一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧
啶的合成方法。
背景技术
阿巴卡韦(abacavir)是一种核苷类逆转录酶抑制剂类药物，具有体外抗
HIV活性强、生物利用度高、易渗入中枢神经系统等特点，其化学名为(1S,
4R)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，其结构式如式(I)
所示，其是由英国GlaxoSmith Kline公司研发，1999年阿巴卡韦硫酸盐片剂
和口服液以Ziagen为商品名在美国上市。经临床验证具有良好的抗HIV病毒
活性，其交叉耐药性较小，不但可以单独用药，而且也可以联合用药，且联
合用药效果更加显著,如：与拉米夫定(lamivudine，3TC)、齐多夫定
(zidovuding，AZT)联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的
重要成分之一。
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韦的关键合成中间体，
具有式(II)结构，
目前，国内外合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的方法主要为经过氯化、水
解两步制备而成，但是工艺条件不易控制，如专利CN101003511，
WO2004103979提供的合成方法在分步水解时难以掌握，收率和产品纯度较
低。而在专利CN103936681中没有详细介绍氯化和水解条件。而且，以上专
利公开的技术方案还均停留在实验室研究阶段，难以实现工业化应用。因此，
提供一种能够提高收率和纯度的合成方法，且可用于工业化生产是目前需要
解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿巴卡韦关键中间
体2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，本发明提供的方法得到的产
品的收率和纯度高，且反应条件温和，易于实现工业化。
本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
1)将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下
反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物
与二氯亚砜的混合试剂，
2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，
反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，
3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-
氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。
优选的，所述含磷氯化物为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或
几种。
优选的，所述含磷氯化物与二氯亚砜的摩尔比为1：(1～5)。
优选的，所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比为1：
(3～10)。
优选的，所述步骤1)反应的温度为60～90℃。
优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为pH值为7的缓冲盐溶液。
优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵
中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、
氢氧化钾或氢氧化钾水溶液；
所述步骤3)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化
钾或氢氧化钾水溶液。
优选的，所述步骤2)中调节pH值至1～2。
优选的，所述步骤3)中调节pH值至4.0～4.5。
与现有技术相比，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的
合成方法，通过将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试
剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，向步骤1)得到反应
液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)
结构化合物的反应液，然后向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，
反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，本发明中通过使所述氯
化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，并且在两次水解中选择特定的
pH值范围，使得本发明提供的制备方法制备得到的产品的产率和纯度都比较
高，且反应全程在一个反应体系进行，不需要对各步的反应产物进行分离，
大大简化了操作，且反应条件易于控制，适合工业化生产，实验结果表明，
本发明提供的制备方法得到的产物的收率在78％以上，纯度均大于99％。
具体实施方式
本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
1)将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下
反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物
与二氯亚砜的混合试剂，
2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，
反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，
3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-
氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。
按照本发明，本发明将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺
在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，其中，所
述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，所述含磷氯化物优选为三
氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种，更优选为三氯氧磷；所述氯
化试剂中，所述含磷氯化物与所述二氯亚砜的摩尔比优选为1：(1～5)，更
优选为1：(1.5～4)，最优选为1：(2～3)；所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧
啶与所述氯化试剂的摩尔比优选为1：(3～10)，更优选为1：(4～8)，更
优选为1：(5～6)；所述所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述N,N-二甲基
甲酰胺的摩尔比优选为1：(2～10)，更优选为1：(2.5～8)，最优选为1：
(2.8～6)，最优选为1：(3～5)，最优选为1：(3.2～4)。
本发明中，所述步骤1)的加料方式优选为首先将2,5-二氨基-4,6-二羟基
嘧啶和氯化试剂混合，然后再加入N,N-二甲基甲酰胺混合反应；所述反应的
温度优选为60～90℃，更优选为70～80℃；所述反应的时间优选为2.5～5小时，
更优选为3～4小时。
按照本发明，本发明向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调
节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，其中，所
述缓冲盐溶液优选为为pH值为7的缓冲盐溶液，更优选为醋酸铵、醋酸钠、
磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种，最优选为磷酸铵；所述调节pH值用碱优选
为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液，
更优选为氨水；所述pH值优选为1～2，更优选为1.2～1.5；所述2,5-二氨基-4,6-
二羟基嘧啶与所述缓冲溶液的用量比优选为1mol：(1.5～2.5)L，更优选为
1mol：2L；所述反应的温度优选为30～60℃，更优选为40～50℃，最优选为
45～48℃；所述反应的时间优选为2.5～5小时，更优选为3～4小时。
按照本发明，本发明还向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，
反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，所述调节pH值用碱优选
为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液，
更优选为氨水；所述pH值优选为1～2，更优选为4～4.5；所述反应的温度优
选为60～90℃，更优选为80～85℃；所述反应的时间优选为6～12小时，更优
选为8～10小时。
本发明提供的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，其中，通过
在步骤1)的反应中选择所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，
不仅使得反应温度降低了，反应时间缩短了，而且还使得得到的反应液不需
要后处理可直接用于后续反应；然后，通过在两次水解中选择特定的pH值范
围，使得两步水解可连续进行，不需要进行中间体的分离，且得到的产品的
收率和纯度都很高；即，本发明提供的方法中，不需要对各步的反应产物进
行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，可重复性高，适合工业化
生产，且生产成本低。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所
描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发
明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的
所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(306.6
g，2mol)和氯化亚砜(356.9g，3mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲
酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至70℃，保温3小时，反应完毕后将反应液
慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，醋酸铵30g)，将反应液用
液碱(20％氢氧化钠水溶液)调节至pH＝1.2，升温至40℃，保温3小时，再
用液碱调节pH＝4.0，升温至85℃反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-
二氯-5-甲酰胺基嘧啶162g，收率78.2％，HPLC检测纯度为99.4％。
实施例2
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(306.6
g，2mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲
酰胺(233.9g，3.2mol)，升温至72℃，保温3小时，反应完毕后将反应液
慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用
氨水调节至pH＝1.5，升温至45℃，保温3小时，再用氨水调节pH＝4.0，升温
至85℃反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶
168g，收率81.2％，HPLC检测纯度为99.5％。
实施例3
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(153.3
g，1mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲
酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至80℃，保温2.5小时，反应完毕后将反应液
慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用
氨水调节至pH＝1.0，升温至50℃，保温3小时，再用氨水调节pH＝4.5，升温
至85℃反应8小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶171g，
收率82.6％，HPLC检测纯度为99.5％。
对比例1
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(153.3
g，1mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲
酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至80℃，保温2.5小时，反应完毕后将反应液
慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用
氨水调节至pH＝0.3，升温至50℃，保温2.5小时，再用氨水调节pH＝5.5，升
温至85℃反应7.5小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧
啶158g，收率76.3％，HPLC检测纯度为98.2％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当
指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，
还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要
求的保护范围内。