倒入纯水中析出还原反应的产物。6.根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL乙腈中，加入0.375-0.5g含水量为48的钯碳，然后降温到-30-10，再滴加甲酸的乙腈溶。

4、液，甲酸的乙腈溶液配制方法为5mL甲酸加入到510mL的乙腈中；甲酸的乙腈溶液滴加完毕后，升温到80120回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到5062.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。7.根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.375-0.5g含水量为48的钯碳，然后降温到-25-10，再滴加甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液，甲酸的N，N-二。

5、甲基甲酰胺溶液配制方法为5mL甲酸加入到510mL的N，N-二甲基甲酰胺中；甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加完毕后，升温到80120回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到5062.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。8.一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为：利用权利要求1-7任意一项权利要求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺,再由2-甲基氨基-5-硝基苯胺与戊二酸酐反应生成5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸，5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸在硫酸的作用下。

6、生成1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑，1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑在钯碳或者Raney Ni的催化下生成5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯，5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯与环氧乙烷反应生成6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑,6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑与氯化亚砜反应之后用盐酸处理获得盐酸苯达莫司汀。9.根据权利要求8所述的一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为步骤如下：(一)利用权利要求1-7任意一项权利要。

7、求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺；(二)由2-甲基氨基-5-硝基苯胺制备5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸：10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回权利要求书CN 104402738 A2/2页3流，反应3hr；降温至室温，加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相；水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/L HCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物；待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1；(三)由5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸制备。

8、1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑：15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液，硫酸的乙醇溶液配制方法为4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成；滴加完毕，回流反应3hr；降温至室温后，冰水浴降温过夜；次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物；收率94.6；(四)由1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑制备5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯：10.0g的1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入含水量48的1.0g钯碳，室。

9、温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率90.9；或者10.0g的1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入1.2g的Raney Ni，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到5.9g5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率87.9；(五)由5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯制备6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑：室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯溶于。

10、15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷；滴加完毕后室温反应过夜；次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9；调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相；水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑；收率87.2；(六)由6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑制备盐酸苯达莫司汀:将7g的6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑，溶于60mL氯仿中，冰水浴降温后，滴加氯化。

11、亚砜的氯仿溶液，氯化亚砜的氯仿溶液的配制方法为15mL氯化亚砜加入到20mL的氯仿中；滴加完毕后，继续反应2hr；减压蒸出氯仿后，加入50mL浓盐酸，加热至100，反应4hr；降温至60，加入0.5g活性炭，脱色反应0.5hr，过滤；滤液减压浓缩，蒸出大部分氯化氢气体，用15mL纯化水重结晶得到5g产物。权利要求书CN 104402738 A1/4页4一种选择性还原硝基的方法技术领域0001 本发明涉及介绍了一种选择性还原硝基为氨基的方法，使用不同的还原剂对反应物中的多个硝基进行还原。背景技术0002 盐酸苯达莫斯汀(Bendamustine Hydrochloride，化合物1)是由。

12、美国Cephalon公司研发的用于治疗慢性淋巴细胞性白血病药物，可用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤等(王晓坤，齐鲁药事，2009,28(9)，573-574；陈栋，中国药物化学杂志2009,19(2)159-160)。0003 其化学合成多以2,4-二硝基氯苯(化合物2)开始，通过对其中的两个硝基的选择性还原进行不同的修饰得到盐酸苯达莫斯汀(高丽梅、汪燕翔、宋丹青，中国新药杂志，2007,16(23)1960-1961；任健，中国药物化学杂志，2008,18(5)399)。如图一：0004 0005 其中，化合物2的硝基还原，主要是采用九水硫化钠进行，其味道大，加料慢，有。

13、冲料的危险。而化合物6的硝基还原采用氯化亚锡，反应废酸太多且溶液易乳化，难分离。发明内容0006 本发明目的是针对上述不足之处，提供了一种选择性还原硝基的方法：在钯碳催化剂的作用下，使用活性氢的供体还原苯环1位氨基邻位的硝基。0007 本发明还提供了利用本发明选择性还原硝基的方法由2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)制备获得盐酸苯达莫司汀(化合物1)的方法，具体来说2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)在钯碳催化剂的作用下选择性还原邻位硝基为氨基得到2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)，再由2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)通过5步常规反应制备获得盐酸苯达莫司汀(化合物1)。具体实。

14、施方式说明书CN 104402738 A2/4页50008 下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。0009 实施例1:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成0010 0011 5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g钯碳(含水量48)，然后降温到-10，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。将滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物2.9g(化合物4)，收率68.4。0012 实施例2：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合。

15、成0013 5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g钯碳(含水量48)，然后降温到-20，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物30.5g(化合物4)，收率71.9。0014 实施例3：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成0015 5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于25mL乙腈中，加入0.375g钯碳(含水量48)，然后降温到-30，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的乙腈中配置而。

16、成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物123.2g(化合物4),收率72.6。0016 实施例4:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成0017 0018 5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5g钯碳(含水量48)，然后降温到-10，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到80反应3hr，过滤收集滤液。将滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物2.6g(化合物。

17、4)，收率61.3。0019 实施例5：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成0020 5.0的g2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.5g钯碳(含水量48)，然后降温到-20，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到120反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物26.6g(化合物4)，收率62.8。说明书CN 104402738 A3/4页60021 实施例6：2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成0022 5.0g的2。

18、,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于25mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.375g钯碳(含水量48)，降温到-25，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中配置而成)。滴加完毕后，升温到100反应3hr，过滤收集滤液。滤液倒入到62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物106.2g(化合物4),收率62.6。0023 实施例7：5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)的合成0024 10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流，反应3hr。降温至室温，加入50mL的。

19、KHCO3饱和溶液萃取获得水相。水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/L HCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物。待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1。0025 实施例8：1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成0026 15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液(4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成)。滴加完毕，回流反应3hr。降温至室温后，冰水浴降温过夜。次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物(化合物6)。收率94.6。

20、。0027 实施例9：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成0028 0029 10.0g的1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.0g钯碳(含水量48)，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g化合物7。收率90.9。0030 实施例10：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成0031 10.0g的1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.2g的Raney Ni，室温0.5MPa下催化氢化3hr，。

21、过滤收集滤液，滤液蒸干得到5.9g化合物7。收率87.9。0032 实施例11：6-1-甲基-2-(4-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑(化合物8)0033 室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷。滴加完毕后室温反应过夜。次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9。调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相。水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g产物(化合物8)。收率87.2。0034 实施例12：盐酸苯达莫司汀(化合物1)的合成说明书CN 104402738 A4/4页70035 将实施例11中的7g产物(化合物8)，溶于60mL氯仿中，冰水浴降温后，滴加氯化亚砜的氯仿溶液(15mL氯化亚砜加入到20mL的氯仿中配置而成)，滴加完毕后，继续反应2hr。减压蒸出氯仿后，加入50mL浓盐酸，加热至100，反应4hr。降温至60，加入0.5g活性炭，脱色反应0.5hr，过滤。滤液减压浓缩，蒸出大部分氯化氢气体，用15mL纯化水重结晶得到5g产物(化合物1)。收率63.2。说明书CN 104402738 A。

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