金络合物产生本发明的工作已经收到欧洲研究理事会的欧洲联盟第七纲领计划
（FP7/2007-2013）/ERC授权协议号227817下的基金。
技术领域
本发明涉及提供氢氧化金络合物（gold hydroxide complexes），氢氧化金
络合物的制备方法及其应用。
背景技术
已经描述了作为环境友好的能够起着多功能合成试剂作用的络合物的
后过渡金属（LTM）的氢氧化物络合物。(参考文献1）这种合成子通过简单
的环境良性反应化学（environmentally benign reaction chemistry）允许分离大
量产品。在该LTM中，似乎没有报导单核线性铜和氢氧化银的实例且仅仅
已知有关于金的三个实例；这些全部包含金（III）作为金属中心。(1-2)。
由于发现金（I）在有机金属化学、均相催化(3）以及医学(4）方面上不
断增长的应用而引起人们的兴趣。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种Z-Au-OH型的氢氧化金（I）络合
物，其中，Z基团是双电子供体配体。
双电子供体配体可以为，例如膦配体、卡宾（carbene）配体或亚磷酸盐
配体。
膦配体的实例包括R3P形式的配体，其中，每个R基团可以相同或不相
同且可以为烷基、芳基、环状的或杂环的。所有的这些基团可以为取代的或
未取代的、饱和的或不饱和的。R基团是环状的或杂环的时，其可以为芳香
族的。
优选地，膦配体可以为三苯基膦或取代的三苯基苯基膦。例如：三(2-
甲苯基)膦（tris(2-tolyl)phosphine）和三(2-甲氧基-苯基)膦
（tris(2-MeO-phenyl)phosphine）和三(2,4-二叔丁基苯基)膦
（tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphine）。
亚磷酸盐配体的实例包括RO3P形式的配体，其中，每个RO基团可以
相同或不相同且R可以为烷基、芳基、环的或杂环的。所有的这些基团可以
为取代的或未取代的、饱和的或不饱和的。其中，R基团是环的或杂环的时，
其可以为芳香族的。
优选地，亚磷酸盐基团可以为亚磷酸三苯酯或取代的亚磷酸三苯酯，通
常需要立体方位的取代基，例如：亚磷酸三(2-甲苯基)酯（tris(2-tolyl)
phosphite）和亚磷酸三(2-甲氧基-苯基)酯（tris(2-MeO-phenyl)phosphite）和
亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯（tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite）。
卡宾配体的实例包括具有一个或多个杂原子的环状的或非环状的卡宾。
杂原子（或杂原子）可以相同或不相同且可以例如为N、O或S。这种杂原
子的存在使卡宾配体稳定。
优选地，卡宾配体是杂环卡宾配体，尤其是含有杂环卡宾配体的氮
（NHC）。NHC可以为五元或六元环，通常为五元环。已经显示N-杂环卡宾
配体（NHC配体）为活性中间体提供良好的稳定作用且在有机金属化学、
催化作用以及医学上的应用日益增加(5，6)。
用于氢氧化金络合物中的NHC可以为饱和的或不饱和的且可以在环上
含有一个或多个氮原子，可选地，可以含有其它的杂原子（例如O和S）。
例如配体可以具有型，其中，R基团可以相同或不
相同，存在的R1基团可以相同或不相同且环上的虚线表示可选的不饱和。
环上（除卡宾碳之外）的一个或多个碳原子可以用O或S取代。每个R和
R1可以独立地各自存在，选自：H、取代或未取代的第一或第二烷基（例如
C1-C10或甚至C1-C4）、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、或取
代或未取代的蒽基（anthracenyl）、或选自由卤（halo）、羟基、硫氢基、氰
基、氰氧基、氰硫基、氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸基（sulfonato）、硼
基、二羟硼基、膦酰基、磷酸基（phosphonato）、膦酸基（phosphinato）、二
氧磷基、膦基以及甲硅氧基组成的组中的官能团。
优选地，可以采用在环上带有两个氮原子的NHC配体，每个氮原子可
以与卡宾碳相毗邻。这种类型的NHC卡宾配体可以具有的型为：
其中，每个R、R1R2、R3以及R4基团可以相同或不相同且环中的虚线
表示可选的不饱和，其中，R1和R2是不存在的。每个R和R1、R2，R3以及
R4可以独立地各自存在，选自：H、取代或未取代的第一或第二烷基（例如
C1-C10或甚至C1-C4）、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、或取
代或未取代的蒽基、或选自由卤、羟基、硫氢基、氰基、氰氧基、氰硫基、
氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸基、硼基、二羟硼基、膦酰基、磷酸基、
膦酸基、二氧磷基、膦基以及甲硅氧基组成的组中的官能团。
优选地，R3和R4基团可以为取代或未取代的芳香族环，该芳香族环可
以为杂环芳香族环。上述结构中取代基R、R1R2、R3以及R4可以包括烷基
以及不饱和烷基、可以为取代的以及可以含有杂原子的芳基。
NHC卡宾配体的适合的实例包括下述化学式I至IV：
其中，每个R5、R6以及R7独立地各自存在，选自：H、取代或未取代
的第一或第二烷基（例如C1-C10或甚至C1-C4）、取代或未取代的苯基、取
代或未取代的萘基、或取代或未取代的蒽基、或选自由卤、羟基、硫氢基、
氰基、氰氧基、氰硫基、氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸基、硼基、二羟
硼基、膦酰基、磷酸基、膦酸基、二氧磷基、膦基以及甲硅氧基组成的组中
的官能团。R8、R9、R10以及R11都是各自独立地各自存在的H、取代或未取
代的烷基（例如C1-C10或甚至C1-C4）、取代或未取代的芳基、或在化学式
（II）和（IV）中与携带它们的碳一起形成取代或未取代的、稠合的4-8元
碳环或取代或未取代的、稠合的芳香族环，优选为稠合的苯环；并且R12是
烷基（例如C1-C10或甚至C1-C4）或环烷基（例如C3-C8）。
例如这些NHC卡宾：
都是用于形成氢氧化金络合物的NHC卡宾族的适合的实例，烷基取代
的芳香族环为卡宾孤对电子提供额外的稳定性。
已假定将NHC-Au-OH（即，其中Z是NHC）型的络合物作为涉及金络
合物例如NHC-Au-CL与AgSbF6相结合的应用的催化体系中的潜在中间体
(27)。然而，先前没有提供过这种形式的实际存在的直接证据。下面阐述
的本发明的方法提供了能够在固体形式中分离具有高水平纯度（通常>97%）
的NHC-Au-OH络合物。类似地，已建议将Z-Au-OH型的络合物的存在作
为在反应混合物(29）中一种可能的中间体但并不确定，其中，Z是乙腈
（CH3CN）。因此本发明提供固体产物包括、由或基本由Z-Au-OH型的络合
物组成，尤其是，其中，Z为NHC。发现该Z-Au-OH络合物可以作为下面
描述的催化剂来使用。对于几种反应，不要求使用银化合物如现有技术中发
现的金催化剂一样作为催化体系的一部分。
氢氧化金（I）络合物可以由例如卤素取代来制备，例如Z-Au-X型（其
中，X是卤素）的金络合物中的氯。该Z-Au-X络合物可以由本领域熟知的
任意方法来制备。
例如，其中，Z是NHC配体以及X是氯的卤化金络合物，该络合物可
以通过将(L)AuCl（L=二甲硫或四氢噻吩配体）和NHC在溶剂中混合合成制
备如“Synthesis and Structural Characterization of N-Heterocyclic Carbene
Gold(I)Complexes.”de Frémont,P.;Scott,N.M.;Stevens,E.D.;Nolan,S.P.
Organometallics,2005,24,2411-24中所描述的(NHC)AuCl络合物。替代地，
(NHC)AuCl能够在碱的存在下由HAuCl4和NHC·HX来制备。
例如，可以通过将卤化金（I）络合物同氢氧化物反应来制备氢氧化金
（I）络合物，例如，如在下述流程图1中所表明的碱金属氢氧化物以及在
下面的合成方法的实例中更全面地描述。
流程图1
上述化合物1是商购得到的[AuCl(IPr)]（12）（其中IPr＝N，N’-双(2,6-二
异丙基苯基)咪唑-2-内翁盐
（N，N’-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene））。
该反应表明在空气中甚至仅仅用工业级溶剂即获得良好产量。因此，根
据本发明的第二方面提供了一种根据本发明第一方面的金（I）络合物的制
备方法，该方法包括：将Z-Au-X型的卤化金（I）络合物与碱金属氢氧化物
反应，其中，Z是如先前所描述的双电子供体配体以及X是卤素。该反应中
通用溶剂可以包括卤化溶剂。例如氯化溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷。在芳烃
存在下或不在芳烃存在下，也可以使用醚的溶剂例如THF或醚的溶剂的混
合物。可以使用芳烃同氧化溶剂例如醚的溶剂的混合物，例如THF/甲苯混
合物，例如THF/甲苯1:1的混合物。
可以通过将溶剂蒸发以分离出产物氢氧化金络合物，随后，可以用烃例
如甲苯冲洗且过滤和/或干燥以除去剩余的所使用的溶剂。可选择的分离过程
包括首先在溶解产物的溶剂例如THF中进行反应。然后添加产物不是如此
溶解于其中的液体（例如甲苯）并进行蒸馏以除去一些或所有的溶剂，从而
沉淀或结晶出产物。简单的过滤和干燥制备出分离后的氢氧化金产物。
发现本发明的氢氧化金（I）络合物能够用作催化剂或应用在医学方面
（例如抗癌试剂）上以及作为合成子。发现本发明的氢氧化金（I）络合物
能够用作制备广泛范围的金络合物的合成中间体（synthetic intermediates），
该金络合物本身可以用作催化剂或应用在医学方面上。本发明的氢氧化金
（I）络合物可以用作催化剂，或用于原位制备催化剂，用于进行许多种转
化。例如选自由腈的水合反应（hydration of nitriles）、烯炔的骨架重排、烯
炔的烷氧基环化（alkoxycyclisation of enynes）、炔水合反应（alkyne
hydration）、迈耶-舒斯特（Meyer-Shuster）反应、烯丙基乙酸酯（allylic acetates）
的3,3’重排、炔丙基乙酸酯（propargylic acetates）的环化、贝克曼重排以及
氢胺化（hydroamination）组成的组的转化。
在下述流程图2中所表明的示例络合物2的综合效用的实例。
流程图2
因此，能够看出，通常由于氢氧基团的碱性，可以用各式各样的取代基
轻易取代本发明的络合物上的氢氧基团，而常常具有高产量。与替代路线对
比氢氧化物络合物例如2的应用可能是有益的。通常在空气中进行反应且通
常不需要使用其它合成路径需要的辅助试剂。
例如，最近Gray及其合作者已经表明1的同类物（congener）是有效的
合成前体以产生金-芳基键。（7）该反应涉及上述流程图表明的络合物6的
合成中的碱以及硼酸（boronic acids）的应用。由于络合物例如2已经在主
体上（on board）具有碱性功能，它们能够直接与硼酸反应。实际上在室温
下与2进行反应以制备在上述流程图中所表明的6的反应证明了定量。更进
一步，其它的硼基给料试剂，由Molander研制的三氟硼酸酯
（trifluoroboronates）(8）也能够高产量地实施该反应。在这种方式上，在室
温下6h在甲苯中得到分离后收率为91%的[Au(Ph)(IPr)]6。因此，通过使用
在流程图1中所阐述的一步合成路线，本发明的具有导致Au-C键形成的硼
试剂的氢氧化金（I）的络合物的反应能够允许制备大量的携带不同官能团
的金络合物。
可以使用含有试剂的其它酸性质子（pKa<ca.30）作为可能的反应配物
（reaction partners）并导致中性物质或阴离子-阳离子对（例如[NHC-Au-Y]+
X-，其中Y=膦、亚磷酸盐、NHC并且X是适合的反离子）。
如使用锂碱，当使用碱金属氢氧化物或冷却时，金炔化物的合成通常涉
及碱和加热。然而，当在室温下在甲苯中2与苯乙炔反应时，得到收率为90%
的[Au(CCPh)(IPr)](7)。
最基本的质子分解反应可能会是给金提供H的反应。最近Tsui及其合
作者已经实现来自[Au(OrBu)(IPr)]的如此的提供。（9）使用类似方案
（protocol），使用2作为合成子以及使用硅烷作为H源能够成功地提供H原
子。这种路线导致形成收率为97%的[Au(H)(IPr)](8)。这种结果表明在涉及
2的反应中作为驱动力的Si-O键的形成可能是相当普通的且经得起各种各样
的硅基试剂。
已经引起广泛注意的多种以金为中心的催化剂中的一种被称为Gagosz-
型络合物[Au(NTf2)(IPr)]9（NTf2=双-(三氟甲烷磺酰基)咪唑）（NTf2=
bis-(trifluoromethanesulfonyl)imidate）。(10)这种化合物是单一成分催化剂不
需要由银基共催化剂用于其它的金基催化剂而进行的通常的活化。络合物9
事先由1与对光敏感并对湿度敏感的且昂贵的AgNTf2反应来得到。2的分
离通过在室温下用HNTf2质子分解使以91%的收率直接合成（straightforward
synthesis）9。因此，提供了9的改进的合成路线并构成了本发明的第三方面。
本发明的氢氧化金（I）络合物是碱性的且能够用来从各种源中除去质
子。例如，作为后面实施例部分中讨论的氟化的有机化合物。
本发明的氢氧化金（I）络合物已经进一步应用在两核金络合物的制备
上，该两核金络合物本身能够作为多功能催化剂（versatile catalyst）。
因此，根据本发明的更进一方面提供了根据通式V的氢氧化二金络合
物：
其中，每个Z是可以相同或不相同的双电子供体配体以及A是阴离子。
双电子供体配体Z可以为关于本发明的第一方面的金（I）络合物的上
述讨论的相同类型。化学式V的络合物是已知的（参考28）且已在某种金
簇络合物的合成中作为中间体来描述，但不用作催化剂，其中，阴离子A是
BF4-，两个Z基团是PR3以及每个R是米基（mesityl）。因此，本发明提供
了化学式V的络合物，具有的限定条件（proviso）是当A是BF4-，两个Z
基团是相同的且是PR3型的膦时，每个R基团不是米基。
化学式V的络合物中的阴离子A-可以为例如BF4-、PF6-、SbF6-、BArf4-
（=[B{C6H3(CF3)2}4]-）或FABA（=[B(C6F5)4]-。
能够通过与符合下述的适合的酸HA反应从Z-Au-OH型的氢氧化金（I）
络合物中制备化学式V的二金络合物：
然后如果需要不同的基团Z，例如，可以使用具有不同基团Z的两个
Z-Au-OH络合物。
因此，根据本发明的更进一方面提供了一种通式V的金络合物的制备方
法，该方法包括：使根据本发明的第一方面的金（I）络合物与酸反应。
形式上，可以将通式V的络合物看作是包括根据本发明的第一方面的
(Z-Au-OH)同Z-Au+A-型的盐一起的金络合物，然而，由NMR数据以及X
射线结构测试已表明示例化合物具有彼此等量的金原子。氢氧化物部分在金
原子之间形成桥。发现通式V的络合物能够用作催化剂、应用在合成以及医
学（例如抗癌试剂）上。
为了应用在催化上，可以制备两核金络合物作为能够得到良好纯度（通
常>97%）的分离后材料。因此，本发明提供的固体产物包括、由或基本由
化学式V型的络合物组成，尤其是，其中，Z是NHC。发现化学式V的络
合物可以用作下面所描述的催化剂。对于几种反应，不要求使用银化合物如
现有技术中发现的金催化剂一样作为催化体系的一部分。
然而，在某些环境中，它们可以方便地原位制备。
例如上述讨论的络合物2
能够与四氟硼酸二乙醚（tetrafluoroboric acid diethyl ether）络合物在苯
中反应以制备90%分离后收率的下述12：
络合物12[Au(IPr)]2(μ-OH)BF4是多功能催化剂。
像分离后材料一样作为制备上的一种选择，参照具体实施例，通过在下
面讨论的反应混合物中提供Au(IPr)(OH)和HBF4.OEt2(或在水中的HBF4)可
以原位制备用作催化剂的12。因此，通过使用适合的酸能够将本发明的氢氧
化金（I）络合物原位活化以用作两核氢氧化金络合物。
该两核氢氧化金络合物的替代的制备方法是可以获得的。例如，通过中
间体络合物13[Au(IPr)(CH3CN)]BF4可以将络合物2[Au(IPr)(OH)]转化为络
合物12[Au(IPr)]2(μ-OH)BF4，其中，通过与水简单反应将中间体络合物转化
为12。
下面流程图3阐述了上述内在转化。
流程图3
流程图3：[Au(IPr)(CH3CN)]BF413和[{Au(IPr)}2(OH)]BF412的合成路
线
与本发明的氢氧化金（I）络合物相类似，发现两核（二金）络合物能
够用作催化剂或应用在医学（例如作为抗癌试剂）上以及作为合成子。
与本发明的第一方面的氢氧化金（I）络合物相类似，本发明的二金络
合物可以用作催化剂来进行许多种转化。例如选自由腈的水合反应、烯炔的
骨架重排、烯炔的烷氧基环化、炔水合反应、迈耶-舒斯特反应、烯丙基乙
酸酯的3,3’重排、炔丙基乙酸酯的环化、贝克曼重排以及氢胺化组成的组的
转化。
为了医学用途，在治疗方法上可以使用根据本发明的上述所描述的氢氧
化金（I）络合物或化学式V的二金络合物或其生理上可接受的盐、酯或其
它生理上的功能衍生物。该方法可以包括给药给人类或动物受试者以足够用
于改善、治疗或提供用于治疗条件的预防的治疗上有效量的络合物。例如，
可以将络合物用于治疗癌症上。
为了医学用途，根据本发明，可以将上述所描述的氢氧化金（I）络合
物或两核（二金）络合物或其生理上可接受的盐、酯或其它生理上的功能衍
生物作为药物配方，该药物配方包括络合物或其生理上可接受的盐、酯或其
它生理上的功能衍生物与一种或多种药物上可接受的载体以及部分其它治
疗成分和/或预防成分一起。在与该配方的其它成分相兼容的意义上该载体必
须是可接受的且对其接受者是无毒的。
药物配方包括适合于口服的、局部的（包括皮肤的、口腔的以及舌下腺
的）、直肠的或肠胃外的（包括皮下的、皮层内的、肌肉内的以及静脉内的）、
鼻的以及例如通过吸入的肺的给药。适当的情况下，配方可以方便地以离散
的剂量单位的形式存在且可以由制药业领域所熟知的任意方法制备。所有的
方法包括将液体载体或精细分离的固体载体或将二者都引入结合活性络合
物的步骤，然后，如果需要，将产品塑造成所期望的配方。
优选地，适合于口服给药的药物配方大多数是以单位剂量配方例如丸、
胶囊或片剂（每种含有预定量的活性络合物）的形式存在，其中，载体是固
体。片剂可以通过压缩或模塑来制备，部分掺杂一种或多种助剂。压缩的片
剂可以在适当的机械中通过压缩与粘结剂、润滑油、惰性稀释剂、润滑剂
（lubricating agent）、表面活性剂或分散剂可选地相混合的以自由流动形式例
如粉末或颗粒形式存在的活性络合物来制备。模塑的片剂可以通过将活性络
合物与惰性液体稀释剂模塑来制备。可以将片剂可选地包衣且如果不包衣，
可以将片剂可选地修正。胶囊可以通过将活性络合物单独地或与一种或多种
助剂混合地填充到胶囊壳中并以常规方式再将其密封来制备。胶囊（Cachets）
类似于胶囊，其中，活性络合物与任意的助剂一起密封在米纸包膜（rice paper
envelope）中。也可以将活性络合物作为可分散的颗粒来配方，其中，例如，
在给药前其可以悬浮在水中，或喷洒在食物上。可以将颗粒包装在例如小袋
中。适合于口服给药的配方可以作为溶液或在水溶液或非水溶液中的悬浮液
或作为水包油型乳液（oil-in-water liquid emulsion）的形式存在，其中，载体
是液体。
用于口服给药的配方包括控制释放剂型，例如，片剂，其中，将活性络
合物以适合的释放-控制基质来配方，或用适合的释放-控制薄膜包衣。这种
配方可以尤其便于预防使用。
优选地，适合于直肠给药的药物配方最优选用作单位剂量栓剂，其中，
载体是固体。适合的载体包括可可脂以及本领域通用的其它材料。栓剂可以
方便地由活性络合物与软化的或稠合的随后在模塑中冷凝和成型的载体混
合来形成。
适合于肠胃外给药的药物配方包括在水溶液或含油的赋形剂中的活性
络合物的无菌溶液或悬浮液。
注射制剂（Injectible preparations）可能适合于静脉注射或连续的输液。
这种制剂方便地存在于单位剂量或多剂量容器中，其中，在引入配方之后将
其密封直至需要使用时。替代地，在使用前，活性络合物可以为用适合的赋
形剂构成的粉末形式，例如无菌的、无热原的水（pyrogen-free water）。
也可以将活性络合物作为长效沉积制剂（long-acting depot preparations）
来配方，其中，可以通过肌肉内注射或通过植入来给药，例如，皮下地或肌
肉内地。沉积制剂可以包括例如适合的聚合物或疏水性材料，或离子交换树
脂。这种长效配方尤其便于预防使用。
适合于肺给药的配方通过口腔存在，使得含有活性络合物以及期望具有
直径为0.5至7微米范围内的颗粒运送到接受者的支气管中。
作为一种可能，这种配方为精细地粉碎的粉末形式，可以方便地存在于
可穿透的胶囊（pierceable capsule）中，适合于，例如明胶，用于吸入剂装
置中，或替代地作为自推进的含有活性络合物、适合液体或气体推进剂以及
可选的其它的成分例如表面活性剂和/或固体稀释剂的配方。适合的液体推进
剂包括丙烷以及含氯氟烃，以及适合的气体推进剂包括二氧化碳。也可以使
用自推进配方，其中，活性络合物以小滴溶液或悬浮液的形式来配药。
这种自推进配方类似于本领域所熟知的那些且可以由既定的程序来制
备。适当地，它们存在于装备有具有期望的喷雾特性的手动操作或自动官能
阀的容器中；有益地，依据其各自的操作，阀是提供有固定体积例如25至
100微升的计量型。
作为进一步可能，活性络合物可以以溶液或悬浮液的形式用于雾化器或
喷雾器中，借以使用加速空气气流或超声搅拌以制备用于吸入的精细滴雾。
适合于鼻部给药的配方包括通常的类似于上述所述的用于肺部给药的
制剂。当配药时，这种配方应该期望具有介于10至200微米之间的颗粒直
径以确保在鼻腔中停留；这可以通过适当地使用适合的颗粒尺寸的粉末或适
合阀的选择来实现。其它适合的配方包括具有颗粒尺寸介于20至500微米
的粗糙粉末，通过鼻部通道从接近于鼻握持的容器中快速吸入来给药，且通
过在水溶液或含有油溶液或悬浮液中含有0.2-5%w/v的活性络合物的鼻滴
给药。
应该理解的是除了前面所提到的载体成分，上述所述的药物配方可以包
括一种或多种适合的额外载体成分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘结剂、
表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂（包括抗氧化剂）等等，以及包括用
于给配方提供与预期的接受者的血液等压的物质。
药物上可接受的载体是本领域技术人员所熟知的以及包括但并不限定
于0.1M且优选为0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8%的盐。此外，这种药物上可
接受的载体可以为水溶液或非水溶液、悬浮液以及乳胶。非水溶剂的实例是
丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油例如橄榄油，以及可注射有机酯例如油酸乙酯。
水溶液载体包括水、酒精/水溶液、乳胶或悬浮液，包括盐以及缓冲介质。肠
胃外的赋形剂包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖（Ringer's dextrose）、葡萄糖
和氯化钠、乳酸钠林格（lactated Ringer's）或固定油。也可以存在防腐剂以
及其它添加剂，例如抗菌药物、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等等。
适合于局部配方的配方可以为例如凝胶、面霜或药膏。这种制剂可以应
用到例如伤口或溃疡上或者直接喷在伤口或溃疡的表面上或者进行适当的
支撑，例如绷带、纱布、网状物等等，其可以应用到并覆盖被处理的区域。
也可以提供液体或粉末配方，可以将其直接喷涂或喷洒在被处理的位置
上，例如伤口或溃疡处。替代地，能够用配方喷涂或喷洒例如绷带、纱布、
网状物等载体且然后应用到被处理的位置上。
用于兽医用途的治疗配方可以方便地为粉末或液体浓缩形式。依照标准
兽医配方实践，可以将传统水溶性辅药例如乳糖或蔗糖掺入到粉末中以提高
它们的物理性质。本发明的这种尤其适当的粉末含有50-100%w/w且优选为
60-80%w/w的活性成分以及0-50%w/w且优选为20-40%w/w的传统兽医辅
药。可以将这些粉末或者添加到动物饲料中，例如以中间体预混料的方式，
或者稀释在动物饮用水中。
本发明的浓缩的液体可适当地含有络合物或其衍生物或盐，以及可以可
选地含有兽医可接受的混水溶剂、例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘油甲
缩醛（glycerol formal）或这样的溶剂与达30%v/v的乙醇相混合。可以将该
浓缩的液体给药到动物的饮用水中。
附图说明
本发明的进一步优选的特征和优点将从下面结合附图阐述的某些实施
方式的详细描述中显露，其中：
图1显示了氢氧化金（I）络合物的X-射线确定的结构；
图2显示了本发明的双金络合物的X-射线确定的结构；以及
图3显示了使用本发明的络合物作为催化剂获得的结果表格。
具体实施方式
氢氧化金（I）络合物
通过在室温下在二氯甲烷中使CsOH.H2O与1[Au(IPr)(Cl)]反应来实现2
的形成（88%的分离后收率）。更通常地，当使用上述流程图1的条件（a1:1
的THF和甲苯溶液在60℃下24小时）时，NaOH和KOH也能使用，用于
分别以92%和92%的高收率制备所期望的[Au(OH)(IPr)](2)。
通过光谱学以及单晶X-射线光谱学已经表征了上述流程图1中所阐述
的络合物2[Au(IPr)(OH)]。[Au(OH)(IPr)]2的1H NMR显示单谱线中在7.12
处的CDCl3以及在7.20处的用于NHC主干的两氢的CD2Cl2。(17)相对比，
[AuCl(IPr)]1的NHC质子偏离0.07ppm低磁场。在CD2Cl2中在171.9ppm
处发现2中的卡宾碳13C NMR共振。在红外光谱（3627cm-1）中通过O-H伸
长特性证实氢氧化金片段的存在。
通过将戊烷慢慢扩散到含有络合物的饱和的二氯甲烷溶液中来生成用
于X-射线研究的单晶。Au与OH之间的键在特性上是共价键以及C1碳（IPr）
与Au与O的几何结构是线性，如在图1中显示的X-射线数据衍生出的结构
代表中所示。
在图1中为了清楚，省略了大多数H原子。对于2，选择的键距和
键角(deg)：Au1-O12.078(6)、Au1-C11.935(6)、O1-H10.97(2)、
C1-Au1-O1177.1(3)、Au1-O1-H1111.9(19)。
键长为2.078(6)的Au-O1表明共价键介于金和氧原子之间。测得
C1-Au1-O1的角度为如线性络合物所期望的177.1(3)°。
氢氧化金（I）络合物的反应性
除了上述所讨论的反应以及如在流程图2中所阐述的，络合物2
[Au(OH)(IPr)]与氟代芳烃（fluoroarenes）的反应如下所示，提供了2进行质
子分解反应的能力的推测。
涉及氟代芳烃10(a-b)[下面表1]的质子分解反应导致完成初始原料的
转化且分别以86%和93%的分离后收率转化为相应的络合物11a和11b。然
而，在三氟代苯10c这种情况中，由于没有观察到反应且2是恢复不变的，
该反应不属于这种情况。从这些反应性结果以及所熟知的10上的质子值pKa
（在基质上的质子酸度的测量），推测出涉及pKa值高达29-31的质子的质子
分解反应应该是成功的。(11)。
表1：通过[Au(OH)(IPr)]2的某些氟代芳烃10的去质子化。[a]
[a]反应条件：在甲苯（0.8mL）中，[Au(OH)(IPr)]2（50mg,0.083mmol），
氟代芳烃10（0.166mmol）。[b]在DMSO中氟代苯的预期pKa。(25)[c]分
离后收率。[d]没有转化。
如下所示进一步研究对比2与苯硫酚、苯酚以及苯胺的反应性确定2的
碱性。
表2：[Au(OH)(IPr)]2中杂原子-金键的形成。[a]
[a]反应条件:在甲苯（0.5mL）中，[Au(OH)(IPr)]2（0.05mmol），基质14
（0.05mmol）。[b]产物15a–15c的分离后收率。
在RT下，由p-甲苯硫酚（14a）的杂原子携带的质子，pKa为10.3,(26)，
易与2反应导致高分离后收率的15a。p-甲酚（14b）的较少的酸性质子，pKa
为18.9，(12)仍旧显著低于所推测的限定值29至31，且清楚观测到15b的
形成。具有推测pKa为30(13)的最具挑战性的p-甲苯胺（14c）需要更多有
力的导致水的排出和15c形成的条件和温度。
两核金络合物
可以通过多种路线制备下面描述的络合物12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4。
通过在空气中在水中在60℃下搅拌3天制备13[Au(IPr)(CH3CN)]BF4导
致形成高收率的12。由于在这种直接操作下12转化回13，用DCM简单地
尝试着从水相母反应（aqueous mother reaction）中提取12证明是有问题的。
通过用水冲洗有机相，随后通过过滤收集不能溶解的产物来实现12的满意
的分离。
更经济的且有实用价值的合成路线是利用[Au(IPr)(OH)]2及其在室温下
在苯中直接与0.5当量HBF4·OEt2反应4h以制备分离后收率为90%的12。
也可以从[Au(IPr)Cl]起始来制备络合物12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4。用
AgBF4提取氯化物之后，形式上产生假定的[Au(IPr)]+BF4-种类，以及通过硅
藻土过滤除去沉淀的AgCl，用水冲洗有机相三次。来自DCM/戊烷的重结晶
以81%的收率提供12。
在无水条件以及没有使用昂贵的对光和湿度敏感的银盐的条件下，
[Au(IPr)(OH)]2也能成功地用于[Au(IPr)(CH3CN)]BF413的合成。络合物2
在1当量乙腈存在下与1当量HBF4·OEt2简单地反应以完全转化为13。
12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4以及13[(Au(IPr)(CH3CN)]BF4的详细合成方法
12路线A:将13[Au(IPr)(CH3CN)BF4（2g,2.80mmol）悬浮在水中（3ml,
167mmol）且在空气中在60°C下搅拌72h。用DCM提取反应混合物且用大
量过量的水冲洗有机相4次并过MgSO4干燥。将混合物过滤且在减压下蒸
发易挥发性物质。将得到的白色粗产物从CH2Cl2/戊烷中重结晶以得到1.71g
（96%）的白色微晶固体。
12路线B:将2[Au(IPr)(OH)]（97mg,0.160mmol）溶解在苯（2mL）中
且通过注射器加入四氟硼酸二乙醚络合物（11.0μL,0.080mmol）。在室温下
搅拌反应混合物4h。将戊烷添加到反应中以使产物沉淀为白色固体。将白色
粗产物从CH2Cl2/戊烷中重结晶以得到92mg（90%）的白色微晶固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(t,J=7.8Hz,4H),7.26(s,4H),7.24(d,
J=7.8Hz,8H),2.39(sept,J=6.9Hz,8H),1.19(d,J=6.9Hz,24H),1.11(d,J
=6.9Hz,24H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ162.6,145.4,133.6,130.7,124.4,
124.2,124.1,28.6,24.4,23.8.19F NMR(185Hz):δ-154.90,-154.85.IR(cm-1):
3621,3167,3137,3084,2964,2928,2871,1596,1553,1472,1421,1386,1365,
1329,1215,1058,947,807,762,707,581,455.元素分析(计算器):C 51.06
(50.87),H 5.27(5.77),N 4.36(4.39).
从2合成[(Au(IPr)(CH3CN)]BF413：
将[Au(IPr)(OH)]（100mg,0.166mmol）溶解在甲苯（2mL）中且通过
注射器加入四氟硼酸二乙醚络合物（0.023mL，0.166mmol）。然后，添加乙
腈（8.67μL,0.166mmol）且在室温下搅拌非均质反应混合物2h。将戊烷添
加到114mg(96%)的白色微晶固体沉淀中，该白色微晶固体沉淀的NMR数
据证实13的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(t,J=7.8Hz,2H),7.38
(s,2H),7.34(d,J=7.8Hz,4H),2.44(sept,J=6.9Hz,4H),2.39(s,3H),1.29(d,
J=6.9Hz,12H),1.24(d,J=6.9Hz,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.3,
145.5,133.0,131.5,124.8,124.6,121.0,28.9,24.7,24.0,2.7.19F NMR(185Hz):
δ-154.98,-153.92.
12的结构
表明络合物12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4具有图2所示的由X-射线确定的结
构。
12的结构的选择的键长和键角[deg]为：Au1-Au23.746(1);Au1-O1,
2.070(5);Au2-O 1,2.072(5);Au1-C 1,1.957(7);Au2-C31,1.948(7);Au1-O1-Au2,
129.5(3);O1-H1O,0.97(2);Au1-O1-H1O,105(5);Au2-O1-H1O,107(5);
C1-Au1-O1,174.2(2);C31-Au2-O1,173.8(2).DFT值:Au-Au 3.886;Au-O
2.081;Au-C 1.974;O-H 0.976;Au-O-Au 137.9;Au-O-H 109.7。
Au1-C1（1.957(7)）和Au2-C31键（1.948(7)）距离比在2（1.935(6)
）中发现的长。12中发现的Au1-Au2距离为3.746其在范德瓦尔斯相
互作用（van der Waals interactions）的范围内。由络合物12想起由Schmidbaur
及其合作者报道的双核[{(Ph3P)Au}2Br]BF4络合物，其中，发现Au-Br键长
为2.4384(6)以及Au-Au距离为3.6477(1)(14,15)
氢氧化金（I）络合物以及两核氢氧化金络合物的催化活性
A腈的水合反应
在水介质中在140℃（微波加热）下在苄腈生成苯甲酰胺的水合反应中
检测[Au(IPr)(OH)]2，1小时后得到23%的收率。与2.5mol%的12
{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4对比，15分钟后得到87%的转化率且30分钟后该转化
率达到96%。
这种对比有利的在于使用了已知的催化剂[Au(IPr)(NTf2)]（16NTf2=双
（三氟甲基磺酰基）亚胺酯）（16NTf2=bis(trifluoromethanesulfonyl)imidate），
其中，提供5mol%，15分钟后在140℃下，54%的苄腈转化为苯甲酰胺。
下面表3中概述了使用分离后的12得到的结果，使用下述通常的程序
进行反应。
在典型反应中，在空气中在2mL微波瓶中将[Au(IPr)(NTf2)]（13mg,20
μmol,2mol%）或[{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4（17mg,10μmol,1mol%）添加
到THF（0.5mL）中。添加苄腈（103mg,1mmol），随后添加蒸馏水（500μL）。
将该瓶密封且在140°C（7bar）微波中加热2h。通过气相色谱法测定转化率。
表3：由12或16催化的腈水解
[a]2.5mol%的12[b]5mol%的16[c]2.5mol%的12,6h[d]5mol%的16,6h。
从2[Au(IPr)(OH)]中原位制备12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4提供了相同的良
好结果。如当使用预先分离后的12时，将0.5当量的HBF4·OEt2（关于金）
添加到含有2和基质的反应混合物中导致相同的催化转化。
通过下面B到I的反应来进一步阐述通过使用分离后的12或通过原位
制备12的催化。
B烯炔的骨架重排
在干燥的二氯甲烷中，按照Echavarren(16)的程序，在室温下在25分钟
内观测到完全转化的骨架重排。如现有技术中一样不需要银化合物。
C烯炔的烷氧基环化
事先由Echavarren(17)报道的这种Au(Me)(PPh3)(3mol%)和HBF4(6
mol%)在室温下反应4h的反应。Gagosz(18)也报道了这种用原位产生的几种
催化剂的烷氧基环化。用带有X-Phos和SbF6作为阴离子的阳离子金络合物
得到了以前最好的结果。用原位产生的12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4的结果是优
良的且该反应更易于进行。
D炔水合反应
对于这个反应，先前已报道过使用5mol%的Au(IPr)Cl和10mol%的
AgSbF6在二噁烷/水（2：1）的混合物中在80℃下反应1h30(19)。Tanaka报
道了金前体的另一种酸活性（20）。在甲醇/水（2/1至6/1）中1mol%的
[Au(PPh3)Me]与50mol%H2SO4在70℃下5h得到分离后收率为53%。本方
法不需要银以及是相对直接进行的。
E迈耶-舒斯特反应
对于迈耶-舒斯特反应，先前已报道过在MeOH/水的混合物中使用2
mol%的[(IPr)AuCl]/AgSbF6在60℃下反应过夜（21）。现在该反应能够在没
有银的条件下实现。
F烯丙基乙酸酯（allylic acetates）的3,3’重排
先前已报道过使用3mol%的[(IPr)AuCl]以及2mol%的AgBF4在DCE中
在80℃下反应12分钟（22）。下面的方法不需要使用银催化剂/活化剂。
G炔丙基乙酸酯的环化
先前，已有报道使用2mol%的[(IPr)AuCl]和2mol%的AgBF4在DCM中
在室温下反应12分钟（23）。通过使用12再次不需要银（原位产生）。
H贝克曼重排
先前已使用5mol%的Au(IPr)Cl和10mol%的AgBF4在100℃下净反应
20h（24）。曾假设银在该机理中起作用。现在该反应在没有银下进行。
I氢胺化
Widenhoefer使用几个条件来实现该反应：
5mol%[Au(PPh3)Cl]与5mol%AgOTf在二噁烷中在60℃下反应18h。
（25）5mol%[Au(IPr)Cl]与5mol%AgOTf在二噁烷中在45℃下反应15h。
（26）
当使用12或由2原位产生的12时不需要银。
在表4（图1）中给出反应A至I的反应结果的小结，其中，AuOH指
的是2[Au(IPr)(OH)]的使用（与12的原位生产，其中使用HBF4）以及
Au2(μOH)指的是12{Au(IPr)}2(μ-OH)]BF4的使用，事先分离且添加到反应混
合物中。
氢氧化金络合物对抗人类癌细胞的活性
已经评价了本发明的氢氧化金络合物用于它们对人类癌细胞系的细胞
毒性。
使用如下所示的LNCaP（前列腺癌(prostate carcinoma)）、MDA MB231
（乳腺癌(breast carcinoma)）以及B42CL16（乳腺癌）细胞系检测用于络合
物2的IC50和IC10浓度。
也测试了对抗人类泌尿道上皮的（urothelial）细胞系（SV-HUC-1）以
及膀胱癌细胞系（MGH-U1）的2的活性且如下给出结果。
如下还显示了对抗人类前列腺上皮细胞系（prostate epithelial cell line）
P21TZ以及从同一患者获得的前列腺癌细胞系P21PZ的2的活性。
为了对比，下面也评价了对抗这些细胞系中的三个的抗癌药物顺铂
（cisplatin）的细胞毒性。这些结果表明络合物2具有比顺铂低很多的IC50
值。
已建立的前列腺癌系和乳腺癌系（LNCaP以及MDA MB231）没有膀胱
细胞系（SV-HUC-1以及MGH-U1）敏感，反过来，该膀胱细胞系与前列腺
细胞系和乳腺细胞系（B42CL16和P21TZ以及P21PZ）具有相类似的敏感
性。在这些正常的上皮细胞与从同一患者获得的肿瘤细胞的敏感性之间仅存
有细小差异。2的整体活性优于顺铂显示出的活性。
检测方案
细胞毒性分析：将化合物/络合物溶解在DMSO中且在DMSO中稀释。
最终稀释剂处于各自培养基中且DMSO的最终浓度通常低于0.01%。将细胞
用移液管以4000细胞/孔（cells/well）转移到微量滴定板（NUNC）中以及
在空气中在5%CO2中在37℃下培养24hr。将化合物/络合物的变化浓度应
用于10μl体积的细胞。微量滴定板在空气中在5%CO2中在37℃下培养3
天。在光下培养3hr后使用Dojindo试剂盒CCK-8(Cell counting Kit-8,
Dojindo technologies USA,CK04-11)方法测试细胞的生活力。在波长为450nm
处在ELISA酶标仪(plate reader)上监测微量滴定板。
参考文献
1.H.W.Roesky，S.Singh，K.K.M.Yusuff，J.A.Maguire，N.S.Hosmane，Chem.
Rev.106，3813(2006).
2.a)G.Marcon，S.Carotti，M.Coronnello，L.Messori，E.Mini，P.Orioli，T.
Mazzei，M.A.Cinellu，G.Minghetti，J.Med.Chem.45，1672(2002)；b)M.A.
Cinellu，G.Minghetti，M.V.Pinna，S.Stoccoro，A.Zucca，M.Manassero，Eur.J.
Inorg.Chem.2304(2003).
3.a)Z.Li，C.Brouwer，C.He，Chem.Rev.2008，108，3239；b)A.Arcadi，Chem.
Rev.108，3266(2008)；c)E.Jiménez-A.M.Echavarren，Chem.Rev.
108，3326(2008).
4.a)K.M.Hindi，M.J.Panzner，C.L.Cannon，W.J.Youngs，Chem.Rev.2009，
109，3859；b)H.G.Raubenheimer，S.Cronje，Chem.Soc.Rev.37，1998
(2008).
5.a)N.M.Scott，S.P.Nolan，Eur.J.Inorg.Chem.2005，1815；b)D.J.Gorin，B.
D.Sherry，F.D.Toste，Chem.Rev.108，3351(2008).
6.a)F.Glo rius Ed.N-Heterocyclic Carbenes in Transition Metal Catalysis；
Springer-Verlag：Berlin，Germany，2007.b)S.P.Nolan Ed.N-Heterocyclic
Carbenes in Synthesis；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2006；c)F.E.Hahn，
M.C.Jahnke，Angew.Chem.，Int.Ed.47，3122(2008)；d)N.Marion，S.P.
Nolan，Chem.Soc.Rev.2008，37，1776；e)S.Diez-González，N.Marion，S.P.
Nolan，Chem.Rev.109，3612(2009).
7.D.V.Partyka，M.Zelle r，A.D.Hunter，T.G.Gray，Angew.Chem.，Int.Ed.45，
8188(2006).
8.G.A.Molander；B.Canturk，Angew.Chem.，Int.Ed.48，9240(2009).
9.E.Y.Tsui，P.Müller，J.P.Sadighi，Angew.Chem.，Int.Ed.47，8937(2008)．
10.a)N.Mezailles，L.Ricard，F.Gagosz，Org.Lett.7，4133(2005)；b)L.Ricard，F.
Gagosz，Organometallics 26，4704(2007).
11.K.Shen，Y.Fu，J.-N.Li，L.Liu，Q.-X.Guo，Tetrahedron 63，1568(2007).
12.F.G.Bordwell，R.J.McCallum，W.N.Olmstead，J.Org.Chem.49，1424
(1984).
13.pKa for m-toluidine，see：L.K.Blair，J.Baldwin，W.C.Smith，Jr.，J.Org.Chem.
42，1817(1977).
14.A.Bayler，A.Bauer，H.Schmidbaur，Chem.Ber.1997，130，115-118.
15.For structural compa rison with a Pt congener，[{PtPh(cod)}2(μ-OH)]BF4 see：Y.
Suzaki，K.Osakada，Organometallics 2004，23，5081-5084.
16.N ieto-Oberhuber，C.；PazM.；E.；Nevado，C.；Cárdenas，D.J.；
Echavarren，A.M.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2402-2406.
17.Nieto-Oberhuber，C.；PazM.；E.；Nevado，C.；Cárdenas，D.J.；
Echavarren，A.M.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2402-2406.
18.Mézailles，N.；Ricard，L.；Gagosz，F.Org.Let.2005，7，4133-4136.
19.Marion，N.；Ramón，R.S.；Nolan，S.P.J.Am.Chem.Soc.2009，131，448-449.
20.Mizushima，E.；Sato，K.；Hayashi，T.；Tanaka，M.Angew.Chem.，Int.Ed.2002，
41，4563-4565.
21.Ramón，R.S.；Marion，N.；Nolan，S.P.Tetrahedron 2009，65，1767-1773.
22.Marion，N.；Gealageas，R.；Nolan，S.P.Org.Lett.2007，9，2653-2656.
23.Marion，N.；Diez-González，S.；de Fremont，P.；Noble，A.R.；Nolan，S.P.
Angew.Chem.，Int.Ed.2006，45，3647-3650.
24.Ramón，R.S.；Bosson，J.；Diez-González，S.；Marion，N.；Nolan，S.P.J.Org.
Chem.2010，DOI：10.1021/jo902461a
25.Han，X.；Widenhoefer，R.A.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1747-1749.
26.Bender，C.F.；Widenhoefer，R.A.Org.Lett.2006，8，5303-5305.
27.Marion，N.；Carlqvist，P.；Gealageas，R.；de Fremont，P.；Maseras，F.；Nolan，
S.P.；Chem.Eur.J.2007，13，6437-6451.
28.Sharp，P.R.；Yang，Y.；J.Am.Chem.Soc.1994，116，6983-6984.
29.Kissner，R.；Welti，G.；Geier，G.；J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1997，1773-
1777.