一种医药中间体二酮胺类化合物的合成方法技术领域
本发明涉及一种胺类化合物的合成方法，更尤其是涉及一种可
用作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，属于有机合成尤其
是医药中间体合成领域。
背景技术
酮胺类化合物是许多药物化合物、天然产物结构中的重要功能单
元，其常可被用作抗癌试剂、HIV抑制剂、FIV蛋白酶抑制剂、组蛋
白去乙酰化抑制剂等。除此以外，酮胺类化合物还可作为有机合成中
的关键中间体以用于构型的转换。因此，研发酮胺类化合物的新型合
成工艺日益受到广大科研人员重视。
近年来，现有技术中已经报道了多种有关酮胺类化合物的合成方
法，例如：
ZhangChun等(“Copper-CatalyzedAerobicOxidative
Cross-DehydrogenativeCouplingofAmineandr-CarbonylAldehyde:A
PracticalandEfficientApproachtoα-KetoamideswithWideSubstrate
Scope”,OrganicLetters,2012,14,3280-3283)报道了一种铜催化的、由
α-羰基醛与胺的氧化脱氢偶联反应方法，并制备得到α-酮酰胺类化合
物，其反应式如下：
ArthurY.Shaw等(“Seleniumdioxide-mediatedsynthesisof
a-ketoamidesfromarylglyoxalsandsecondaryamines”,Tetrahedron
Letters,2012,53,4151-4153)报道了一种由二氧化硒催化的氧化胺化
反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中存在合成酮胺类化合物的多种合成方法，
然而，这些方法却存在着许多固有的问题，例如：反应收率不够高而
导致物料利用率不充分、反应时间过长而导致生产能耗过高等等。
为了完善合成工艺以及提高工艺的便捷性，本发明人在大量文献
研究的基础上，结合多年的科研经验和实验探索，旨在提供一种可用
作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，该种方法采用新型反应
体系，达到了提高物料转化率与产物收率的目的，同时加快了反应的
微观进程而大幅缩短了反应时间，这些优势的存在使得该方法在工业
应用方面具备广阔的前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成二酮胺类化合物的
新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的
创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体
的下式(III)所示二酮胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机
溶剂中，于催化剂、氧化剂、活化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物
和下式(II)化合物在60-80℃下反应5-7小时，反应结束后经后处理，
从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6
个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙
基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有
上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、
Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铁化合物与硫氰
酸亚铜(CuSCN)的混合物，其中有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)
的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
其中，所述有机铁化合物为乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁
(Fe(acac)3)、环辛四烯三羰基铁或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯中
的任意一种，最优选为1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢
(TBHP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、过氧化二苯甲酰、双(三氟乙酸)碘苯
(PhI(TFA)2)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为
PhI(TFA)2。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为卟啉或四苯基卟啉，
最优选为四苯基卟啉。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为二乙基二硒醚。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比10:1的
DMSO(二甲基亚砜)与组分a的混合物，其中所述组分a为N-正丁基
-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐或1-羧乙基-3-
甲基咪唑硝酸盐中的任意一种，最优选为1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸
盐。该有机溶剂例如可通过将组分a加入到DMSO中，充分搅拌混合
而得到。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员
可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应
进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的
摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比
为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机
铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的总摩尔用量之和的比为1:0.1-0.2，
例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比
为1:2.5-3，例如可为1:2.5、1:2.7、1:2.9或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比
为1:0.1-0.16，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为
1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可如下：反应
结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，
然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫
酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓
缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合
物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种二酮胺类化合物的合成方法，该
方法通过使用催化剂、氧化剂、活化剂和助剂以及有机溶剂组成的
新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类医药中间体
开辟了新的高效合成渠道，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性
实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保
护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于
此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-
甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol
上式(II)化合物、10mmol催化剂(为5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯与5mmolCuSCN的混合物)、250mmol氧化剂PhI(TFA)2、
10mmol活化剂四苯基卟啉和15mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温
至60℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH
值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次
用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出
的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙
酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为
96.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.78-8.67(m,1H)；8.51-8.37(m,
1H)；8.31-8.21(m,1H)；7.72(t,J＝8Hz,1H)；3.78-3.6(br,2H),3.31(t,
J＝5.6Hz,2H),1.70(t,J＝1.4Hz,4H),1.55(br,2H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-
甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol
上式(II)化合物、15mmol催化剂(为5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯与10mmolCuSCN的混合物)、270mmol氧化剂PhI(TFA)2、
13mmol活化剂四苯基卟啉和20mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温
至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH
值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用
饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有
机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和
氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.11-8.03(m,1H),7.85(d,J＝7.6
Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(brs,2H),
3.32-3.2(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.6-1.5(m,2H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-
甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol
上式(II)化合物、20mmol催化剂(为8mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯与12mmolCuSCN的混合物)、300mmol氧化剂PhI(TFA)2、
16mmol活化剂四苯基卟啉和25mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温
至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH
值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用
饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有
机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和
氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J＝7.2Hz,2H)；6.96(d,J
＝7.2,2H)；3.75(s,3H)；3.68-3.67(t,J＝4Hz,2H)；3.25(t,J＝4.8Hz,
2H)；1.67-1.66(m,4H)；1.52(m,2H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-
甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol
上式(II)化合物、18mmol催化剂(为9mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯与9mmolCuSCN的混合物)、280mmol氧化剂PhI(TFA)2、
11mmol活化剂四苯基卟啉和18mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温
至75℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH
值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用
饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有
机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和
氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.83(d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝
8Hz,2H),3.69(brs,2H)；3.25(t,J＝5.6Hz,2H)；2.23(s,3H),
1.68-1.67(m,4H),1.53-1.52(m,2H)。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
替换为乙酰基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例
1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
替换为乙酰丙酮铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，
顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化
钯替换为环辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实
施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之
和的单一组分1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯外，其它操作均不变，
从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之
和的单一组分CuSCN外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例
1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的有机铁化合物中，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯具有最好的催化效果；也可以看出，当单独使用1,1’-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯时，其效果与使用其它有机铁化合物与
CuSCN的混合物的效果相差不大，这证明此时CuSCN并没有起到任
何促进效果(单独使用CuSCN时更有急剧降低)。但当使用1,1’-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯与CuSCN时，则产率有了显著改善，这证明
两者之间发挥了意想不到的协同催化效果。
实施例25-40
实施例25-28：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，
从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为IBX外，其它操作均不变，从
而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作
均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不
变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，PhI(TFA)2具有的反应效果，即便是与其非常类似的
PhI(OAc)2，产率也有显著降低。
实施例41-48
实施例41-44：除将活化剂替换为卟啉外，其它操作均不变，从
而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将活化剂予以省略外外，其它操作均不变，从
而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有活化剂四苯基卟啉能够显著改善产率，而即便
是与其非常类似的卟啉，产率也显著低于四苯基卟啉。
实施例49-52
除将助剂二乙基二硒醚予以省略外外，其它操作均不变，从而重
复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。结果显示，其产率为
90.4-91.2％。与实施例1-4的产率数据相对比可见，助剂二乙基二硒
醚的存在能够显著地提高产物产率，其到了明显的效果。
实施例53-64
实施例53-56：除将有机溶剂中的组分a替换为N-正丁基-N-甲基
吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺
次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将有机溶剂中的组分a替换为N-正丁基-N-甲基
吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺
次得到实施例57-60。
实施例61-64：除有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作
均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，只有当使用DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的
混合溶剂时，才能取得实施例1-4的优异效果，而当单独使用DMSO
时，产率有较为明显的降低。
综上所述，本发明提供了一种二酮胺类化合物的合成方法，该
方法通过使用催化剂、氧化剂、活化剂和助剂以及有机溶剂组成的
新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类医药中间体
开辟了新的高效合成渠道，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本
发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，
本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这
些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。