过滤器装置、化学品制造装置和过滤器装置的操作方法技术领域
本发明涉及包含其多个管线串联布置于其中的分离膜组件的过滤装
置，使用过滤装置的化学品制造设备和操作过滤装置的方法。
背景技术
分离膜用于各种领域中，例如水处理领域，例如饮用水生产、水净化
加工和流出物处理；发酵领域，其中进行伴随微生物或培养细胞培养的物
质生产；和食品工业领域。在水处理领域如饮用水生产、水净化加工和流
出物处理中，作为背景技术中的砂过滤和凝结沉降方法的取代，使用分离
膜以消除水中的杂质。
存在各种类型的分离膜组件，且通常已知的技术使用中空纤维膜组件，
其中单位膜面积的安装面积是小的，且分离膜组件的置换成本是便宜的。
作为过滤方法，存在：(1)总量过滤方法，其中过滤通过将过滤目标液体供
入分离膜组件中而进行，和(2)交叉流过滤方法，其中将过滤目标液体供入
分离膜组件中，将其一部分过滤，并使其另一部分的大部分循环至过滤目
标液体的储罐等中。在交叉流过滤中，可预期通过与分离膜并联的交叉流
料流的剪切力除去分离膜表面上的沉降物的效果。因此，当加工具有高浑
浊浓度的目标液体时，优选使用交叉流过滤。
作为使用分离膜的过滤技术的应用实例，可例示连续发酵方法。换言
之，根据连续发酵方法，提议将微生物或培养细胞通过分离膜过滤，由此
从过滤液体中收集化学品，同时使微生物或培养细胞保留在发酵培养液中
或者使浓缩液中的微生物或培养细胞回流到发酵培养液中。根据该方法，
可使发酵培养液中的微生物或培养细胞浓度保持为高的。
关于连续发酵设备，公开了一种技术以通过更有效的连续发酵进行生
产。该技术使用中空纤维膜组件，其中单位膜面积的安装面积为小的，且
分离膜组件的置换成本是便宜的(参考专利文件1)。根据使用中空纤维膜作
为分离膜的技术，发酵培养液中的微生物或培养细胞浓度可通过从过滤液
体中收集化学品，同时使微生物或培养细胞保留在发酵培养液中或者使浓
缩液中的微生物或培养细胞回流到发酵培养液中而保持为高的。该技术使
用交叉流过滤，其中将发酵培养液供入中空纤维膜组件中，将其一部分过
滤，并使其另一部分的大部分回流至发酵罐中。膜表面上的污染物可通过
交叉流料流的剪切力除去，因此有效的过滤可持续长时间周期。
此处，在工业规模上进行的连续发酵中，使用大的发酵罐，且其容积
呈现为几百m3。需要显著的膜面积以用包含高浓缩微生物的大量发酵液进
行过滤。为实现显著的膜面积，有效的是对于一个发酵罐，使用多个分离
膜组件。例如，当过滤数百m3的发酵液时，至多使用数百或数千个分离膜
组件数目。然而，最合适的分离膜组件数目可取决于发酵液的过滤性能和
分离膜组件的性能改变。
根据专利文件2，使用交叉流过滤以得到清洗分离膜的效果。从降低
操作成本的观点看，分离膜组件串联地布置，使得可降低交叉流的流速(专
利文件2)。
由于在水处理领域如饮用水生产、水净化加工和流出物处理中还加工
大量水，使用许多分离膜组件。公开了一种技术，其中用于交叉流过滤的
分离膜组件串联地布置以降低冲洗通过使原液在中空纤维膜外部流动而进
行时原液的用量和废液的加工量(专利文件3)。
背景技术文件
专利文件
专利文件1：JP-A-2008-237101
专利文件2：WO2012/086720
专利文件3：JP-A-2009-72708
发明概述
本发明待解决的问题
当多个分离膜组件用于交叉流过滤时，由于分离膜组件的数目提高，
供入各个组件中的交叉流流速的总体积提高，由此产生关于交叉流液体供
应泵的提高的功率成本。此外，交叉流液体供应管的直径提高，且设备，
包括测量表的成本也提高。
当组件串联地布置时，交叉流流速的总量与并联布置的情况相比可降
低，并且认为它能够防止液体供应设备在尺寸方面提高。然而，需要将设
备进一步简化。因此，本发明的目的是提供可应对这些要求的技术。
解决问题的方法
为解决上述问题，本发明包括下文所述构型中的任一种。
(1)包括多个分离膜组件的过滤装置，所述分离膜组件各自将待过滤
液体分离成渗透液体和非渗透液体，
其中过滤装置包括：
串联非渗透液体流动通道，其通过将多个分离膜组件的非渗透侧串联
连接而形成串联单元；和
并联渗透液体流动通道，其通过将多个分离膜组件的渗透侧并联连接
而形成并联单元。
(2)包括多个分离膜组件的过滤装置，所述分离膜组件各自将待过滤
液体分离成渗透液体和非渗透液体，
其中过滤装置包括：
串联非渗透液体流动通道，其通过将多个分离膜组件的非渗透侧串联
连接而形成串联单元；和
过滤操作控制装置，其通过集体地控制从多个分离膜组件中流出的渗
透液体的压力而控制分离膜组件的过滤流速和透膜压差中的至少一项。
(3)根据(2)的过滤装置，其中过滤操作控制装置集体地控制从多个分
离膜组件中流出的渗透液体的压力，所述多个分离膜组件包括在彼此不同
的串联单元中且置于相同阶段中。
(4)根据(2)或(3)的过滤装置，其进一步包括：
单元交叉并联流动通道，其通过将属于彼此不同的串联单元的多个分
离膜组件的非渗透侧并联连接而形成并联单元，
其中过滤操作控制装置置于单元交叉并联流动通道上并通过集体地控
制从属于相同并联单元的多个分离膜组件中流出的渗透液体的压力而控制
分离膜组件的过滤流速和透膜压差中的至少一项。
(5)根据(1)的过滤装置，其包括连接属于彼此不同的串联单元的多个
分离膜组件的至少一个单元交叉并联流动通道作为并联渗透液体流动通
道，
其中过滤装置进一步包括过滤操作控制装置，所述过滤操作控制装置
通过集体地控制从属于相同并联单元的多个分离膜组件中流出的渗透液体
的压力而控制分离膜组件的渗透流速和透膜压差中的至少一项并置于单元
交叉并联流动通道上。
(6)根据(4)或(5)的过滤装置，其包括至少第一并联单元和第二并联单
元作为并联单元，所述第二并联单元置于比包括在第一并联单元中的分离
膜组件更后的阶段中。
(7)根据(4)-(6)中任一项的过滤装置，其中过滤操作控制装置控制从分
离膜组件中流出的渗透液体的压力以降低属于彼此不同的并联单元的分离
膜组件之间的过滤流速差。
(8)根据(4)-(6)中任一项的过滤装置，其中过滤操作控制装置控制从分
离膜组件中流出的渗透液体的压力以降低属于彼此不同的并联单元的分离
膜组件之间的透膜压差的差。
(9)根据(5)的过滤装置，其进一步包括清洗液供应单元，所述清洗液
供应单元与并联渗透液体流动通道连接并提供用于回洗的清洗液。
(10)根据(2)-(9)中任一项的过滤装置，其包括多个过滤操作控制装置。
(11)根据(1)-(10)中任一项的过滤装置，其中分离膜组件的纵向相对于
水平方向垂直或倾斜。
(11)化学品制造设备，其包括：
发酵罐，其容纳包含原料和导致原料发酵的细胞的发酵液，由此产生
化学品；
根据(1)-(11)中任一项的过滤装置，其与发酵罐连接并使用分离膜组件
进行过滤以将发酵液分离成包含细胞的非渗透液体和包含化学品的渗透液
体；和
流动通道，非渗透液体通过其回流至发酵罐中。
(13)操作过滤装置的方法，所述过滤装置包括具有两个或更多个分离
膜组件阶段的多个串联单元，所述分离膜组件经由其各个待过滤液体入口
串联连接，所述方法包括：
步骤(a)：进行过滤，其中使用分离膜组件将待过滤液体分离成渗透液
体和非渗透液体；
步骤(b)：通过集体地控制从包括在彼此不同的串联单元中的多个分离
膜组件中流出的渗透液体的压力而控制分离膜组件的过滤流速和透膜压差
中的至少一项；和
步骤(c)：进行间歇式过滤，其中过滤的执行和过滤的中断交替地重复，
其中步骤(c)包括集体地关于多个分离膜组件进行的间歇式过滤，其中
渗透液体的压力通过步骤(b)集体地控制。
(14)根据(13)的操作过滤装置的方法，其进一步包括：
步骤(d)：进行对处于过滤中断下的分离膜组件的回洗。
(15)根据(13)或(14)的操作过滤装置的方法，其中步骤(a)包括：
步骤(a1)：将一部分分离膜组件的过滤中断；和
步骤(a2)：执行与通过步骤(a1)中断过滤的分离膜组件不同的分离膜组
件的过滤。
发明优点
根据本发明，在过滤装置中，设备可通过将多个分离膜组件的渗透液
体出口相互连接或者在过滤装置中提供过滤操作控制装置以集体地控制从
多个分离膜组件中排出的渗透液体的压力而分享多个分离膜组件。因此，
根据本发明，交叉流的流速可通过串联地布置分离膜组件而降低，而且设
备可简化。
附图简述
[图1]图1为根据本发明第一实施方案的连续发酵设备的示意图。
[图2]图2为阐述根据第一实施方案的间歇式过滤处理的流程图。
[图3]图3为根据本发明第二实施方案的连续发酵设备的示意图。
[图4]图4为包括进行回洗的机制的连续发酵设备的示意图。
[图5]图5为阐述根据本发明第二实施方案的间歇式过滤处理的流程
图。
[图6]图6为根据另一实施方案的连续发酵设备的示意图。
[图7]图7为阐述过滤操作控制装置的实例的功能框图。
[图8]图8为阐述控制过滤操作的操作实例的流程图。
[图9]图9为从另一实施方案的并联组件单元上面观察的示意图。
[图10]图10为其中分离膜组件倾斜布置的分离膜组件单元的示意图。
[图11]图11为其中分离膜组件倾斜布置的分离膜组件单元的示意图。
[图12]图12为其中分离膜组件并联地垂直布置的分离膜组件单元的
示意图。
[图13]图13为其中分离膜组件并联地垂直布置的分离膜组件单元的
示意图。
[图14]图14为根据本发明一个实施方案的分离膜组件的示意图。
[图15]图15为根据另一实施方案的分离膜组件的示意图。
[图16]图16为根据又一实施方案的分离膜组件的示意图。
[图17]图17为根据另一实施方案的分离膜组件的示意图。
[图18]图18为根据仍又一实施方案的分离膜组件的示意图。
进行本发明的模式
当多个分离膜组件用于各种领域，例如水处理领域如饮用水生产、水
净化加工和流出物处理；其中进行伴随微生物或培养细胞培养制备物质的
发酵领域；和食品工业领域中时，可应用本发明。此处，通过连续发酵设
备的示例实施方案给出描述。
I.化学品制造设备
本发明实施方案通过参考图例示连续发酵设备而描述。下文所述连续
发酵设备为执行下文所述生产化学品的方法的设备的实例。因此，可省略
将在制造方法部分提到的构型认为是用于执行制造方法的设备的构型的描
述。
(1)第一实施方案
(1-1)化学品制造设备的总构型
图1为根据第一实施方案的连续发酵设备的示意图。第一实施方案的
连续发酵设备101(下文中可简称为“发酵设备”)包括发酵罐1、温度控制装
置3、搅拌装置4、pH传感器5、液位传感器6、气体供应装置7、供水泵
8、培养基供给泵9和pH调节剂供给泵10。发酵设备101进一步包括过滤
装置201。发酵罐1和过滤装置201通过液体供应管线(液体供应流动通道)
20和回流管线(回流流动通道)60相互连接，发酵罐中的发酵液通过所述液
体供应管线20供入过滤装置201中，循环液体通过所述回流管线60由过
滤装置201返回发酵罐1中。
发酵液作为待过滤液体供入分离膜组件中，由此分离成非渗透液体和
渗透液体。在该描述中，在连续发酵设备内部，在待过滤液体、非渗透液
体和渗透液体分别流过的流动通道以及分离膜组件内部的空间中，用于非
渗透液体的侧称为“非渗透侧”，用于渗透液体的侧称为“渗透侧”，同时采
取分离膜组件内部的分离膜作为边界。
将细胞和原料引入发酵罐1中。在发酵罐1内部，当发酵由于细胞而
进展时，原料转化成包含化学品的发酵液。细胞和发酵稍后详细描述。
温度控制装置3包括温度传感器、加热单元、冷却单元和控制单元。
温度控制装置3使控制单元基于由温度传感器检测的发酵罐1内部的温度
控制加热单元和冷却单元的操作以具有表明在预定范围内的值的温度。以
这种方式，由于均匀地保持发酵罐1中的温度，保持高细胞浓度。
搅拌装置4搅拌发酵罐1内部的发酵液。
pH传感器5检测发酵罐1内部的发酵液的pH值。pH控制单元(未示
出)基于pH传感器5的检测结果控制pH调节剂供给泵10的操作，使得发
酵罐1内部的发酵液的pH值保持在预定范围内。pH调节剂供给泵10与
pH调节剂罐连接并将pH调节剂供入发酵罐1中。用作pH调节剂的碱溶
液或酸溶液储存在pH调节剂罐中。pH调节剂供给泵10可与两个或更多
个pH调节剂罐连接。在这种情况下，碱溶液和酸溶液单独地储存在pH
调节剂罐中。
液位传感器6检测发酵罐1中的液位。液位控制单元(未示出)基于液
位传感器6的检测结果控制将液体供入发酵罐1中的机制如供水泵8和培
养基供给泵9的操作，以使发酵罐1内部的液位保持在预定范围内。
气体供应装置7经由气体供应口将气体供入发酵罐1中。气体供应口
可布置以将气体直接供入发酵罐1中或者可布置以将气体供入管线中，通
过所述管线将发酵液供入分离膜组件中，或者供入分离膜组件中。当气体
供入管线或分离膜组件中时，氧气可溶于发酵液中，同时沉降在分离膜表
面上的细胞等可通过气体的剪切力除去。
当在将气体供入液体供应管线或分离膜组件中的位置提供气体供应口
时，气体供应口可在分离膜组件的下部提供。另外，气体供应口可在发酵
罐1和分离膜组件相互连通的管道(即流动通道)中提供。当使用循环泵11
将来自发酵罐1的发酵液供入分离膜组件中时，气体供应口可在发酵液与
循环泵11之间，或者在循环泵11与置于最前阶段的分离膜组件之间提供。
如果对于下文所述各个串联单元，安装气体供应管线，则气体可单独
地供入各个串联单元中。此外，气体可间歇式地供入，并可控制气体的消
耗量。
当在发酵罐1中进行需氧发酵时，优选通过气体供应装置7供入的气
体包含氧气。包含氧气的气体可以为纯氧气或者可以为不导致对发酵的不
利影响的气体，例如空气、氮气、二氧化碳、甲烷，或者氧气浓度通过将
上述气体的混合气体等与氧气混合而调整的气体。当在发酵罐1中进行厌
氧发酵时，如果氧气的供应速率需要降低，则气体供应装置7可提供通过
将不包含氧气的气体如二氧化碳、氮气、甲烷和氩气与空气混合而得到的
气体。
气体供应来源可以为在将气体压缩以后可供应均匀压力的气体的设
备。另外，气体供应来源可以为将气体压力并可将气体在均匀压力下供应
的罐。可使用通过气缸、鼓风机、压缩机或管等供应的压缩气体等。
供水泵8将水直接供入发酵罐1中。水可通过原料的供应、pH调节剂
的添加等间接地供入发酵罐1中。水可通过将来自渗透侧的水供入分离膜
组件的非渗透侧中而间接地供入发酵罐1中。当水从渗透侧供入分离膜组
件的供应侧时，水供入发酵罐1中，同时可除去沉降在分离膜表面上的细
胞等。
为防止由污染物导致的污染以及有效地进行发酵，优选将待加入连续
发酵设备中的物质灭菌。例如，可通过在调节以后加热而将待用作原料的
培养基灭菌。根据需要可使待加入培养基、pH调节剂和发酵罐中的水通过
灭菌过滤器以便为无菌状态。
(1-2)过滤装置
过滤装置201主要包括多个分离膜组件A1、A2、A3、B1、B2、B3、
C1、C2、C3、D1、D2和D3；循环泵11；以及过滤操作控制装置(控制单
元)51、52和53
(A)分离膜组件的综述
分离膜组件是可接收的，条件是组件可将过滤液体(即渗透液体)与待
过滤液体分离，且其结构不限于该说明书中描述的具体实例。
分离膜组件包括外壳；容纳在外壳内部并将待过滤液体分离成渗透液
体和非渗透液体的分离膜；待过滤液体入口，待过滤液体通过所述入口从
外壳外部供入分离膜中；渗透液体出口，渗透液体通过所述出口排到外壳
的外部；和非渗透液体出口，非渗透液体通过所述出口排到外壳的外部。
优选待过滤液体入口和渗透液体出口分别在纵向上在外壳两端附近提供。
外壳的纵向可理解为分离膜组件的纵向。非渗透液体作为循环液体返回发
酵罐1中。该结构稍后更详细地描述。
(B)分离膜组件的布置
在本发明中，分离膜组件A1、A2和A3在发酵液的流动方向上以该
顺序从上游侧排列。分离膜组件A1、A2和A3的非渗透侧串联连接。换
言之，分离膜组件A1、A2和A3形成第一串联单元SU1。分离膜组件A1、
A2和A3分别置于一个串联单元SU1上的第一阶段、第二阶段和第三阶段
中。
表述“分离膜组件的非渗透侧串联连接”表示两个组件相互连接以使
由供入某个分离膜组件中的待过滤液体得到的非渗透液体作为待过滤液体
供入不同的分离膜组件中。
具体而言，分离膜组件A1的非渗透液体出口和其后一阶段中的分离
膜组件A2的待过滤液体入口与串联非渗透液体流动通道611相互连接，
且分离膜组件A2的非渗透液体出口和其后一阶段中的分离膜组件A3的待
过滤液体入口与串联非渗透液体流动通道612相互连接。
类似地，分离膜组件B1、B2和B3通过将其非渗透侧串联连接而形成
第二串联单元SU2。分离膜组件C1、C2和C3也通过将其非渗透侧串联
连接而形成第三串联单元SU3。此外，分离膜组件D1、D2和D3通过将
其非渗透侧串联连接而形成第四串联单元SU4。类似于第一串联单元，第
二、第三和第四串联单元中的分离膜组件也与串联非渗透液体流动通道连
接。阐述了单元的串联非渗透液体流动通道，但由于空白的情况而省去了
参考数字和符号。
根据该串联单元的构型，由前一阶段中的组件得到的非渗透液体作为
待过滤液体供入后一阶段中的组件中。在该说明书中，过滤装置内部的液
体如不进入分离膜组件中的发酵液、从某一分离膜组件中流出在到达随后
分离膜组件以前的非渗透液体和从最后阶段中的分离膜组件中流出的非渗
透液体可集体地称为“循环液体”。循环液体也可称为“交叉流”。
在该说明书中，“阶段”如第一阶段和第二阶段表示沿着由发酵罐1
供应的发酵液的流动方向排列的组件的顺序。因此，在第一串联单元SU1
中，最上面的料流侧上的组件A1为第一阶段中的组件，且其下一个组件
A2为第二阶段中的组件。
在串联单元中，优选前一阶段中(上游侧上)的组件置于比后一阶段中
(下游侧上)的组件更低的位置上。表述“前一阶段中的组件置于比后一阶
段中的组件更低的位置上”具体地表示前一阶段中的组件的上部置于比后
一阶段中的组件的下部更低的位置上，或者前一阶段中的组件的非渗透液
体出口置于比后一阶段中的组件的待过滤液体入口更低的位置上。
属于相同串联单元的组件不需要沿着垂直方向排列。换言之，后一阶
段中的组件可倾斜地置于前一阶段中的组件以上。
在图1的构型中，布置各个分离膜组件以使待过滤液体入口在底部并
使非渗透液体出口在顶部。换言之，循环液体从各个分离膜组件的底部上
行至顶部，由此供入进一步向上位置上的另一分离膜组件中。即，发酵液
由位于分离膜组件A1下部的待过滤液体入口供入分离膜组件A1中。未渗
透分离膜组件A1的分离膜的非渗透液体在分离膜组件A1内部向上进行，
由此由位于组件A1的上部的非渗透液体出口供入位于分离膜组件A2下部
的待过滤液体入口中。在组件A2和A3内部顺序地上升的非渗透液体最终
由最上面阶段中的分离膜组件A3的非渗透液体出口回流至发酵罐中。
第一至第四串联单元(第一至第四分离膜组件串联单元)(SU1至SU4)
也并联连接。换言之，发酵液通过其从发酵罐1中离开的管，即四个管(用
于待过滤液体的管)21、22、23和24从液体供应管线20中分支，且四个
管分别与四个串联单元的第一阶段中的分离膜组件的待过滤液体入口连
接。然后，循环液体通过其从第一至第四串联单元(SU1至SU4)的最后阶
段中的各个分离膜组件中离开的四个管(循环液体管)61、62、63和64与
循环液体通过其返回发酵罐1中的一个管连接，即与回流管线60连接。阀
141置于回流管线60上。
此外，在不同的串联单元中，置于相同阶段中的分离膜组件的渗透侧
并联连接。换言之，置于各个串联单元的第一阶段中的分离膜组件A1、
B1、C1和D1通过管31借助组件的渗透液体出口相互并联连接，由此形
成第一并联单元PU1。类似地，分别置于第二阶段和第三阶段中的四个分
离膜组件组通过管32和33相互连接，由此形成第二并联单元PU2和第三
并联单元PU3。分离膜组件的渗透侧通过其并联连接的流动通道，例如管
31称为并联渗透液体流动通道，特别地包括在不同串联单元中的分离膜组
件的渗透侧通过其并联连接的流动通道可称为单元交叉并联流动通道。
本发明过滤装置仅包括单元交叉并联流动通道作为并联流动通道。然
而，本发明不限于如此，且过滤装置可包括连接相同串联单元中的组件的
并联渗透液体流动通道。
以这种方式，多个分离膜组件形成三行×四列的矩阵。
循环泵11置于以矩阵状态布置的分离膜组件的上游侧上。换言之，循
环泵11置于与发酵罐1连接的液体供应管线20上。循环泵11将发酵罐1
中的发酵液经由管供入分离膜组件中。供入分离膜组件中的一部分发酵液
通过组件内部的分离膜过滤，且其其余部分作为循环液体通过管61、62、
63和64供入回流管线60中，由此返回发酵罐中。以这种方式，当发酵液
在发酵罐与过滤装置之间循环时，可在分离膜表面上产生交叉流料流。循
环泵11向交叉流料流提供机械能(即压力)使得来自发酵罐的料流可通过分
离膜组件并可再次返回发酵罐中。在这种情况下，当回流管线60上的阀
141的打开状态程度变得较小时，液体通过阻力变得较大。因此，待施加
的能变得较大。换言之，当阀141的打开状态程度变得较小时，非渗透侧
上的阀141中的交叉流料流的压力进一步提高。
第一至第三过滤操作控制装置(51-53)分别在矩阵阶段，即在第一至第
三并联单元(PU1至PU3)中提供。第一过滤操作控制装置51包括渗透液体
流速传感器41、过滤泵121、阀131和控制单元501。过滤操作控制装置
52包括渗透液体流速传感器42、过滤泵122、阀132和控制单元502。过
滤操作控制装置53包括渗透液体流速传感器43、过滤泵123、阀133和控
制单元503。
特别是在图1中，渗透液体流速传感器41置于包括在第一并联单元
PU1中的分离膜组件A1、B1、C1和D1的渗透液体通过其并联连接的管
31上。类似地，其余渗透液体流速传感器42和43分别置于分别包括在第
二并联单元PU2和第三并联单元PU3中的分离膜组件的渗透液体通过其
相互连接的管32和33上。以这种方式，渗透液体流速传感器是可接受的，
条件是传感器可检测与包括在各个并联单元中的分离膜组件的渗透侧连接
的管中的液体流速。作为渗透液体流速传感器，例如可使用质量流量计、
面积流量计、超声波流量计、差压流量计、电磁流量计等。可将渗透液体
由渗透液体管收集到烧杯等中预定的时间，并可通过测量重量或体积而计
算单位时间的量以取代流速测量。然而，当用于连续发酵设备中时，由于
蒸汽灭菌通过将管的内部加热以防止污染物导致的污染而进行，流量计需
要对蒸汽灭菌而言是耐久性的。
渗透液体流速传感器41-43各自仅为检测并联单元中分离膜组件的操
作状态的一类检测单元。因此，渗透液体流速传感器可由如下文所述其它
构型代替。
过滤泵121置于包括在第一并联单元PU1中的分离膜组件A1、B1、
C1和D1的渗透液体通过其并联连接的管31上。第二过滤操作控制装置
52的过滤泵122和第三过滤操作控制装置53的过滤泵123分别置于分别
包括在第二并联单元PU2和第三并联单元PU3中的分离膜组件的渗透液
体通过其并联连接的管32和33上。
过滤控制阀131置于第一并联单元PU1与过滤泵121之间的管31上。
类似地，关于其它过滤控制阀，过滤控制阀132置于第二并联单元PU2与
过滤泵122之间的管线32上，过滤控制阀133置于第三并联单元PU3与
过滤泵123之间的管线33上。
过滤操作控制装置51-53控制渗透液体的压力以降低并联单元之间的
过滤流速或透膜压差的差。其控制可如下略述。对控制的详细描述稍后给
出。透膜压差表示分离膜组件中非渗透侧上的压力与渗透液体的压力之间
的差。
控制单元501可基于置于第一并联单元的管31上的渗透液体流速传感
器41的输出结果控制过滤泵121的驱动力和阀131的打开状态程度中的至
少一个。以这种方式，控制单元501可集体地控制包括在第一并联单元PU1
中的分离膜组件A1、B1、C1和D1中的渗透液体的压力。
布置过滤操作控制装置52和53以分别对应于第二并联单元PU2和第
三并联单元PU3。然后类似于过滤操作控制装置51，过滤操作控制装置52
和53各自基于渗透液体流速传感器42和43的输出结果集体地控制包括在
第二并联单元PU2和第三并联单元PU3中的分离膜组件中的渗透液体的
压力。
过滤操作控制装置51-53根据阀131、132和133的打开状态程度进行
对各个并联单元的控制，且3个过滤泵121-123可用一个泵取代。在这种
情况下，过滤泵置于阀131-133的下游侧上将3个管31-33并联连接的管
上。
当多个分离膜组件的非渗透侧串联连接时，整个过滤装置中的循环流
速(交叉流的流速)降低。另外，由于液体供应管线、测量表等可在串联布
置的分离膜组件之间分享，设备可简化。
在本发明过滤装置中，当分离膜组件经由渗透液体出口并联连接时，
可分享用于监控渗透液体流过的管以及监控渗透液体的流动的测量表等，
且设备可进一步简化。
此外，在本发明中，分别包括在彼此不同的串联单元中并置于相同阶
段中的分离膜组件连接在一起。由于待过滤液体的压力差在置于相同阶段
中的分离膜组件之间是小的，当分离膜组件的渗透液体出口并联连接时，
即使多个分离膜组件分享渗透液体管，分离膜组件之间的透膜压差的差是
小的。因此，由透膜压差的差导致的过滤量不等可能在分离膜组件之间出
现。以这种方式，当渗透侧上的元件如管在多个分离膜组件之间分享，优
选将分离膜组件的渗透侧连接，表示非渗透侧上的相同压力。在下文中详
细给出说明。
如果分离膜组件的非渗透侧串联地布置，由于分离膜组件和管导致的
压力损失，在前一阶段(交叉流料流中的上游侧)中的分离膜组件与后一阶
段(交叉流料流中的下游侧)中的分离膜组件之间的非渗透侧上的压力存在
差别，由此导致透膜压差的差的出现。因此，出现过滤量之间的差。例如，
与前一阶段中的组件相比，后一阶段中的组件中的非渗透侧上的压力变得
较小。换言之，当组件的阶段变得较后时，其透膜压差变得较小，因此其
过滤量变得较小。
在相同压力条件下可得到彼此近似的过滤量的分离膜组件之间，例如
所有分离膜组件都是全新产品的情况，当分离膜组件的透膜压差变得较小
时，其过滤量变得较小。
当在相同压力条件下不能得到近似的过滤量时，例如在其中一部分分
离膜组件已长期使用且阻塞在膜中进展的情况下，如果组件置于后一阶段
中，则过滤量变得小得多。
特别地，当交叉流的流速提高时，由管导致的压力损失提高。此外，
在交叉流的流速是显著的情况下，整流元件可置于组件内部以使组件内部
的交叉流料流是相等的。如果提供整流元件，则压力损失进一步提高。
在显示出显著过滤量的分离膜组件中，与显示较小过滤量的分离膜组
件相比，在膜中更可能发生阻塞。换言之，当存在过滤量的差时，维护负
担提高。
因此，为降低串联布置的前一阶段中的分离膜组件与后一阶段中的分
离膜组件中过滤量之间的差，以及为稳定地继续操作，优选将前一阶段中
的分离膜组件和后一阶段中的分离膜组件的透膜压差调整为大约相同的。
在交叉流的流速是固定的情况下，非渗透侧上压力的序时变化是小的，且
渗透侧上压力的序时变化是大的，因此，理想地是调整渗透侧上的压力。
此处，当多个分离膜组件的渗透液体出口并联连接时，可集体地控制
多个分离膜组件中的渗透液体的压力。渗透液体的压力可通过改变渗透液
体通过的管上的阀的打开状态程度而序时调整。
由于对于串联布置的各个阶段，可单独地控制渗透液体的压力，也可
对各个阶段设置其过滤量。换言之，即使前一阶段与后一阶段中的分离膜
组件之间存在非渗透侧上的压力差，其过滤量之间的差可通过提高/降低渗
透侧上的压力而降低。此外，可进行操作以降低透膜压差的差。
特别地，如上所述，当与后一阶段中并联单元的透膜压差相比，前一
阶段中并联单元的透膜压差由于压力损失而变大时，可通过将后一阶段中
并联单元的渗透液体的压力控制为低于前一阶段中并联单元中的渗透液体
的压力而降低阶段的过滤量之间的差。具体而言，当与后一阶段中的组件
连接的过滤泵的驱动力提高时，透膜压差的差降低。换言之，其在前一阶
段和后一阶段中的过滤流速平均化。此外，与后一阶段中的组件连接的过
滤控制阀的打开状态程度可提高，或者与前一阶段中的组件连接的过滤控
制阀的打开状态程度可降低。
当构型改变时，例如当增压泵提供于用于将分离膜组件串联连接的待
过滤液体的流动通道上时，前一阶段中的并联单元的透膜压差与后一阶段
中的并联单元的透膜压差之间的数量关系可以颠倒。换言之，例如当增压
泵提供于分离膜组件A2与分离膜组件A3之间、分离膜组件B2与分离膜
组件B3之间、分离膜组件C2与分离膜组件C3之间以及分离膜组件D2
与分离膜组件D3之间的各个非渗透液体流动通道上时，当增压泵操作时，
后一阶段中的组件中产生的透膜压差可变得大于前一阶段中的组件中产生
的透膜压差。在这种情况下，例如前一阶段中的并联单元也可具有一个过
滤操作控制装置。过滤操作控制装置可集体地控制与后一阶段中的组件分
开地包括在一个并联单元中的组件的过滤量。以这种方式，其在前一阶段
和后一阶段中的过滤量之间的差可平均化。
透膜压差可通过应用不同的方法控制。例如，将液体通过阻挡器如阀
(阀141)和孔安装在待过滤液体侧上的液体供应管线上并提高待过滤液体
的压力，使得所有组件的透膜压差可提高。另外，将液体通过阻挡器如尺
寸上彼此不同的孔安装在各个阶段的渗透侧上的管中并降低渗透侧上的压
力，使得各个阶段的透膜压差和过滤量可平均化。
例如，在图1的设备中，导致压力损失的设备如孔提供于分离膜组件
并联单元PU1中分离膜组件的渗透侧上的各个管线中，或者提供于分离膜
组件的渗透侧上的各个管线合并的位置上，然后，当孔等的压力损失近似
于由分离膜组件A1和管导致的压力损失时，即使对于分离膜组件并联单
元PU1和PU2，过滤操作使用相同的过滤控制装置进行，可在分离膜组件
并联单元PU1和PU2中各个分离膜组件的相同透膜压差水平下进行过滤
操作。
当难以调节渗透侧上的压力时，例如在渗透侧上的阀完全打开的情况
下，待过滤液体的压力可通过如上所述操纵回流管线上的阀141等而调节。
为用于将来自发酵罐1的发酵液供入分离膜组件中的管线的管20可与
使发酵液返回发酵罐1中而不通过分离膜组件的旁路连接。通过提供该旁
路管线，当一部分分离膜组件中断时，例如在其过滤性能劣化的情况下，
与中断的分离膜组件一样多的交叉流可流过旁路。因此，可防止整个设备
的压力改变。
(1-3)过滤操作控制装置
图7阐述过滤操作控制装置的功能框图的实例。图7所述过滤操作控
制装置51为与第一阶段中的并联单元PU1连接的控制装置的实例。过滤
操作控制装置51包括渗透液体流速传感器41、控制单元501和过滤泵121。
控制单元501包括输入段501a、测定段501b、存储器501c和泵控制段501d。
图8阐述显示控制过滤操作的操作的实例的流程图。测定段501b基于
渗透液体流速传感器41的输出结果确定过滤泵121的驱动和驱动力的必要
性。当第一阶段中渗透液体的流速接近标准设定流速时，测定段501b计算
第一阶段中的渗透液体流速传感器41的检测结果与标准设定流速之间的
差，由此确定所得差与预定值(阈值)之间的数量关系。存储器501c储存过
滤泵的驱动力的值，其对应于标准设定流速与第一阶段中渗透液体的流速
之间的差。
泵控制段501d基于测定段501b的对比结果和储存在存储器501c中的
信息控制过滤泵121。例如，关于泵控制段501d，当第一阶段中渗透液体
的流速小于标准设定流速且其之间的差大于预定量时，泵控制段501d提高
过滤泵的驱动力。当第一阶段中渗透液体的流速大于标准设定流速且其之
间的差大于预定量时，泵控制段501d降低过滤泵的驱动力。即使第一阶段
中渗透液体的流速与标准设定流速相同或不同，只要流速在容许的范围内，
泵控制段501d保持过滤泵121的驱动力。以这种方式，控制过滤操作。
作为测定的标准值，压力的上限值和下限值可预先储存在存储器501c
中。在这种情况下，当压力超过上限值时，测定段501b测定过滤泵121
的驱动力需要降低，当压力降至下限值以下时，测定段501b测定过滤泵
121的驱动力需要提高。
关于设定流速向输入段501a的输入，工作员可判断和进行输入，或者
设定值可通过提供应用不同检测传感器的输入装置而输出到输入段501a
中。
优选设定为各个阶段单独地设定的流速以使最大设定值与最小设定值
的比等于或小于3倍，优选等于或小于2倍，进一步优选等于或小于1.5
倍，由此防止分离膜组件局部过负荷应用。
当集体地控制各个阶段时，施以大透膜压差的分离膜组件倾向于具有
比其它分离膜组件的那些更大的过滤量，由此得到较多的过滤量。当分离
膜组件的串联阶段数目变得较大时，整个设备的过滤量变得较大。因此，
较大的过滤量在组件的局部部分上富集，并认为取决于组件的阶段数目，
组件在过滤量方面彼此相差达5倍或更多。
相反，在本发明中，由于各个阶段单独地控制，可抑制该倾向并稳定
地进行操作。
可使用用于驱动过滤泵的过滤操作控制装置，同时使用渗透液体压力
传感器代替渗透液体流速传感器作为检测传感器。
(2)第二实施方案
图3为用于本发明第二实施方案中的连续发酵设备的示意图。在根据
本发明第二实施方案的连续发酵设备102中，将用于将发酵液由循环泵11
供入第一阶段中的各个分离膜组件A1、B1、C1和D1中的管的长度设置
为彼此基本相等的。还将由最后阶段中的分离膜组件A3、B3、C3和D3
供入发酵罐1中的管的长度设置为彼此基本相等的。连续发酵设备102包
括过滤装置202。
具体而言，串联单元SU1和SU2通过非渗透液体的流动通道并联连接，
且串联单元SU3和SU4通过非渗透液体的流动通道并联连接。换言之，发
酵液通过其由发酵罐1供入分离膜组件组中的液体供应管线20分支成两个
管线，然后其间的一个管线进一步分支成两个管线，由此与最前面的阶段
中的串联单元SU1和SU2的分离膜组件A1和B1连接。分支的其它管也
进一步分成两个管线，由此与最前阶段中的串联单元SU3和SU4的分离膜
组件C1和D1连接。最后阶段中的串联单元SU1和SU2的分离膜组件A3
和B3经由各个非渗透液体出口并联连接以使从两个分离膜组件中流出的
非渗透液体合并在一起。关于其余2个串联单元SU3和SU4，最后阶段中
分别属于该阶段的组件也经由非渗透液体出口并联连接。
在第一实施方案中，最前阶段和最后阶段中的所有串联单元SU1至
SU4的非渗透侧并联连接，而在第二实施方案中，串联单元SU1和SU2
作为一组布置，且串联单元SU3和SU4作为一组布置，以使组件和管的布
置在整个组件组中是双向对称的。
(3)第三实施方案
图4所述发酵设备103具有与第二实施方案中的连续发酵设备102类
似的构型，不同的是包括膜清洗装置40以进行分离膜组件的回洗。发酵设
备103包括过滤装置203。
如图4所述，膜清洗装置40包括储存清洗液的清洗液罐、清洗液通过
其供入各个并联单元中的管和清洗液泵14。此外，清洗液阀151、清洗液
阀152和清洗液阀153分别置于清洗液通过其供入并联单元中的管上。
优选，清洗液罐、清洗液泵14和从清洗液罐供入分离膜组件中的管和
清洗液阀15具有优异的耐化学品性。回洗液可手动地注入。然而，优选控
制单元通过使用定时器等自动地控制过滤泵121-123、过滤控制阀131-133、
清洗液泵14和清洗液阀151-153。
当分离膜组件的非渗透侧串联连接时，过滤装置中的循环流速(交叉流
的流速)整体降低。另外，由于液体供应管线、测量表等可在串联布置的分
离膜组件之间分享，设备可简化。
然而，如第一实施方案中所述，当分离膜组件串联布置时，存在过滤
量之间的差或者阶段之间的透膜压差。
当将清洗液从分离膜的渗透侧供入其非渗透侧时，透膜压差对清洗液
料流施加阻力。当透膜压差的值变得较大时，该阻力变得较大。因此，当
分离膜组件之间存在透膜压差的差时，组件之间存在清洗液流动性的差。
例如，当后一阶段中(原始流体料流的下游侧)的组件的透膜压差与前一阶
段中(原始流体料流的上游侧)的组件相比是较小的时，清洗液可能流向后
一阶段中的组件，并且在将清洗液供入前一阶段的组件中发生误差，由此
产生未充分清洗的前一阶段组件。此外，供应清洗液的流速可大于过滤流
速。在这种情况下，阻力进一步变得较大，且清洗液的供应量的偏差取决
于组件而变得明显。
因此，为了在串联布置的分离膜组件之间相等地供应清洗液，优选考
虑单独地控制。然而，为进行该单独控制，需要对各个分离膜组件提供控
制装置，使得设备尺寸提高且设备成本也提高。
相反，在本发明过滤装置中，当包括在彼此不同的串联单元中的分离
膜组件的渗透侧并联连接时，可分享渗透液体管、测量表等，因此设备可
进一步简化。如上所述，由于透膜压差的差在置于相同阶段中的分离膜组
件之间是小的，即使分离膜组件分享渗透液体管，可降低分离膜组件之间
清洗液供应量的差。此外，可集体地控制关于并联连接的多个分离膜组件
的清洗步骤。
膜清洗装置也可应用于第一实施方案的过滤装置。
(4)第四实施方案
如图6所述，本实施方案的发酵设备104具有各自具有12个分离膜组
件的过滤装置204和过滤装置205。过滤装置204和过滤装置205分别包
括2个组件组，所述组件组各自包括布置的12个分离膜组件，以形成类似
于第三实施方案的双向对称矩阵。两个组件组各自的最前阶段和最后阶段
也并联连接。换言之，发酵设备104包括基本类似于第三实施方案的两个
过滤装置。
过滤装置204包括过滤操作控制装置(控制单元)54、55和56、过滤泵
161、162和163、过滤控制阀171、172和173以及清洗液阀181、182和
183。此外，过滤装置204包括分离膜组件E1、F1、G1和H1、分离膜组
件E2、F2、G2和H2以及分离膜组件E3、F3、G3和H3。
各个矩阵布置内相同阶段中的组件的渗透液体并联连接，且对各矩阵
中各个阶段，提供过滤操作控制装置。以这种方式，在本实施方案中，布
置组件以在整个过滤装置中时双向对称的。
II.制造化学品的方法以及装置和设备的操作
在下文中给出关于通过使用本发明过滤装置和发酵设备进行的制造化
学品的方法的描述。
1.发酵步骤
在本发明中，制造化学品的方法包括发酵步骤，其中发酵通过使用细
胞将原料转化成包含化学品的发酵液而进行。
(A)细胞
在本发明中，术语“细胞”指微生物和培养细胞的通称。
用于制造化学品的微生物不特别受限。例如，可例示常用于发酵工业
中的酵母如面包酵母；真核细胞如丝状菌；和原核细胞如大肠菌、乳酸菌、
棒状杆菌组的细菌和放射菌类。动物细胞、昆虫细胞等可作为培养细胞例
示。待使用的微生物和培养细胞可以为由自然环境得到的分离结果，或者
其性能通过突变或基因重组而部分改性的结果。
当制造乳酸时，对于真核细胞，优选使用酵母，对于原核细胞，优选
使用乳酸菌。关于酵母，优选使用其中将基因编码乳酸脱氢酶引入其细胞
中的酵母。关于乳酸菌，优选使用以基于糖相对于消耗的葡萄糖等于或大
于50％的收率产生乳酸的乳酸菌，更优选使用具有基于糖等于或大于80％
的收率的乳酸菌。
(B)原料
关于原料，它是可接受的，条件是原料可促进待培养细胞的生长并可
有利地产生为目标发酵产物的化学品。
液体培养基用作原料。为培养基的组分并转化成目标化学品的物质(即
狭义上的原料)可称为原料。然而，在该说明书中，除非特别区分，整个培
养基称为原料。狭义上的原料为糖，例如葡萄糖、果糖和蔗糖，其为用于
得到醇作为化学品的发酵物质。
根据需要，原料适当地包含碳来源、氮来源、无机盐和有机微量营养
素如氨基酸和维生素。作为碳来源，使用糖类，例如葡萄糖、蔗糖、果糖、
半乳糖和乳糖；淀粉糖化溶液、红薯糖蜜、糖用甜菜糖蜜和包含上述糖类
的高级糖蜜；有机酸如乙酸；醇如乙醇；甘油；等。作为氮来源，使用氨
气；氨水；铵盐；脲；硝酸盐；辅助使用的有机氮来源，例如油渣饼、大
豆水解产物和干酪素水解产物；其它氨基酸；维生素；玉米浆；酵母或酵
母提取物；肉提取物；肽类如胨；各种发酵细菌细胞及其水解产物；等。
作为无机盐，可使用磷酸盐、镁盐、钙盐、铁盐、锰盐等。
当细胞生长需要特定营养素时，营养素作为包含营养素的样品或天然
产物加入原料中。
根据需要，原料可包含消泡剂。
(C)培养液
培养液为由于细胞在包含原料的培养基中增殖时可得到的液体。
关于连续发酵，还可将原料加入培养液中。在这种情况下，待另外加
入的原料的组成可与初始培养阶段时的组成相比适当地改变，以增强目标
化学品的生产率。例如，狭义上的原料的浓度、培养基中其它组分的浓度
等是可改变的。
(D)发酵液
发酵液为包含由于发酵而产生的物质的液体。发酵液可包含原料、细
胞和化学品。换言之，术语“培养液”和“发酵液”可作为基本同义的术语使
用。
(E)化学品
通过使用上述细胞，在发酵液中产生化学品，即已转化的物质。作为
化学品，可例示在发酵工业中大量生产的物质，例如醇、有机酸、氨基酸、
核酸等。例如，作为醇，可例示乙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油等。
作为有机酸，可例示乙酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、苹果酸、衣康酸、柠
檬酸等。作为核酸，可例示次黄苷、鸟苷、胞啶等。此外，本发明方法可
适用于产生物质如酶、抗生素和重组蛋白。
另外，本发明制造方法可适用于制造化学产品、乳制品、药物、食品
和酿造产品。此处，作为化学产品，例如可例示无机酸、氨基酸和核酸。
作为乳制品，例如可例示低脂奶等。作为食品，例如可例示乳酸饮料等。
作为酿造产品，例如可例示啤酒和由红薯蒸馏的澄清液等。通过本发明制
造方法制造的酶、抗生素、重组蛋白等可适用于医疗和药物产品。
(F)培养
在通过连续发酵进行的化学品制造中，连续发酵(即培养液的脱除)可
在分批培养以后开始或者在初始培养阶段进行补料式培养并提高细胞浓
度。另外，在细胞浓度升高以后，高浓缩细菌细胞可变得接种。然后可开
始培养，同时可进行连续发酵。在通过连续发酵进行的化学品制造中，原
料培养液供应和培养物去除可在合适的时间开始进行。原料培养液供应和
培养物去除的起动时间未必是相同的。此外，原料培养液供应和培养物去
除可连续地进行或者可间歇式地进行。
可将使细菌细胞增殖所需的营养素加入培养液中，使得细菌细胞连续
增殖。作为有利地实现有效生产率的方面，优选将培养液的细胞浓度保持
为高至这一程度：其中由不适于细胞增殖的培养液环境导致的消灭比不提
高的范围。关于培养液的细胞浓度，作为实例，有利的生产效率可在使用
乳酸菌的D-乳酸发酵中通过将细胞浓度保持为作为干重等于或大于5g/L
而得到。
在通过连续发酵进行的化学品制造中，当糖类用作原料时，优选培养
液中糖类的浓度保持为等于或小于5g/L。优选将培养液中糖类的浓度保持
为等于或小于5g/L的原因是它使糖类由于培养液的取出而导致清除的发
生最小化。
细胞培养通常在pH3至pH8的范围内和20℃至60℃的温度下进行。
通常通过使用无机酸、有机酸、碱性物质以及此外脲、碳酸钙、氨气等预
先将培养液的pH值调整至pH3至pH8的预定值。当氧气的供应速率需
要提高时，可采用措施，例如将氧气加入空气中以保持氧气浓度为等于或
大于21％、将培养液加压、提高搅拌速率、提高空气流的量等。
关于连续发酵的操作，理想的是监控发酵罐中的细胞浓度。细胞浓度
可通过收集和测量试样而测量。然而，理想的是将细胞浓度传感器如MLSS
测量仪器安装在细胞的发酵罐中，由此连续地监控细胞浓度的改变状态。
在通过连续发酵进行的化学品制造中，根据需要，可将培养液和细胞
从发酵罐的内部取出。例如，当发酵罐内部的细胞浓度变得太高时，可能
发生分离膜的阻塞。因此，可通过进行该取出而防止分离膜阻塞。化学品
的生产性能可能由于发酵罐内部的细胞浓度而改变。然而，可通过取出细
胞而保持生产性能，同时采取生产性能作为指数。
在通过连续发酵进行的化学品制造中，发酵罐的数目是无所谓的。在
通过连续发酵进行的化学品制造中，鉴于培养管理，优选连续培养的操作
通常在单一发酵罐中进行。由于发酵罐的小容量，也可使用多个发酵罐。
在这种情况下，连续培养可通过使用通过管并联或串联连接的多个发酵罐
进行。
2.过滤步骤
(A)总过滤步骤
下文给出关于在图1所述本发明实施方案的连续发酵设备101中进行
的过滤步骤的描述。包含发酵产物的发酵液通过分离膜组件过滤，由此分
离成细胞和发酵产物。收集包含发酵产物(即目标化学品)的渗透液体以在
发酵设备101的外部除去。由于分离的细胞返回发酵罐1中，发酵罐内部
的细胞浓度保持在高状态。因此，可以以高生产力进行发酵生产。
当进行过滤时，发酵液通过循环泵11供入所有串联单元SU1至SU4
中，同时过滤控制阀131-133打开。供入分离膜组件的非渗透侧中的发酵
液分离成渗透液体和非渗透液体。渗透液体通过分离膜组件的渗透液体出
口收集。以这种方式，通过过滤收集为发酵产物的化学品。
待供入分离膜组件中的发酵液的压力可改变。湍流区可通过改变循环
泵11的排放压力而局部形成，使得交叉流的剪切力相对于发酵液可提高且
沉降在分离膜表面上的沉降物如细胞可消除。
关于循环泵11的排放压力的变化，排放压力可连续地改变。一般而言，
循环泵11的排放压力以基本均匀的状态操作。然而，可操作控制阀设定的
时间使得排放压力仅在设定时间内间歇式地改变。
当循环泵11的排放压力的变化是大的时，除去沉降物的作用变大，当
其压力变化是小的时，防止由液体供应管振荡的导致的液体供应管从连接
部分泄漏。因此，理想的是循环泵11的压力变化量级相对于排放压力为
3-20％。
可通过将气体供入用于交叉流循环的液体供应管线中，例如通过同时
将气体供入液体供应管和分离膜组件中而将气体混入待供应的发酵液中，
使得剪切力可由于混入发酵液中的气体而增强。因此，可进一步提高从分
离膜表面上除去沉降物如细胞的作用。
将由各个分离膜组件收集的溶液经由并联布置的分离膜组件中各个阶
段中的管供入渗透液体收集段(未示出)中。同时，未过滤通过分离膜组件
的发酵液(非渗透液体)经由管返回发酵罐1中。
优选将通过分离膜组件中的分离膜进行对发酵液的过滤处理时的透膜
压差(即过滤的驱动力)调整在培养细胞和培养基组分不容易阻塞的范围
内。作为具体实例，透膜压差为0.1kPa至200kPa，优选0.1kPa至10kPa，
更优选0.1kPa至5kPa。当透膜压差在上述范围内时，防止细胞(特别是原
核细胞)和培养基组分阻塞以及过滤量劣化。因此，有效地防止出现连续发
酵操作中的缺点。
参考具体实例给出关于过滤装置中各个阶段中的循环液体的压力的描
述。在该实例中，一个分离膜组件由交叉流料流导致的压力损失为100kPa，
循环泵11的液体供应压力为400kPa，从循环泵11至第一阶段中串联分离
膜组件入口的液体供应管的压力损失为20kPa，从第三阶段中串联分离膜
组件出口至发酵罐1的液体供应管的压力损失为50kPa，且从第一阶段至
第二阶段的串联分离膜组件以及从第二阶段至第三阶段的串联分离膜组件
的液体供应管的压力损失为10kPa。在该实例中，分离膜组件A1、B1、
C1和D1的入口处循环液体的压力降低与从循环泵11至分离膜组件的液
体供应管的压力损失一样多，由此为380kPa。
分离膜组件A2、B2、C2和D2的入口处循环液体的压力进一步降低
与第一阶段中串联分离膜组件和液体供应管的压力损失一样多，由此为
270kPa。
分离膜组件A3、B3、C3和D3的入口处循环液体的压力进一步降低
与第二阶段中串联分离膜组件和液体供应管的压力损失一样多，由此为
160kPa。
分离膜组件A3、B3、C3和D3的出口处待过滤液体的压力进一步降
低与第三阶段中串联分离膜组件的压力损失一样多，由此为60kPa。
取决于分离膜组件中的各个差和液体供应管中的差，可能存在轻微差
别。然而，过滤所需的透膜压差为约几kPa至200kPa。换言之，用本文所
述构型，可通过驱动循环泵11而确保分离膜组件的各个阶段中过滤所需的
压力。
当集体地控制串联布置的这类分离膜组件之间的渗透液体料流时，如
上所述，存在透膜压差的差，即循环液体的压力差。换言之，在该实例中，
在最下阶段中的分离膜组件的下部与最上阶段中的分离膜组件的上部之间
存在320kPa的差。在其中渗透液体的压力为0kPa的情况下，透膜压差在
最下阶段中的分离膜组件的下部变成380kPa并在最上阶段中的分离膜组
件的上部变成60kPa，对比时在其之间产生约6倍的差。尽管它取决于分
离膜的特性，当透膜压差和过滤量具有相互成比例的关系时，认为其之间
的过滤量也存在约6倍的差，因此过负荷施加在最下阶段中的分离膜组件
上。
理想的是透膜压差为几kPa至200kPa。当透膜压差为380kPa时，阻
塞快速地进展。因此需要通过提高渗透液体的压力而降低透膜压差。然而，
当渗透液体的压力提高时，最上阶段中的透膜压差变得小得多，且分离膜
组件的过滤量之间的差变得较大。
稍后描述得到过滤所需的驱动力的方法。
(B)间歇式过滤
分离膜表面上的沉降物可通过交叉流料流的剪切力除去。间歇式过滤
通过交替地重复过滤处理和过滤处理中断而进行。特别地，在使过滤中断
的过滤处理中断时，优选分离膜表面上的沉降物通过提高交叉流料流的剪
切力而除去。
例如，在其中重复过滤处理9分钟和过滤处理中断1分钟的间歇式过
滤期间，将原料与在进行过滤9分钟期间发酵液通过过滤减少的一样多地
加入发酵罐中，但由于全部量的发酵液通过循环泵11回流至发酵罐1中且
在保持1分钟的过滤中断期间不存在降低量的发酵液，不将原料加入发酵
罐中。在连续发酵设备101中，当在所有分离膜组件中同时定时，过滤处
理进行9分钟且过滤处理中断保持1分钟时，原料在进行过滤期间加入，
但在过滤处理中断期间不加入原料。当原料间歇式地加入时，发酵罐1中
的原料浓度变得不稳定，因此，存在关于稳定地进行发酵的困难的顾虑。
因此，在本发明中，优选对于分离膜组件的各个并联单元，不同时保持过
滤中断。优选控制过滤处理中断以便在阶段中不相互重叠并调整过滤量以
相等。
通过例示连续发酵详细地给出描述。然而，如本发明中所述，抑制过
滤量的变化对其它目的而言也是有用的。
参考图2描述根据第一实施方案的间歇式过滤处理。图2为阐述根据
第一实施方案的间歇式过滤处理的流程图。在第一实施方案中，当进行间
歇式过滤处理时，优选进行间歇式过滤处理，同时控制关于分离膜组件的
各个并联单元的过滤处理中断定时。
在第一实施方案中，例如控制过滤处理中断的定时表示对于至少一个
阶段中的并联单元进行过滤处理中断，同时对其它并联单元进行过滤处理。
优选，控制过滤处理中断以便在并联单元中不相互重叠。当进行间歇式过
滤以使过滤处理中断以便在并联单元中不相互重叠时，首先对所有分离膜
组件进行过滤处理(步骤S1)。为对所有分离膜组件进行过滤处理，打开过
滤控制阀131、132和133，操作过滤泵121、122和123，并将发酵液通过
循环泵11供入分离膜组件的各个串联单元(SU1-SU4)中，由此过滤。在下
文所述所有步骤中，使未通过分离膜组件过滤的发酵液经受通向发酵罐1
的交叉流。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第一并联单元PU1经受
过滤处理中断(步骤S2)。当使第一并联单元PU1经受过滤处理中断且对其
它阶段中的并联单元进行过滤处理时，打开过滤控制阀132和133，关闭
过滤控制阀131，打开过滤泵122和123，中断过滤泵121，并将发酵液通
过循环泵11供入分离膜组件中，由此在第二和第三并联单元PU2和PU3
中过滤。使第一并联单元PU1经受过滤处理中断，并通过分离膜组件内部
的交叉流发酵液除去膜的沉降物。
在预定时间消逝以后(例如在1分钟以后)，结束第一并联单元PU1的
过滤处理中断，并进行串联布置的所有阶段中的分离膜组件的过滤处理(步
骤S3)。过滤控制阀131变换成打开，并通过操作过滤泵121而进行所有
阶段中的分离膜组件的过滤处理。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第二并联单元PU2经受
过滤处理中断(步骤S4)。当使第二并联单元PU2经受过滤处理中断并进行
其它阶段中的并联单元的过滤处理时，过滤控制阀132转换成关闭并中断
过滤泵122，由此在第一和第三并联单元PU1和PU3中过滤。使第二并联
单元PU2经受过滤处理中断。膜的沉降物通过分离膜组件内部的交叉流发
酵液除去。
在预定时间消逝以后(例如在1分钟以后)，第二并联单元PU2的过滤
处理中断结束，并进行所有阶段中的分离膜组件的过滤处理(步骤S5)。过
滤控制阀132转换为打开，并通过操作过滤泵122进行所有阶段中的分离
膜组件的过滤处理。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第三并联单元PU3经受
过滤处理中断(步骤S6)。当使第三并联单元PU3经受过滤处理中断并进行
其它阶段中的并联单元的过滤处理时，过滤控制阀133转换为关闭且过滤
泵123中断，由此在第一和第二并联单元PU1和PU2中过滤。使第三并
联单元PU3经受过滤处理中断。膜的沉降物通过分离膜组件内部的交叉流
发酵液除去。
通过以这种方式重复间歇式过滤处理，可控制过滤处理的中断以便在
并联单元中不相互重叠。
由于预期分离膜组件中的膜表面上的污染物通过循环泵11用交叉流
料流的剪切力除去，优选甚至在过滤中断期间存在交叉流料流。
在图6中的设备中，使过滤装置204的所有分离膜组件经受过滤中断，
另一方面，过滤装置205全部或者一部分分离膜组件继续过滤。然而，优
选对于各个分离膜组件并联单元进行过滤处理中断，因为过滤量的变化是
小的。
3.清洗步骤
(A)清洗步骤的综述
制造化学品的方法可包括对分离膜的清洗步骤。清洗步骤不限于具体
方法。然而，优选分离膜上的沉降物如细胞通过进行其中过滤处理和过滤
处理中断重复的间歇式过滤处理而由非渗透侧上分离膜表面上的交叉流的
剪切力除去。此外，优选中断清洗(正常清洗)或过滤，其中使清洗液从非
渗透侧通过至渗透侧，并进行其中使清洗液从分离膜的渗透膜通过至非渗
透侧的清洗(回洗)，或者进行用回洗液浸没，由此清洗分离膜。当间歇式
过滤处理通过使用多个分离膜组件进行时，优选控制并联或串联布置的多
个分离膜组件的过滤处理中断以便不重叠，使得过滤不完全中断。
当过滤中断并清洗分离膜时，可同时将气体连续或间歇式地供入组件
中。当分离膜经受回洗时，可存在或不存在交叉流料流。当进行回洗，同
时存在交叉流料流时，回洗可在比交叉流的压力和分离膜之间的差压的总
和更大的压力下进行。
(B)回洗
此处，回洗为通过将来自分离膜的渗透侧的清洗液供入为非渗透侧的
发酵液侧中而除去膜表面上的污染物的方法。回洗可通过使用水或清洗液
进行。作为清洗液，包含碱、酸、氧化剂或还原剂的水可在不明显削弱发
酵的范围内使用。作为不削弱本发明效果的范围内的清洗液，在次氯酸钠
的情况下，例如优选使用有效氯浓度为10ppm至5,000ppm的清洗液，在
氢氧化钠和氢氧化钙的情况下，例如优选使用pH值为10-13的清洗液。
如果浓度超过上述范围，则对分离膜的损害和对细胞的负面影响是可能的。
如果浓度小于上述范围，则存在关于膜清洗效果劣化的顾虑。
此处，作为碱的实例，可例示氢氧化钙、氢氧化钠等。作为酸的实例，
可例示草酸、柠檬酸、盐酸、硝酸等。作为氧化剂的实例，可例示次铝酸
盐、过氧化氢等。作为还原剂的实例，可例示无机还原剂如亚硫酸氢钠、
亚硫酸钠、硫代硫酸钠。回洗液可在高温下使用。
在回洗中，由于使清洗液从分离膜的渗透侧渗透至其非渗透侧，优选
清洗液不包含固体。例如，在氢氧化钙浓度大于约0.01N的情况下，氢氧
化钙作为固体存在而不溶解，使得具有该高浓度的氢氧化钙不适于回洗液。
如果发酵液的pH甚至瞬时地偏离合适的范围，则存在关于该周期期
间所得发酵结果劣化和细胞活化劣化的顾虑。因此，当在进行回洗时加入
碱或酸时，需要分别具有pH调节控制装置以将发酵液的pH值控制在合
适的范围内。
由于进行回洗以防止分离膜的透膜压差序时地提高，优选以合适的时
间间隔循环地进行。回洗循环可基于透膜压差和透膜压差的变化确定。回
洗的循环为0.5-12次/小时，更优选为1-6次/小时。如果回洗的循环超过该
范围，则存在关于对分离膜的损害的顾虑，由此产生降低的过滤时间。如
果循环小于该范围，则有时不能充分得到清洗效果。
优选用回洗液进行的回洗速度为膜过滤速度的0.5-10倍，更优选为其
1-5倍。当回洗速度等于或小于10倍的膜过滤速度时，对关于分离膜的损
害的顾虑可降低，当其速度等于或大于其0.5倍时，可充分得到清洗效果。
用回洗液进行的回洗的时间可基于回洗的循环、透膜压差和透膜压差
的变化确定。回洗时间为5-300秒/循环，更优选为30-120秒/循环。如果
回洗时间超过该范围，则存在关于对分离膜的损害的顾虑，如果时间小于
该范围，则有时不能充分得到清洗效果。
(C)以串联组件的多个管线清洗膜的方法
在包括以矩阵布置的多个分离膜组件的过滤装置中，当如同第三和第
四实施方案中的那些，对一个并联单元提供一个清洗液阀时，各个阶段可
单独地清洗。当对一个并联单元提供2个或更多个清洗液阀时，包括在一
个并联单元中的多个分离膜组件可分成两组或更多组并清洗。
当进行对膜的浸没清洗时，对于为清洗目标的分离膜组件，交叉流过
滤停止一次，然后可通过将清洗液供入各个并联单元的膜中而进行对膜的
浸没清洗。
给出关于对第三实施方案的发酵设备103的回洗的描述。
当在过滤中断期间进行回洗时，例如在过滤9分钟期间，将与通过过
滤减少的发酵液的量一样多的原料加入发酵罐中。然而，对于过滤中断期
间进行回洗1分钟，用于回洗的清洗液流入发酵罐1。因此，发酵罐1中
的发酵液的量提高。当发酵罐1中的液体的量超过设定值时，不将原料加
入发酵罐1中直至回洗液的增加量消失。当所有多个分离膜组件重复过滤
9分钟且过滤中断和回洗以相同的定时1分钟时，间歇式地加入原料使得
发酵罐1中的原料浓度不是稳定状态，因此存在关于难以实现稳定发酵的
顾虑。因此，有效的是通过改变定时调整过滤量以相等，使得对于分离膜
组件的各个阶段不同时进行回洗。
参考图5，给出在第三实施方案中的过滤处理中断期间进行回洗的情
况下，关于间歇式过滤处理的描述。图5为阐述本发明第三实施方案的间
歇式过滤处理的流程图。当在过滤中断期间进行对串联布置的分离膜组件
进行回洗时，优选通过控制对串联布置的分离膜组件的各个阶段回洗的定
时而进行间歇式过滤处理。在第三实施方案中，例如控制回洗定时表示在
对其它阶段中的分离膜组件进行的过滤处理期间对串联布置的分离膜组件
的至少一个阶段进行回洗处理。优选，控制对串联布置的分离膜组件的各
个阶段的回洗处理以便不相互重叠。当进行间歇式过滤以使对串联布置的
分离膜组件的各个阶段的回洗处理不相互重叠时，首先进行所有分离膜组
件的过滤处理(步骤S11)。
为进行所有分离膜组件的过滤处理，打开过滤控制阀131、132和133，
操作过滤泵121、122和123并通过循环泵11将发酵液供入分离膜组件中，
由此过滤。在下文所述所有步骤中，未过滤通过串联布置的分离膜组件的
发酵液回流至发酵罐1中。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第一并联单元PU1经受
回洗处理(步骤S12)。当使第一并联单元PU1经受回洗处理并进行其它并
联单元的过滤处理时，打开过滤控制阀132和133，关闭过滤控制阀131，
操作过滤泵122和123，中断过滤泵121并通过循环泵11将发酵液供入各
个串联单元SU1、SU2、SU3和SU4中。
此外，当关闭清洗液阀152和153，打开清洗液阀151并操作清洗液
泵14时，第二和第三并联单元PU2和PU3经受过滤且第一并联单元PU1
经受回洗。在第一并联单元PU1中，通过清洗液泵14将清洗液供入第一
并联单元PU1的渗透液体侧中，且清洗液过滤通过非渗透侧，由此除去膜
上的沉降物。
在预定时间消逝以后(例如在1分钟以后)，对第一并联单元PU1的回
洗处理结束，并进行所有分离膜组件的过滤处理(步骤S13)。清洗液阀151
转换为关闭，清洗液泵14中断，过滤控制阀131转换为打开并操作过滤泵
121，由此进行所有分离膜组件的过滤处理。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第二并联单元PU2经受
回洗处理(步骤S14)。当第二并联单元PU2经受回洗处理并进行其它阶段
的过滤处理时，过滤控制阀132转换为关闭，过滤泵122中断，清洗液阀
152转换为打开并操作清洗液泵14，因此串联布置的第一和第三并联单元
PU1和PU3经受过滤且第二并联单元PU2经受回洗。在第二并联单元PU2
中，通过清洗液泵14将清洗液供入第二并联单元PU2的渗透液体侧中，
且清洗液过滤通过非渗透侧，由此除去膜上的沉降物。
在预定时间消逝以后(例如在1分钟以后)，对第二并联单元PU2的回
洗处理结束，并进行所有分离膜组件的过滤处理(步骤S15)。清洗液阀152
转换为关闭，清洗液泵14中断，过滤控制阀132转换为打开并操作过滤泵
122，由此进行所有分离膜组件的过滤处理。
在预定时间消逝以后(例如在2分钟以后)，使第三并联单元PU3经受
回洗处理(步骤S16)。当第三并联单元PU3经受回洗处理并进行其它阶段
的过滤处理时，过滤控制阀133转换为关闭，过滤泵123中断，清洗液阀
153转换为打开并操作清洗液泵14，因此第一和第二并联单元PU1和PU2
经受过滤且第三并联单元PU3经受回洗。在第三并联单元PU3中，通过
清洗液泵14将清洗液供入第三并联单元PU3的渗透液体侧，并且清洗液
过滤通过非渗透侧，由此除去膜上的沉降物。
可通过以这种方式重复间歇式过滤处理而控制回洗处理以便在分离膜
组件的各个并联单元中不相互重叠。
下文给出关于在间歇式过滤处理中的过滤处理中断期间对膜进行回洗
的情况的描述。然而，在间歇式过滤处理中的整个过滤处理中断期间未必
进行回洗。只要可防止分离膜阻塞，回洗可仅在一部分过滤处理中断期间
进行。例如，图2所述间歇式过滤处理1(控制对串联布置的分离膜组件的
各个阶段的过滤处理中断以便不相互重叠)和图5所述间歇式过滤处理
2(控制对串联布置的分离膜组件的各个阶段的回洗处理以便不相互重叠)
可交替地重复。另外，可重复处理，例如间歇式过滤处理1连续地进行两
次，且间歇式过滤处理2在其后进行一次。组合可考虑过滤条件，例如分
离膜组件的性能、过滤处理目标和过滤处理的量确定。另外，在间歇式过
滤处理中的过滤处理中断期间可不进行回洗，且回洗可在不同的步骤中进
行使得控制对分离膜组件的回洗步骤以便不相互重叠。
在如上所述第二实施方案中，当将分离膜组件的过滤处理中断或回洗
处理的定时控制为分散的时，发酵液的量的变化和培养基的供应量的变化
降低。因此，发酵可稳定地进行且化学品可以以高收集速率收集。
类似于间歇式过滤，当对于各个并联单元而不是各个串联单元，分离
膜组件经受回洗时，在并联单元内部的分离膜组件之间可分享涉及回洗的
设备，因此设备成本可降低。
(D)浸没清洗
当进行回洗时，过滤中断一次，然后可将分离膜浸没在回洗液中。浸
没时间可基于浸没清洗循环、透膜压差和透膜压差的变化确定。浸没时间
优选为1分钟至24小时每事件，更优选为10分钟至12小时每事件。
在连续发酵设备中，当存在分离膜的多个管线且分离膜经受用回洗液
浸没清洗时，可优选使用的是管线转换以使其仅一部分经受浸没清洗使得
过滤不完全中断。
4.对过滤操作的控制
参考图1、7和8，给出关于第一实施方案中控制过滤操作的操作的具
体实例的描述。该操作可适用于本说明书中描述的所有实施方案的过滤装
置。
图8为阐述控制过滤装置201中的过滤操作的操作实例的流程的流程
图。图8在对于各个阶段，工作员将标准设定值输入控制装置中的前提下
阐述。然而，如上所述，设置设定值以避免各个阶段中过滤流速偏差的出
现。
过滤操作控制装置将各个阶段的过滤流速控制为接近设定值的过滤流
速。另外，图1所述各个过滤操作控制装置51-53包括类似于图7中那些
的功能块，对应于存储器501c的储存装置储存渗透液体的压力提高或降低
的程度(过滤泵的驱动力的量级)，同时与渗透液体流速的设定值与各个阶
段中渗透液体流速之间的差关联。
首先，由输入段501a读取第一阶段中渗透液体的设定流速F0_1(步骤
S21和S22)。渗透液体的设定流速F0_1暂时储存在控制单元501的存储器
501c中。
随后通过控制单元501读取第一阶段中渗透液体流速传感器的输出值
F1(步骤S23)。然后也将输出值F1暂时储存在存储器501c中。重复读取
输出值F1预定的时间(例如1分钟)(在步骤S24、步骤S23中“否”)。在预
定时间消逝以后，计算储存的输出值F1的平均值F1_ave并储存在存储器
501c中(在步骤S24、步骤S25中“是”)。测定段501b读取第一阶段中的设
定压力F0_1和来自存储器501c的流速平均值F1_ave，计算压力差(F0_1-
F1_ave)并对比计算结果和阈值α。
当满足α<(F0_1-F1_ave)(在步骤S26中“是”)时，泵控制段501d提高
第一阶段中过滤泵121的驱动力(步骤S27)。当满足-α≤(F0_1-F1_ave)≤
α(在步骤S26中“否”，在步骤S30中“是”)时，保持第一阶段中过滤泵121
的驱动力(步骤S31)。当满足(F0_1-F1_ave)<-α时，降低过滤泵121的驱
动力(在步骤S26中“否”，在步骤S30、步骤S32中“否”)。在这种情况下，
过滤泵的驱动力的改变量可根据分成几个等级的(F0_1-F1_ave)值储存在
存储器501c中。
以这种方式，完成第一阶段中分离膜组件的过滤操作。因此，随后进
行其在第二阶段中的控制(步骤S28，在步骤S29、S22中“否”)。
当完成第三阶段的控制时，一系列控制操作结束(在步骤S27中“是”，
结束)。
阈值α优选等于或小于设定流速的10％，更优选等于或小于设定流速
的5％，仍更优选等于或小于设定流速的1％。
进行控制过滤操作的操作的定时不特别受限。例如，在开始使用过滤
装置时，或者在操作周期达到预定周期时，可进行控制操作。从步骤管理
的观点看，优选时常进行上述控制操作。例如，负责步骤管理的工作员可
一天进行一次控制操作，或者可顺序地进行自动控制，由此每10分钟进行
控制操作。
关于控制渗透液体的压力，除调整过滤泵的驱动力外，可通过调整过
滤控制阀的打开状态程度控制压力。换言之，当过滤控制阀的打开状态程
度提高时，渗透液体的压力可降低，因此可获得类似于提高过滤泵的驱动
力的效果。
控制操作可通过使用渗透液体压力传感器而不是渗透液体流速传感器
的输出值进行。渗透液体压力传感器可通过读取过滤操作和过滤中断时的
值并计算其之间的差而测量透膜压差。控制操作中使用输出值可以为渗透
液体的压力值和基于通过上述方法得到的渗透液体的压力而计算的透膜压
差的值中的任一个，条件是设定值和检测值统一成其之间的一个。
以这种方式，过滤操作控制装置可集体地控制过滤操作控制装置连接
的多个分离膜组件中的渗透液体的压力，以降低在彼此不同的阶段中的分
离膜组件的过滤流速之间的差。类似的控制可集体地进行以降低透膜压差
的差。
5.灭菌或消毒步骤
(5-1)灭菌和消毒的综述
当不想要的微生物混入发酵液中时，化学品的制造效率由于发酵效率
劣化、发酵罐内部出现的起泡等而劣化。因此，为防止不想要的微生物混
入，优选在进行发酵以前将发酵罐、分离膜和外围设备灭菌或消毒，从而
防止不想要的微生物混入(污染)。
作为灭菌方法，可例示火焰灭菌、干热灭菌、沸腾灭菌、蒸汽灭菌、
紫外线灭菌、伽马灭菌、气体灭菌等。作为灭菌方法，特别优选蒸汽灭菌。
另外，作为消毒方法，优选温水消毒。
根据蒸汽灭菌或温水灭菌，例如即使组件具有复杂的内部结构，例如
中空纤维膜组件，可充分地将组件灭菌。
此外，根据蒸汽灭菌和温水灭菌，膜不可能干燥且有效地对抗已获得
耐化学品性的微生物。
(5-2)蒸汽灭菌
一般而言，优选蒸汽灭菌在121℃下进行15分钟至20分钟。当蒸汽
灭菌用工业规模上的设备进行时，例如灭菌可通过将125℃的饱和水蒸气
供入发酵罐、分离膜组件和周围设备中；将各设备件加热至121℃，并在
该温度下保持20分钟或更长而进行。
当进行蒸汽灭菌时，可将蒸汽供入分离膜组件的非渗透侧中并可供入
其渗透侧中。关于外部压力型中空纤维膜，通常将蒸汽供入非渗透侧中。
取决于膜的类型，灭菌不仅可在非渗透侧上，而且可在渗透侧上，通过蒸
汽从非渗透侧通风至渗透侧而进行。
下面通过特别地例示将具有图1所述结构的过滤装置蒸汽灭菌而给出
关于将过滤装置灭菌的步骤的一个方面的描述，所述过滤装置包括串联组
件的多个管线，且描述于以上部分I中。
当进行蒸汽灭菌时，由于热交换而产生蒸汽排水。为使蒸汽排水容易
排出，优选将蒸汽通过上部供入组件中并在进行蒸汽灭菌时将蒸汽通过其
下部排出。因此，可通过由串联连接的组件中最上阶段中的组件提供蒸汽
而将蒸汽供入串联连接的所有组件中。排水的排出稍后描述。
当进行蒸汽灭菌时，蒸汽可由分离膜组件的待过滤液体侧提供，或者
蒸汽可由渗透侧提供。关于外部压力型中空纤维膜，蒸汽可由待过滤液体
侧提供，且灭菌可通过将待过滤液体侧加热至预定温度而进行。此外，取
决于膜的类型，灭菌也可通过将蒸汽从待过滤液体侧通风至渗透侧而在渗
透侧上进行。
当分离膜组件垂直布置(以使纵向为沿着垂直方向)时，实现以下优点。
首先，当待过滤液体从下面应用时，容易将组件的内部用待过滤液体填充
而不使空气积聚。因此，可有效地使用膜面积。另外，可防止待过滤液体
起泡，且包含在待过滤液体中的细胞不可能受损。此外，当分离膜组件串
联连接并将一系列连接的分离膜组件集体地灭菌时，排水可有效地排出。
在一个具体方面中，蒸汽供应装置(未示出)与在回流管线60上提供的
蒸汽供应口(未示出)连接。当过滤装置201与回流管线60连接时，蒸汽供
应装置可经由一个蒸汽供应口将蒸汽供入所有分离膜组件中。
然而，即使配置装置以便能够经由一个蒸汽供应口将蒸汽每次供入所
有串联单元中，当存在许多串联单元时，优选串联单元分成多个组，并且
首先使蒸汽通过各组的串联单元，其后同时一起进行所有串联单元的蒸汽
灭菌。以这种方式，当使蒸汽通过时，甚至在提供许多串联单元的情况下，
远离蒸汽供应口的串联单元可能也能够防止发生灭菌失败。
通过例示其中蒸汽供应口在回流管线60上比管61更远的下游侧上提
供的情况给出描述，所述管61与循环液体流动方向上的下游侧上最远的回
流管线60连接。在该构型中，当使蒸汽同时由蒸汽供应口一起通过串联单
元SU1、SU2、SU3和SU4时，蒸汽从接近蒸汽供应口的侧以串联单元SU1、
SU2和SU3的顺序早先到达。蒸汽到达距蒸汽供应口较远的串联单元SU4
时的定时在所有串联单元中时最晚的。在所有串联单元内部，可能存在在
开始蒸汽供应以前存在的空气。然而，由于蒸汽从上部至下部快速通过串
联单元SU1，容易将空气推出。附带地，当蒸汽到达串联单元SU4时，已
通过串联单元SU1的蒸汽到达过滤装置201的下部，且在过滤装置201下
部的管道内部的压力由于蒸汽可能已经是高的。即使串联单元SU4内部的
空气由从上面供应的蒸汽推向下，因为在下部的管内部的压力已经是高的，
空气不被推出并保留在串联单元SU4内部。空气保留的部分不可能被加热，
使得存在出现灭菌失败的顾虑。
因此，如上所述，例如在图1的构型中，首先使蒸汽通过串联单元SU1
和SU2，然后暂时中断向串联单元SU1和SU2的蒸汽供应。其后，使蒸汽
通过串联单元SU3和SU4。在蒸汽通过各个串联单元以后，不存在在蒸汽
通风以前存在的其余空气。因此，即使再起动同时将蒸汽一起供入串联单
元中，不可能发生灭菌失败。
蒸汽可同时供入的分离膜组件串联单元的管线的数目可通过预先进行
蒸汽通风试验并检查分离膜组件的各个部分是否加热至用于蒸汽灭菌的设
定温度而确定。
以这种方式，在包括多个串联单元的过滤装置中，蒸汽由串联连接的
分离膜组件一侧上的末端供应，因此可对其连接的一系列分离膜组件进行
灭菌。
(5-3)排水排出
蒸汽通过用多个分离膜组件形成的矩阵的上部供应，且蒸汽排水通过
其下部排出。
在图1所述构型等中，在经由待过滤液体入口串联连接的2个分离膜
组件之间，在上部(即在蒸汽流动方向上的上游侧上)的组件内部产生的排
水通过组件的待过滤液体入口并通过下部分离膜组件的非渗透液体出口流
入下部分离膜组件的内部。以这种方式，流入其非渗透侧串联连接的分离
膜组件内部的所有排水被收集到最下阶段中的分离膜组件(例如分离膜组
件A1、B1等)中，由此排出。以这种方式，在串联单元中，一个串联单元
中的排水可集体地通过最下阶段中的组件排出。因此，可降低操作设备的
尺寸和操作成本。
当大量排水保留在组件内部时，蒸汽不会遍及存在排水的位置，由此
导致难以加热至或者大于灭菌的预定温度的情况。因此，优选分离膜组件
的纵向垂直于水平方向(即平行于垂直方向)或者相对于水平方向倾斜地布
置。因为排水以该方式迅速地排出。
具体而言，优选分离膜组件的纵向相对于水平方向垂直或倾斜。换言
之，优选分离膜组件的纵向与水平方向之间的角为1-90°。稍后详细描述分
离膜组件的角。
当排放口位于分离膜组件的底部时，排出可快速地排出。
本发明不限于该说明书中公开的实施方案。多个蒸汽供应装置可与一
个过滤装置连接，或者可对一个过滤装置提供多个蒸汽供应口。另外，蒸
汽供应口的位置不限于特定位置。
(3)温水消毒的情况
一般而言，当进行温水消毒时，可对各个分离膜组件进行在约70℃
至90℃的热温度下的温水液相通过预定的时间，例如一小时，由此进行
消毒。在这种情况下，为防止空气等保留在分离膜组件或管的内部，例如
在图1的过滤装置201中，将温水供应通过过滤装置201的单元下部，并
将温水通过过滤装置201的单元上部排出。类似于蒸汽灭菌，当空气保留
在温水稍后供入的分离膜组件内部并对其它分离膜组件进行温水的液相通
过时，可能不能排出其余空气。因此，串联单元可通过几个单元适当地分
成几组，并对各个组供应温水。
例如，在图1的情况下，首先将串联单元SU1和SU2用温水通风，然
后暂时中断供入串联单元SU1和SU2中的温水。其后，对串联单元SU3
和SU4进行温水的液相通过。在对各个串联单元进行温水的液相通过以后，
不存在在进行温水的液相通过以前存在的其余空气。因此，温水的供应可
同时一起全部再起动。
III.其它改进实例
根据包括各自将待过滤液体分离成渗透液体和非渗透液体的多个分离
膜组件且具有通过将多个分离膜组件的非渗透侧串联连接而形成串联单元
的串联非渗透液体流动通道和通过将多个分离膜组件的非渗透侧并联连接
而形成并联单元的并联渗透液体流动通道的过滤装置，可实现设备的简化。
另外，根据包括各自将待过滤液体分离成渗透液体和非渗透液体的多
个分离膜组件且具有上述串联非渗透液体流动通道和通过集体地控制从多
个分离膜组件中流出的渗透液体的压力而控制分离膜组件的过滤流速和透
膜压差中的至少一项的过滤操作控制装置的过滤装置，也可实现设备的简
化。
根据参考图1等描述的上述实施方案的过滤装置为过滤装置的实例。
如图1等所述，一个串联非渗透液体流动通道是可接受的，条件是串
联非渗透液体流动通道将包括在一个过滤装置中的多个分离膜组件中的一
部分，即其之间的至少2个分离膜组件连接。换言之，一个过滤装置可具
有多个串联单元，或者一个过滤装置可具有包括在串联单元中的分离膜组
件和不包括在串联单元中的分离膜组件。并联渗透液体流动通道和并联单
元也可具有类似的构型。
下文详细地给出关于过滤装置的构型的具体实例和改进示例的描述。
<分离膜组件等之间的连接>
在矩阵内部的多个串联单元中，分离膜组件的数目可在彼此中不同。
然而，当各个串联单元中的分离膜组件数目是相同的时，各个串联单元中
的压力损失相互接近，因此可容易地控制压力。
串联单元可通过管相互连接。在这种情况下，在具有彼此不同的交叉
流的串联单元之间出现移动。然而，交叉流的流速可通过提供阀等调节。
此外，即使料流的流动在进行蒸汽灭菌时分支，在进行蒸汽灭菌以前存在
于各个分离膜组件内部的空气等可通过使蒸汽单独地通过各个分支而消
除。优选属于相同阶段(属于相同管线)的分离膜组件及其后一阶段中的分
离膜组件通过其分别串联连接的管的长度彼此基本相同。换言之，优选第
一串联单元SU1的分离膜组件A1与分离膜组件A2之间的管的长度与第
二串联单元SU2的分离膜组件B1与分离膜组件B2之间的管的长度基本
相同。
然而，例如，所需膜面积可由于改进的分离膜组件性能、改变的过滤
量等而变化。换言之，分离膜组件的数目可由于成本降低等而由在设计设
备的阶段设置的其数目降低。当一个串联单元中的分离膜组件数目与在设
计设备的阶段呈现的数目相比降低时，例如可通过改变串联连接分离膜组
件的管的直径或者在管中提供孔而调整串联单元中的压力损失以便与原始
串联单元相等。此外，当一个串联单元完全省去时，可通过改变管的直径
或使用孔而类似地产生合适的压力损失。
当分离膜组件的数目与初始设计阶段相比提高时，每串联单元的组件
数目可提高，或者串联单元的数目可提高。
当过滤操作控制装置等在并联连接的组件中分享时，关于各个阶段中
的所有分离膜组件，可分享过滤操作控制装置等或者各个阶段中的分离膜
组件可分成几个单元以分享渗透液体管线等。例如，在图1中，分离膜组
件A2、B2、C2和D2作为一个并联单元分享过滤管线和过滤操作控制装
置52。然而，分离膜组件A2和B2可设置为一个并联单元，分离膜组件
C2和D2可设置为另一并联单元，并可分别提供过滤操作控制装置以与其
对应。
如上所述，优选过滤装置包括渗透液体并联流动通道，并且优选渗透
液体并联流动通道具有单元交叉并联流动通道，属于彼此不同的串联单元
的2个或更多个分离膜组件通过所述单元交叉并联流动通道借助其渗透液
体侧并联连接。
通过渗透液体并联流动通道连接的分离膜组件形成并联单元。在图1
中，管121、122和123为渗透液体并联流动通道的具体实例。在图1的实
例中，包括在一个并联单元中的所有组件置于相同阶段中。然后集体地控
制包括在一个并联单元中的组件的渗透液体的压力。
理想的是分别与一个并联单元内部的分离膜组件连接的渗透液体管的
长度之间的差是小的。因此，例如组件可以以引线板方式(即以树状图方式)
相互连接。具体而言，在图1的构型中，分离膜组件A1和组件B1通过渗
透液体管相互连接，类似地，组件C1和组件D1通过渗透液体管连接。此
外，在例示的构型中，连接组件A1和B1的管的中间点与连接组件C1和
D1的管的中间点连接。
例如，在图9的构型中，分离膜组件A1、B1、C1和D1置于在水平
面方向上赋予的圆周(由图中的虚线表示)上。渗透液体管31a、31b、31c
和31d由各个分离膜组件A1、B1、C1和D1向圆的中心延伸。在圆的中
心处，渗透液体管与在圆的中心上的一个管31连接。
压力损失由于因素如交叉流的速度、分离膜组件的结构等而改变。交
叉流的速度由于提供于循环液体流过的管上的测量表如流速传感器、阀(及
其打开状态程度)、循环泵的驱动力等而改变。即使交叉流的速度是相同的，
交叉流料流的压力取决于安装在待过滤液体侧上的阀的打开状态程度或循
环泵的驱动力的量级而改变。因此，通过调整泵的驱动力或阀的打开状态
程度，提高或降低循环液体的压力使得可调整透膜压差和/或过滤量。
理想的是连接相同阶段中的分离膜组件的并联渗透液体流动通道的压
力损失是小的。当并联渗透液体流动通道的压力损失为小的时，相同阶段
中的分离膜组件之间的透膜压差的差变小。因此，优选应用通过一个过滤
操作控制装置进行集体控制。尽管压力损失取决于分离膜组件的类型而改
变，在具有精确过滤膜的中空纤维膜组件的情况下，连接相同阶段中的分
离膜组件的并联渗透液体流动通道的压力损失优选等于或小于10kPa，更
优选等于或小于5kPa，进一步优选等于或小于1kPa。
作为用于降低渗透液体管的压力损失的构型，存在考虑，例如提高管
的直径，不提供变成压力损失的起源的额外测量表等，降低待分享的分离
膜组件的数目和使渗透液体管分支成几个管并与分离膜组件连接，同时分
享过滤操作控制装置。优选待分享的过滤操作控制装置之间的渗透液体管
的长度和各个分离膜组件是彼此基本相等的。
当难以降低渗透液体管的压力损失时，可通过将分离膜组件的渗透液
体管远离过滤操作控制装置安装在高位置处以及将分离膜组件的渗透液体
管接近过滤操作控制装置安装在低位置处而使用水头差以调整渗透液体的
压力。另外，由压力损失导致的影响可通过将液相通过阻挡器如孔和阀安
装在自渗透液体管的合并点起的分离膜组件侧(上游侧)上而消除。
此外，当彼此不同阶段中的分离膜组件在属于彼此不同的串联单元的
分离膜组件之间相互连接时，影响可通过安装液相通过阻挡器如孔而消除，
其产生非渗透液体侧上的分离膜组件之间与水头差一样多的压差或压力损
失。
<分离膜组件的角度>
如上所述，优选布置分离膜组件以使其纵向相对于水平方向垂直或倾
斜。术语“倾斜”表示位置偏离平行和垂直方向。
术语“角度”表示在平行于分离膜组件的纵向的直线与平行于水平方
向的直线之间的角(图10中的角R1、R2和R3)中变成锐角的角。
当分离膜组件以这种方式布置时，在蒸汽灭菌时的排水可如上所述迅
速地排出。当存在许多待串联连接的组件时，与其对应的许多排水流入最
下阶段中的分离膜组件中。因此，为提高排水的向下流速度，优选分离膜
组件的纵向与水平方向之间的角是大的。
因此，甚至在包括进行蒸汽灭菌的设备的连续发酵设备中，可降低操
作设备的尺寸和操作成本。
此外，在串联连接的分离膜组件中，可接受的是至少两个组件具有在
上述数值范围内的角。
更具体而言，在分离膜组件中，优选布置待过滤液体入口以位于高于
非渗透液体出口处。根据该构型，排水可快速地排到分离膜组件外部。
一个串联单元内部的分离膜组件位置可在水平方向上位移，或者可相
互重叠。当从上面观察一个串联单元时，包括在串联单元中的多个分离膜
组件的纵向可相互平行或者可相互交叉。
产生的排水的量取决于外部温度、分离膜组件、分离膜组件外围上的
管、设备的热保留状态等而变化。因此，合适的角等可通过预先进行对分
离膜组件的蒸汽加热试验而检查。在蒸汽加热试验中，例如当将加热蒸汽
通过上部的分离膜组件(图1中的A3)的非渗透液体出口供入分离膜组件内
部时，加热蒸汽经由下一阶段中的分离膜组件的待过滤液体供应口和分离
膜组件(图1中的A2)的非渗透液体出口供入分离膜组件的内部。类似地，
进行对最下阶段中的分离膜组件(图1中的A1)的加热。根据实验，如果分
离膜组件的温度，特别是各个组件下部的温度可提高至预定灭菌温度，则
各个组件的角是合适的。同时，当存在不能充分加热的组件时，可考虑提
高分离膜组件的角。
<串联单元中的分离膜组件布置的具体实例>
下文显示串联单元中的分离膜组件布置的具体实例。组件的布置可适
用于上述过滤装置。
下文所述串联单元包括：分离膜组件，其为两个或更多个分离膜组件
且为倾斜地布置的分离膜组件；液体供应管线，任一个分离膜组件和低于
该分离膜组件布置的其它分离膜组件的主侧通过其串联连接；和排水排出
管线，其将任一个分离膜组件的排水供入低于该分离膜组件布置的其它分
离膜组件中。
一般而言，分离膜组件通常在一个方向上是长的，例如圆柱体或长方
体。在安装多个该分离膜组件以使长度方向平行于垂直方向(垂直安装)且
串联连接的情况下，由于分离膜组件以垂直方向排列，设备的总高度变得
等于或大于(各个分离膜组件的长度)×(重叠组件的数目)的积。
相反，当布置分离膜组件以使其纵向相对于垂直方向倾斜时，可限制
设备的高度。
在图10和11中，例示包括外部压力型中空纤维膜组件的组件单元。
然而，本发明不限于其并且可适用于各种类型的分离膜组件。
图10所述串联单元SU11包括多个分离膜组件A1、A2和A3，以及
分别在分离膜组件A1与A2之间以及在分离膜组件A2与A3之间串联连
接的串联非渗透液体流动通道(液体供应管线的实例)611、612和613。
各个分离膜组件A1、A2和A3具有类似于图18中中空纤维膜组件a15
的构型。然而，所有下文所述分离膜组件可适用于图10和11中的构型。
分离膜组件A1置于最下位置处，组件A2置于组件A1上，且组件
A3置于组件A2上。以这种方式，当分离膜组件在垂直方向上堆叠时，连
接分离膜组件的管与在水平方向上排列的情况相比可缩短，因此可降低用
于操作的能量。
优选分离膜组件A1、A2和A3的纵向(圆柱形外壳的高度方向：图中
由交替长和短虚线表示)与水平方向(图中由点线表示)之间的各个角为
1-90°。上述组件的纵向与水平方向之间的各个角可以为1°至90°以下。此
外，该角更优选为1-45°，仍更优选为5-30°。
当该角等于或大于1°时，可防止排水在进行蒸汽灭菌时保留在分离膜
组件内部，并可有效地防止灭菌失败。当该角变大时(当纵向变得接近垂直
方向时)，排水排出的速度(即排水的向下流速度)变大。特别地，由于上部
阶段中的分离膜组件的排水聚集在下部阶段中的分离膜组件中，存在关于
下部阶段中的分离膜组件和下部阶段中的流动通道的加热性能劣化的顾
虑。当存在许多待串联连接的组件时，与其对应的许多排水流入最下阶段
中的分离膜组件中。因此，优选通过提高分离膜组件的纵向与水平方向之
间的角而提高排水的向下流速度以快速排出排水。
同时，当该角是小的时，可使分离膜组件单元的高度HU最小化。因
此，设备成本和操作成本可降低。此外，维护如分离膜组件置换中的耗时
工作可降低。因此，优选倾斜地布置的分离膜组件的倾度是必需最小值，
其实例为1-45°的上述范围。
在图10中，串联单元SU11内部所有组件A1、A2和A3的纵向与水
平方向之间的角R2和R3是彼此相等的。然而，包括在一个串联单元中的
多个分离膜组件的角可以是彼此不同的。
例如，图11中的串联单元SU12具有类似于图10中的串联单元SU11
的构型，不同的是布置各个组件以使其纵向与相邻组件的纵向一起为之字
形状态。
在串联连接的组件中，可接受的是至少两个组件具有在上述数值范围
内的角。换言之，具有偏离上述数值范围的角的分离膜组件还可与具有在
上述数值范围内的分离膜组件连接。即，串联单元是可接受的，条件是单
元包括布置以使其纵向与水平方向之间的角为1-45°的第一分离膜组件，布
置以使其纵向与水平方向之间的角为1-45°，同时置于第一分离膜组件以上
的第二分离膜组件，以及第一分离膜组件和第二分离膜组件的主侧通过其
串联连接的液体供应管线。具有不同于上述范围的角的另一分离膜组件可
连接在第一分离膜组件与第二分离膜组件之间。
一个串联单元内部的分离膜组件位置可在水平方向上位移或者可相互
重叠。当从上面观察一个串联单元时，包括在串联单元中的多个分离膜组
件的纵向可相互平行或者可相互交叉。
分离膜组件的角可通过在实际使用以前预先进行蒸汽加热试验而测
定。在蒸汽加热试验中，例如当将加热蒸汽通过上部组件A3的浓缩液出
口711供入组件内部时，加热蒸汽经由组件A3的待过滤液体入口701和
其下面的组件A2的浓缩液出口711供入组件A2中。类似地，进行对下部
组件A1的加热。根据实验，如果分离膜组件的温度，特别是各个组件下
部的温度可提高至预定灭菌温度，则各个组件的角是合适的。同时，当存
在不能充分加热的组件时，可考虑提高分离膜组件的角。
为了无保留地排出排水，优选组件的排放口在组件安装状态下的最下
位置处提供。当安装组件以使组件的纵向沿着垂直方向时，分离膜组件的
排放口可在组件的垂直轴附近(即截面图的中心附近)的组件的下端提供。
然而，当组件倾斜地安装时，优选排放口在偏心位置处提供。换言之，排
放口可在其中排水可能聚集在外壳中的位置处提供。以这种方式，当布置
分离组件以使纵向基本平行于垂直方向或者倾斜时，排水无保留地排出。
其具体构型阐述于图14、16、17和18中。
例如，设想3个具有159mm直径和1,500mm长度的圆柱形分离膜组
件串联连接。在这种情况下，如图10和11所述，当组件倾斜地布置时，
其中分离膜组件相互连接的串联单元的高度可被限制为约1.5m。
串联非渗透液体流动通道611、612和613是可接受的，条件是流动通
道可连接各个组件的主侧。在图10和11中，串联非渗透液体流动通道612
连接上部组件的排放喷嘴80a和下部组件的浓缩液排放喷嘴711a。在其中
应用任何上述组件的任何情况下，串联非渗透液体流动通道可与类似的位
置连接。
在本发明中，与一个循环泵并联连接的串联单元的数目考虑循环泵的
规格等确定。然而，当考虑维护的容易性时，理想的是等于或小于10个单
元。当出现异常如膜过滤的差压突然提高时，可基于测量表的测量结果检
测串联方向上分离膜组件的位置为异常出现的起源(即关于线方向上的节
点为异常出现的起源)。
包括在一个串联单元中的分离膜组件的数目不限于具体数值。当串联
布置的分离膜组件的数目提高时，分离膜组件中压力损失的总量提高。因
此，用于交叉流的循环泵需要大的功率。
<过滤驱动力>
在图1中，发酵液通过循环泵11供入所有分离膜组件中。根据上述具
体实例中的组件构型，当考虑压力损失时，图1的过滤装置中所需过滤的
驱动力可仅由循环泵11涵盖。
然而，当过滤驱动力仅由单一泵涵盖时，当组件的数目提高时，泵要
求大的能力。包括在整个过滤装置中的分离膜组件可分成几组，且用于将
发酵液供入各个组的非渗透侧中的泵可与其连接。此外，在泵、串联单元、
泵和串联单元的顺序，可将具有泵插入其之间的两个或更多个串联单元串
联连接。一部分单元可串联地置于其它单元的后一阶段中。
在图1中，过滤驱动力由循环泵11产生。然而，驱动力可由其它构型
产生。作为其它构型，例如可例示使用非渗透液体与渗透液体之间的液位
差(水头差)的虹吸管。过滤驱动力可通过安装在渗透液体管中的过滤泵
121-123而不是驱动循环泵11，或者与驱动循环泵11一起调整渗透液体的
压力而得到。另外，过滤驱动力也可通过将控制阀安装在非渗透侧和渗透
侧中的至少一个中而控制。循环泵11提高或降低发酵液供入其中的所有分
离膜组件的过滤驱动力。过滤泵121-123和与渗透液体管连接的控制阀调
整与相同管连接的分离膜组件的过滤驱动力。此外，过滤驱动力通过调整
引入非渗透侧中的气体或液体的压力而控制。
<过滤操作控制装置>
过滤操作控制装置集体地控制渗透液体的压力以降低透膜压差和/或
过滤操作控制装置连接的多个分离膜组件和不同阶段中的分离膜组件之间
的过滤流速差。
可配置过滤操作控制装置以包括渗透液体流速传感器、渗透液体压力
传感器和差压传感器(在下文中集体称为“传感器”)中的至少一个，并可
基于传感器的结果进行控制。由于传感器可得到过滤量、过滤阻力和与其
相关的信息，传感器可称为用于检测过滤操作环境的检测单元的实例。
未必安装传感器以对应于所有分离膜组件，并可安装在代表性分离膜
组件中。例如，传感器可提供于由置于相同阶段中的分离膜组件分享的渗
透液体管中。
可配置控制单元以基于预先测量的数据进行控制，而不通过使用传感
器测量涉及过滤操作环境的值。此外，控制单元可通过对各个过滤泵预先
设定的驱动力而驱动各个过滤泵。
<膜清洗装置>
在图4和6中，布置膜清洗装置40和401以将清洗液供入分离膜组件
的渗透侧中。然而，可布置清洗装置以将清洗液供入分离膜组件的非渗透
侧中。
在图4和6中，膜清洗装置40和401可转换对分离膜组件的各个阶段
的清洗液供应的开/关。换言之，当将清洗液供入一个阶段中时，膜清洗装
置40和401将清洗液供入包括在阶段中的所有分离膜组件中。
然而，当各个阶段中的分离膜组件分成两组或更多组时并对各个组提
供用于供应清洗液的管和阀时，可转换对于各组的清洗液供应的开/关。
理想的是用于分离膜组件的各个阶段的清洗液供应管线中的压力损失
是小的。当清洗液供应管线中的压力损失为小的时，相同阶段中的分离膜
组件的透膜压差之间的差距是小的，因此可实现均匀的清洗效果。例如，
当透膜压差之间的差距是大的时，清洗液不可能流入其透膜压差为高的分
离膜组件中，并存在清洗效果降低的顾虑。即使压力损失取决于分离膜组
件的类型，在用于精确过滤的中空纤维膜组件的情况下，各个阶段中的清
洗液供应管线中的压力损失优选为等于或小于10kPa，更优选等于或小于
5kPa，进一步优选等于或小于1kPa。
为降低清洗液供应管线的压力损失，存在考虑，例如提高管的直径，
不提供变成压力损失的起源的额外测量表等，降低分享一个膜清洗装置的
分离膜组件的数目，和使清洗液供应管线分支成几个管线并与分离膜组件
连接，同时分享膜清洗装置。从清洗液供应管线的压力损失的观点看，优
选清洗液供应管线的长度对于各个阶段中分享它的组件而言是彼此基本相
等的。
即使不能降低清洗液供应管线中的压力损失，可通过提供倾度，例如
接近高位置上的膜清洗装置安装分离膜组件的清洗液供应管线和远离下部
位置的膜清洗装置安装分离膜组件的清洗液供应管线而使用头差。
当分享渗透液体管线和清洗液供应管线时，膜清洗装置可经由一起分
享的分离膜组件安装在与过滤操作控制装置相对的面上。
<分离膜组件>
分离膜可采用任何类型的形状如平片膜、中空纤维膜、螺旋型膜。中
空纤维膜组件可以为外部压力型和内部压力型的任一种。
优选将发酵液相等地供入分离膜组件中。因此，优选由于待供入的发
酵液的粘度、液体供应管线的管的长度和直径，液体供应阻力相对于液体
供应压力是较小的。
一个过滤装置可包括具有彼此不同的构型(例如分离膜组件的长度、膜
的填充比、分离膜的类型等)的多个分离膜组件，或者所有分离膜组件可具
有相同的构型。然而，当包括具有彼此不同的填充比的分离膜组件时，如
果各个组件具有彼此不同的交叉流速度，则取决于组件，由于交叉流的剪
切力得到的分离膜的清洗效果存在差别，即使将发酵液的流速控制为彼此
相同的。另外，组件的过滤速度也需要单独地设置。此外，由于与对相同
类型的组件的管理相比，对彼此不同的组件的管理需要更加耗时的工作，
从生产管理的观点看，优选分离膜组件的规格是彼此相同的。
即使分离膜组件具有相同的规格，膜过滤阻力(膜的液相通过阻力)取
决于多数可以使彼此不同的。当膜过滤阻力在分享渗透液体管的多个分离
膜组件之间是彼此不同的时，过滤在具有较小膜过滤阻力的分离膜组件中
活跃地进行，而且还促进该分离膜组件中膜的阻塞。
因此，理想的是布置组件以降低一起分享一个渗透液体管的分离膜组
件的膜过滤阻力之和与分享其它渗透液体管的分离膜组件的膜过滤阻力之
和之间的差。因此，可甚至在不分享渗透液体管的分离膜组件中统一阻塞
的进展速率。因此，降低关于阻塞的维护频率和工作量。
当上游侧上的分离膜组件的膜过滤阻力大于下游侧上的分离膜组件的
膜过滤阻力时，可通过提高上游侧上的分离膜组件中的透膜压差而得到上
游侧与下游侧上的组件之间相等的过滤速度。在这种情况下，为提高透膜
压差，降低过滤操作控制装置中泵的阀或功率，并降低上游侧上的分离膜
组件的渗透液体压力。因此，可提高透膜压差。以这种方式，当具有大膜
过滤阻力的分离膜组件置于上游侧上时，可降低具有低功率的分离膜组件
的通量之间的差，因此可实现能量节约效果。
关于各组分离膜组件的膜过滤阻力的量级之间的差距，可参考分离膜
组件的检测表中所列的值，或者可通过过滤水，同时向其施加特定预定压
力并测量单位时间的过滤量而进行测量。
(1)分离膜组件的构型
参考图给出关于分离膜组件的具体构型，同时例示外部压力型中空纤
维膜组件。
图14中的中空纤维膜组件a11包括两端都打开的圆柱形外壳a3、上
部盖a6、下部盖a7和储存在圆柱形外壳a3内的大量中空纤维膜a2。
圆柱形外壳a3、上部盖a6和下部盖a7对应于外壳。
圆柱形外壳a3为两端都打开的圆柱形外壳。在其侧面上，待过滤液体
入口701在高度方向上圆柱形形状的下端附近提供，且浓缩液出口711在
高度方向上的上端附近提供。另外，喷嘴701a(80a)和711a分别由待过滤
液体入口701和浓缩液出口711伸出。
上部盖a6安装在圆柱形外壳a3的上端。过滤液体的第一出口91在上
部盖a6上提供。下部盖a7安装在圆柱形外壳a4的下端。过滤液体的第二
出口92在下部盖a7上提供。喷嘴91a和92a分别由过滤液体的出口91
和92伸出。在本发明中，待过滤液体的入口701也用作排放口80。待过
滤液体的入口701也充当空气供应口。
在本发明中，中空纤维膜a2的两端打开。然而，本发明不限于如此。
中空纤维膜是可接受的，条件是两个端面中的至少一个打开。在本发明中，
中空纤维膜a2的上端和下端分别与中空纤维膜集束元件a41和a42集束。
在图14中，当两个中空纤维膜集束元件a4固定在圆柱形外壳a3的内部时，
中空纤维膜集束固定在圆柱形外壳a3的内部。中空纤维膜集束元件a41
和a42用所谓的灌封材料形成。中空纤维膜集束可通过使中空纤维膜集束
元件a41和a42结合并根据需要固定在具有圆柱形等的容器内部并且通过
密封材料如O型环和填料以液密封固定在圆柱形外壳a3内部而作为具有
中空纤维膜a2和中空纤维膜集束元件a41和a42的筒型膜固定在圆柱形外
壳3的内部。
在中空纤维膜组件a11中，例如在总量过滤的情况下，待过滤液体通
过待过滤液体入口80供入圆柱形外壳a3的内部，尤其是供入中空纤维膜
a2(非渗透侧：主侧)的外部。渗透中空纤维膜a2的渗透液体通过中空纤维
膜(渗透侧：第二侧)的内部，通过中空纤维膜a2的开放上端流入上部盖a6
中，通过过滤液体的第一出口91从中空纤维膜组件a11中流出。渗透液体
也可通过中空纤维膜a2的开放下端流入下部盖a7中。如上所述流入下部
盖a7中的渗透液体通过过滤液体的第二出口92从中空纤维膜组件a11中
流出。由于中空纤维膜集束元件a41和a42以液密封方式固定在圆柱形外
壳a3的内壁(即外壳的内壁)上，渗透液体、待过滤液体和浓缩液分离以便
不相互混合。
图15中的中空纤维膜组件a12以其中中空纤维膜a2的下端阻塞的状
态与小束阻挡元件a5集束，且具有与图14中相同的构型，不同的是提供
圆柱形外壳a31和下部盖a71代替圆柱形外壳a3和下部盖a7。相同的数
字和符号适用于已经描述的元件，并省略对其的描述。
在图15中的实施方案中，将中空纤维膜a2的上端与中空纤维膜集束
元件a41集束，同时为打开状态。中空纤维膜集束元件a41类似于图14
中的实施方案以液密封方式固定在圆柱形外壳a3的上端附近。同时，中空
纤维膜a2的下端部分分成具有约1-300个束的小束a2a。各个小束a2a与
小束阻挡元件a5集束且其下端阻塞。
在下端部分中，小束a2a不固定在外壳上，由此能够自由移动。各个
小束a2a可包括具有高强度和低弹性的线状或条状元件用于增强，例如钢
丝和芳族聚酰胺纤维绳。
圆柱形外壳a31具有类似于圆柱形外壳a3的构型，不同的是不包括待
过滤液体入口。下部盖a71具有类似于图14中的下部盖a7的结构。然而，
对应于下部盖a7中的过滤液体出口92的结构充当待过滤液体入口702、
排放口81和空气供应口。
在图15的中空纤维膜组件a12中，例如在交叉流过滤的情况下，待过
滤液体通过待过滤液体入口702通过多个小束a2a，并供入圆柱形外壳a3
的内部，尤其是供入中空纤维膜a2的外部。渗透中空纤维膜a2的渗透液
体通过中空纤维膜的内部，通过中空纤维膜a2的开放上端流入上部盖a6
中，然后通过过滤液体的第一出口91从中空纤维膜组件a12中流出。未渗
透中空纤维膜a2的浓缩液通过浓缩液出口711从中空纤维膜组件a12中流
出。由于中空纤维膜集束元件a41以液密封方式固定在圆柱形外壳a3的内
壁(即外壳的内壁)上，渗透液体、待过滤液体和浓缩液分离以便不相互混
合。
可将图14的构型和图15的构型结合。换言之，在图14的构型中，中
空纤维膜a2的末端部分在一侧上可以是阻塞的。例如，与中空纤维膜集束
元件a41和a42成束的图14的中空纤维膜a2可容纳在包括圆柱形外壳
a31、上部盖a6和下部盖a71的图15的外壳内部。中空纤维膜集束元件
a42可阻挡中空纤维膜a2的下端。在这种情况下，圆柱形外壳a3不能固
定在中空纤维膜集束元件a42上并可在圆柱形外壳a3与中空纤维膜集束元
件a42之间提供间隙。
在上述所有构型中，以U型弯曲的集束的曲面部分可在膜的上端和下
端之间与阻挡元件或待在末端部分上阻挡的集束元件成束。
此外，与图16和17中所述，排放口80可与过滤液体入口701分开地
提供。
具体而言，图16的分离膜组件a13具有与图14的中空纤维膜组件a11
相同的构型，不同的是包括圆柱形外壳a32代替圆柱形外壳a3。圆柱形外
壳a32包括在下端附近分开地提供的过滤液体入口701和排放口80。过滤
液体入口701的位置在圆柱形外壳的圆周方向上可接近或远离排放口80。
图17的分离膜组件a14具有与图15的中空纤维膜组件a12相同的构
型，不同的是包括圆柱形外壳a33代替圆柱形外壳a31。圆柱形外壳a33
包括在其下端的排放口80。在图17的构型中，待过滤液体入口702和排
放口80的位置可相互转换。
图18的中空纤维膜组件a15具有类似于图15的中空纤维膜组件a12
的构型，不同的是待过滤液体入口701(排放口80)在偏心位置处提供。在
图14、16和17中，排放口80在偏心位置处提供。
给出关于上述元件和分离膜组件还可包括的元件的更多具体构型的描
述。
(2)外壳
优选圆柱形外壳a3、上部盖a6和下部盖7具有相对于蒸汽灭菌的耐
热性。例如，作为元件的材料，以单独或混合方式采用耐热树脂，例如聚
砜、聚碳酸酯和聚苯硫醚。作为不同于树脂的材料，优选铝、不锈钢等。
另外，作为优选的材料，可例示树脂和金属的复合物和复合材料如玻璃纤
维增强树脂、碳纤维增强树脂等。
外壳的形状不特别受限。然而，优选外壳具有圆柱形主体。主体部分
的形状未必是圆柱体，且该形状可考虑外壳制造的容易性、分离膜组件内
部死空间的最小化等改变。
(3)整流元件
分离膜组件可包括在外壳内部的整流元件以将分离膜组件内部的料流
整流。例如，整流元件为圆柱形元件并置于外壳的上端附近(即圆柱形外壳
a3和圆柱形外壳a31的上端附近)。
分离膜可通过使用粘合剂等固定在外壳或整流组件上。分离膜可以为
筒型膜。换言之，分离膜可以为相对于外壳或整流组件可连接和可拆卸的。
(4)集束元件
以开放状态将中空纤维膜成束的元件如中空纤维膜集束元件a41和
a42以及将中空纤维膜阻断和成束的元件如小束阻挡元件a5集体地称为集
束元件。作为集束元件，优选采用粘合剂。
作为粘合剂，优选采用在固化以后具有约50-80的D型硬度计硬度的
合成树脂。D型硬度计硬度根据JIS-K6253(2004)测量。
当使硬度为等于或大于50时，即使差压应用于分离膜的主侧和第二侧
上，例如其中饱和高压水蒸气在过滤、回洗和蒸汽灭菌期间通过分离膜的
主侧输入的情况，可使中空纤维膜集束元件a4的变形最小化。因此，可防
止中空纤维膜与集束元件之间存在的分离，由此降低中空纤维膜a2断裂，
从而泄漏的顾虑。
等于或小于80的硬度降低对中空纤维膜的损害的风险。在其中中空纤
维膜伸出的集束元件表面上的部分处，集束元件和中空纤维膜的角相互接
触。当中空纤维膜的振动在过滤、回洗等期间出现时，存在集束元件的角
与中空纤维膜的外表面强烈相互接触的顾虑。然而，在这种情况下，由于
硬度等于或小于80，也可防止中空纤维膜损害和断裂的出现。
作为用于中空纤维膜集束元件a4和小束阻挡元件a5的上述粘合剂，
优选采用为便宜的通用产品且对水的质量具有较少影响的合成树脂，例如
环氧树脂和聚氨酯树脂。
(5)分离膜的填充比
参考中空纤维膜组件的实例给出关于分离膜组件中的分离膜的填充比
的描述。此处，中空纤维膜组件中的中空纤维膜的填充比通过以下表述1
得到。
φ = π ( O D 2 ) 2 × n × N π ( I D 2 ) 2 × 100 ]]>
Φ：中空纤维膜组件的填充比(％)
OD：中空纤维膜的外径(mm)
n：中空纤维膜束中中空纤维膜的数目(数/集束)
N：每一个组件的中空纤维膜集束的数目(集束/组件)
ID：组件外壳的内径(mm)
中空纤维膜组件中的中空纤维膜的填充比可适当地根据使用目的和环
境确定。具体而言，优选填充比为30-60％。在本发明中，由于中空纤维膜
组件倾斜地布置且串联连接并进行蒸汽灭菌，中空纤维膜的填充比优选为
等于或大于40％，更优选等于或大于45％。
其原因如下。当中空纤维膜组件倾斜地安装时，中空纤维膜在外壳内
部在垂直方向上偏斜，且该偏斜可能影响灭菌期间的加热性能和交叉流料
流。因此，优选将外壳用中空纤维膜填充以防止中空纤维膜的偏斜在外壳
中是大的，由此将间隙限制为所需最小的。因此，优选将中空纤维膜的填
充比高于通常的情况。
为防止中空纤维膜在外壳中偏斜，可通过使用固位板等而保持中空纤
维膜。优选固位元件如固位板具有相对于蒸汽灭菌的耐热性，且优选具有
不具有凹陷部分的结构以便不溶性蒸汽排水保留。
要求填充比优选等于或大于30％的另一原因描述于下文中。当填充比
变得较大时，每个组件的膜面积提高，因此过滤效率改进。当填充比等于
或大于30％时，可使除中空纤维膜外的中空纤维膜组件内部的横截面面积
最小化。因此，可增强膜表面上的线速度而不提高循环流速。换言之，由
于可得到适于过滤的线速度而不需要大尺寸的循环泵，可抑制仪器成本和
操作电力。此外，由于循环流速可以为小的，可使用具有小直径的管。因
此，可抑制管和阀如自动阀的成本。
当中空纤维膜的填充比等于或小于60％时，蒸汽、待过滤液体和清洗
液可在灭菌、过滤操作和清洗期间分别遍及组件内部。
另外，当中空纤维膜的填充比等于或小于60％时，微生物可容易从组
件中排出使得容易防止膜的阻塞。此外，当填充比等于或小于60％时，中
空纤维膜集束可容易插入外壳中。此外，配置集束元件的粘合剂可容易渗
透中空纤维膜，由此容许容易地制造。
<分离膜>
分离膜可以为有机膜和无机膜中的任一种。由于分离膜通过进行回洗、
化学液体浸没等清洗，优选分离膜具有耐压性和耐化学品性。
从分离性能、透水性和防污性的观点看，优选分离膜包含有机聚合物
化合物作为主要组分。作为有机聚合物化合物，例如可例示树脂，例如聚
乙烯树脂、聚丙烯树脂、聚氯乙烯树脂、聚偏二氟乙烯树脂、聚砜树脂、
聚醚砜树脂、聚丙烯腈树脂、纤维素树脂和三乙酸纤维素树脂。分离膜包
含上述树脂作为主要组分，并且可包括多种树脂的混合物。
优选采用容许通过溶液进行的膜制造容易且在物理耐久性和耐化学品
性方面优异的聚氯乙烯树脂、聚偏二氟乙烯树脂、聚砜树脂、聚醚砜树脂
和聚丙烯腈树脂。由于一起具有特征，包括化学强度(特别是耐化学品性)
和物理强度，优选采用聚偏二氟乙烯树脂或具有聚偏二氟乙烯树脂作为主
要组分的树脂。
更优选，分离膜为包含氟树脂基聚合物的中空纤维膜且具有三维网络
结构和球形结构。分离膜为通过包含亲水性聚合物而具有亲水性的中空纤
维膜，所述亲水性聚合物在三维网络结构中包含至少一种选自脂肪酸乙烯
酯、乙烯基吡咯烷酮、氧化乙烯和氧化丙烯的组分；或者纤维素酯。
此处，三维网络结构表示其中固体内容物以网络方式三维涂布开的结
构。三维网络结构具有由形成网的固体内容物划分的孔和空隙。
球形结构表示其中具有球形形状或基本球形形状的大量固体内容物直
接相互连接或借助条纹型固体内容物连接的结构。
分离膜可包含不同于球形结构层和三维网络结构层的层，例如载体层
如多孔基质。多孔基质不特别受限，并且可用有机材料、无机材料等形成。
鉴于重量上容易减轻的观点看，优选采用有机纤维。更优选，多孔基质为
用有机纤维如纤维素纤维、乙酸纤维素纤维、聚酯纤维、聚丙烯纤维和聚
乙烯纤维构成的机织物或非机织物。
取决于过滤方法，三维网络结构层和球形结构层可相对于为顶部、底
部、之中和之外的布置而改变。然而，由于三维网络结构层显示出分离功
能且球形结构层显示出物理强度，优选三维网络结构层置于分离目标侧上。
特别地，为防止过滤性能由于粘附的污染物而劣化，优选显示出分离功能
的三维网络结构层置于分离目标侧上的最外层上。
膜的平均孔径可根据使用目的和环境而适当地测定。然而，优选平均
孔径一定程度上是小的。一般而言，有利的是平均孔径为0.01μm至1μm。
当中空纤维膜的平均孔径小于0.01μm时，膜污染组分，例如组分如糖和
蛋白质、其聚集体等阻断孔，因此不能稳定地进行操作。当考虑关于透水
性的平衡时，平均孔径优选为等于或大于0.02μm，更优选等于或大于
0.03μm。当超过1μm时，通过由膜表面的光滑性和膜表面上的料流产生的
剪切力以及物理清洗如回洗和空气洗涤而进行的将污染物组分与孔分离变
得不充分，因此不能稳定地进行操作。此外，当中空纤维膜的平均孔径接
近细胞的尺寸时，细胞可直接阻断孔。另外，可产生由发酵液中一部分细
胞消灭而产生的细胞碎片。因此，为避免中空纤维膜被碎片阻断，优选平
均孔径等于或小于0.4μm，且当平均孔径等于或小于0.2μm时，可更有利
地进行操作。
此处，平均孔径可通过测量并将使用扫描型电子显微镜在10,000倍或
更高的放大倍数下观察而观察到的多个孔的直径求平均值而得到。优选随
机选择10个或更多，优选20个或更多孔，并测量其直径，由此通过数量
平均得到平均孔径。当孔不是圆形的时，可优选使用一种方法，其中具有
与孔的面积相等的面积的圆，即通过使用图像加工设备等得到当量圆，并
将当量圆的直径认为是孔的直径。
实施例
下文参考实施例更详细地描述本发明实施方案的效果。然而，本发明
不限于以下实施例。
(1)外部压力型中空纤维膜的制造
(a)将具有417,000的重均分子量的偏二氟乙烯均聚物和γ-丁内酯在
170℃的温度下以38质量％和62质量％的各自比溶解。将该聚合物溶液
通过盖排出，同时使γ-丁内酯作为中空部分形成液体联合，将输出物在包
含80质量％γ-丁内酯的水溶液的冷却浴中在20℃的温度下固化，然后制造
具有球形结构的中空纤维膜。
(b)随后，以14质量％的具有284,000的重均分子量的偏二氟乙烯均
聚物、1质量％的乙酸丙酸纤维素(由EastmanChemicalCompany制造，
CAP482-0.5)、77质量％的N-甲基-2-吡咯烷酮、5质量％的T-20C和3质
量％的水的比，将组分混合并在95℃的温度下溶解，制备聚合物溶液。
将该膜形成原液均匀地施涂于在上述方法(a)中得到的球形结构中空纤维
膜的表面上。然后将膜立即在水浴中凝结，制造在球形结构层上具有三维
网络结构的中空纤维膜。使因此所得中空纤维膜与125℃饱和水蒸气接触
1小时。
(c)通过上述方法(b)得到的中空纤维膜的待处理水侧的表面上的平均
孔径为0.04μm。评估通过上述方法(b)得到的中空纤维膜的纯水渗透量，
结果为5.5×10-9m3/m2/s/Pa。水渗透量的测量在1m的头高处通过使用通过
反渗透膜得到的25℃温度的纯化水而进行。
(2)外部压力型中空纤维膜组件的制造
分离膜组件使用通过上述方法(1)制造的中空纤维膜制造。具体而
言，将中空纤维膜用灌封材料(由SANYURECCO.，LTD.制造的聚氨
酯，SA-7068A/SA-7068B其混合比根据重量比为64:100)捆束。将一份灌
封材料在中空纤维膜的上端切下，使得中空纤维膜是开放的。将如上所述
捆束的中空纤维膜固定在为聚砜树脂制成的圆柱形容器的外壳内部，由此
形成组件。使用具有10mm内径和15cm长的尺寸的外壳。
(实施例1)
实施例1通过使用生产的多孔中空纤维膜和膜过滤组件进行。除非另
外特别指出，实施例1的操作条件如下。
发酵罐容量：2(L)
发酵罐的有效容积：1.5(L)
所用分离膜：22个聚偏二氟乙烯中空纤维膜(有效长度：8cm，总有
效膜面积：0.023m2)。
中空纤维膜组件的数目：12，如图4所示，3个中空纤维膜组件串联
连接，并安装4个组件管线。
温度调节：32(℃)
发酵罐中空气流的量：氮气0.2(L/min)
发酵罐中的搅拌速率：600(rpm)
pH调节：通过使用3NCa(OH)2调整至pH6
乳酸的培养基供应：发酵罐中的液体量控制为均匀地为约1.5L并加
入
发酵液循环设备的交叉流通量：0.3(m/s)
膜过滤流速的控制：流速通过抽吸泵控制
间歇式过滤处理：过滤处理(9分钟)和过滤处理中断(9分钟)的循环操
作
膜过滤通量：可改变以在0.01(米/天)至0.3(米/天)范围内使透膜压差
为等于或小于20kPa。当透膜压差超过该范围并继续提高时，连续发酵结
束。
培养基在经受在饱和水蒸气下在121℃的温度下蒸汽灭菌20分钟以后
使用。芽孢乳杆菌(Sporolactobacilluslaevolacticus)JCM2513(SL根株)用
作微生物，具有表1所示组成的乳酸发酵培养基用作培养基，且对产物乳
酸浓度的评估在以下条件下通过使用下文所示高效液相色谱(HPLC)进
行。
表1
乳酸发酵培养基
柱：Shim-PackSPR-H(由ShimadzuCorporation制造)
流动相：5mM对甲苯磺酸(0.8mL/min)
反应相：5mM对甲苯磺酸，20mMBis-Tris，0.1mMEDTA·2Na
(0.8mL/min)
检测方法：导电率
柱温度：45℃
对乳酸的光学纯度的分析在以下条件下进行。
柱：TSK-gelEnantioL1(由TosohCorporation制造)
流动相：1mM硫酸铜水溶液
通量:1.0mL/min
检测方法：UV254nm
温度：30℃
D-乳酸的光学纯度使用以下表述计算。
光学纯度(％)＝100×(D-L)/(D+L)
此处，L表示L-乳酸的浓度，且D表示D-乳酸的浓度。
关于培养，首先使SL根株在试管中在5mL的乳酸发酵培养基中经受
振动培养一整夜(第一预培养)。将所得培养液用100mL的新鲜乳酸发酵培
养基接种，并在容量为100mL的Sakaguchi烧瓶中在30℃下经受振动培
养24小时(第二预培养)。关于第二预培养的培养液，将培养基输入图4所
述膜分离型连续发酵设备103的1.5L发酵罐中并接种。发酵罐1通过所附
搅拌装置4搅拌。对发酵罐1进行空气流的量的调整、温度的调整、pH值
的调整。不操作循环泵11，则进行培养24小时(最终预培养)。在最终预培
养完成以后立即操作循环泵11。除最终预培养时的操作条件外，进行乳酸
发酵培养基的连续供应。进行连续培养，同时控制膜渗透水的量以使连续
发酵设备中的发酵液的量为1.5L，由此通过连续发酵制造D-乳酸。关于
对进行连续发酵试验时膜渗透水的量的控制，将过滤量控制为与使用过滤
泵121、122和123以及过滤控制阀131、132和133提供发酵培养基的流
速相同。因此测量膜渗透发酵液中产生的D-乳酸的浓度和保留的葡萄糖
的浓度。
在膜分离型连续发酵设备103中，当在间歇式过滤处理中在过滤处理
中断期间进行回洗时，进行D-乳酸的连续发酵。在间歇式过滤处理中，
分离膜组件并联单元PU1、PU2和PU3根据图4所述流程布置，并控制回
洗处理以便不在分离膜组件并联单元PU1、PU2和PU3中相互重叠。在间
歇式过滤处理中，使所有分离膜组件都经受过滤处理操作2分钟，并仅使
分离膜组件并联单元PU1经受回洗处理1分钟。其后，所有分离膜组件再
次操作2分钟，并仅使分离膜组件并联单元PU2经受回洗处理1分钟。所
有分离膜组件2再次操作2分钟，并仅使分离膜组件并联单元PU3经受回
洗处理1分钟。连续重复间歇式过滤处理，同时进行连续发酵，并收集产
生的D-乳酸。回洗通量设置为过滤通量的两倍，且回洗使用蒸馏水进
行。
表2显示通过上述间歇式过滤处理进行的连续发酵试验的结果。在图
4所述膜分离型连续发酵设备103中，连续发酵可进行400小时，且D-乳
酸生产率最大为4.2g/L/hr。不存在透膜压差的提高，且操作可稳定地进
行。
(实施例2)
在实施例2中，使分离膜组件并联单元PU1、PU2和PU3同时在膜分
离型连续发酵设备103中经受间歇式过滤处理的过滤处理中断，并进行D-
乳酸的连续发酵，同时在过滤处理中断期间进行回洗。在间歇式过滤处理
中，所有分离膜组件都操作2分钟。其后，使所有分离膜组件都经受回洗
处理1分钟，并对于所有分离膜组件再次进行过滤操作6分钟。在通过连
续重复间歇式过滤处理而进行连续发酵时，收集产生的D-乳酸。其它条
件与实施例1中的那些相同。
表2显示通过上述间歇式过滤处理进行的连续发酵试验的结果。在图
4所述膜分离型连续发酵设备103中，连续发酵可进行380小时，且D-乳
酸生产率最大为4.0g/L/hr。不存在透膜压差的提高，且操作可稳定地进
行。
表2
实施例1
实施例2
|
发酵周期[小时]
400
380
最大D-乳酸生产率[g/L]
4.2
4.0
本申请基于2013年6月21日提交的日本专利申请No.2013-130368，
通过引用将其并入本文中。
工业应用
根据本发明过滤装置，设备可分享多个分离膜组件，当分离膜组件串
联布置时，交叉流的流速可降低，并可使设备简化。
对参考数字和符号的描述
1：发酵罐
A1、B1、C1、D1：分离膜组件
A2、B2、C2、D2：分离膜组件
A3、B3、C3、D3：分离膜组件
E1、F1、G1、H1：分离膜组件
E2、F2、G2、H2：分离膜组件
E3、F3、G3、H3：分离膜组件
3：温度控制装置
4：搅拌装置
5：pH传感器
6：液位传感器
7：气体供应装置
8：供水泵
9：培养基供给泵
10：pH调节剂供给泵
11：循环泵
121、122、123：过滤泵
131、132、133：过滤控制阀
14：清洗液泵
151、152、153：清洗液阀
161、162、163：过滤泵
171、172、173：过滤控制阀
181、182、183：清洗液阀
20：液体供应管线
21、22、23、24：待过滤液体管
40、401：膜清洗装置
41、42、43、44、45、46：渗透液体流速传感器
51、52、53：过滤操作控制装置
60：回流管线
61、62、63、64：循环液体管
611、612、613：串联非渗透液体流动通道
501、502、503：控制单元
101、102、103、104：连续发酵设备
201、202、203、204、205：过滤装置
PU1、PU2、PU3、PU4：分离膜组件并联单元
SU1、SU2、SU3、SU4、SU11、SU12：分离膜组件串联单元
a11、a12、a13、a14、a15、A1、A2、A3：中空纤维膜组件
a2：中空纤维膜
a2a：小束中空纤维膜
a3：圆柱形外壳
a41、a42：中空纤维膜集束元件
a5：小束阻挡元件
a6：上部盖
a7：下部盖
701、702：待过滤液体入口
701a、702a：待过滤液体喷嘴
711：浓缩液出口
711a：浓缩液喷嘴
80、81：排放口
80a、81a：排放喷嘴
91、92：过滤液体出口
92a：过滤液体排放喷嘴