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1、(10)申请公布号 CN 102690250 A(43)申请公布日 2012.09.26CN102690250A*CN102690250A*(21)申请号 201210139918.5(22)申请日 2012.05.08C07D 307/80(2006.01)(71)申请人郑州明泽医药科技有限公司地址 450001 河南省郑州市高新技术开发区樱花街6号(72)发明人李海涛 张英斌 徐贡杰 徐培明(74)专利代理机构郑州大通专利商标代理有限公司 41111代理人樊羿(54) 发明名称决奈达隆中间体及其制备方法(57) 摘要本发明涉及一种决奈达隆中间体的制备方法。该方法是以(2-丁基-5-硝基-3。
2、-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮为原料，以固态的甲酸铵为氢源，在钯炭催化剂作用下进行加氢反应，再加入草酸进行成盐反应，得到固态的决奈达隆中间体。本发明方法在常压条件下进行，操作方便，安全性能好，所得中间体品质高，且生产成本低。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1/1页21.一种决奈达隆中间体，其特征在于，它是以(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮为靶标原料，以甲酸铵为氢源，在钯炭催化剂作用下于有机溶剂中进行常压加氢反应，再加入草酸进行成。
3、盐反应后，而得到的固态的(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮二草酸盐。2.权利要求1所述决奈达隆中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）取靶标原料(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮均匀溶于有机溶剂中；（2）先加入靶标原料质量的510%钯炭催化剂；（3）再加入0.81.2倍于靶标原料质量的甲酸铵；（4）3550下保温反应，反应完全后降温至20或20以下，过滤后，以有机溶剂洗涤滤饼，合并所得有机液相；（5）取12倍于靶标原料摩尔量的草酸溶解于无水乙醇中配成质量百分比浓度为512%的草酸溶液，在20或20以下将该草酸溶液滴加。
4、至上述有机液相中，滴毕，同温度下继续搅拌12小时；（6）过滤，以无水乙醇洗涤滤饼，6080下干燥至恒重，得决奈达隆中间体，即(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮二草酸盐。3.根据权利要求2所述的决奈达隆中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、无水甲醇中的至少一种。4.根据权利要求2所述的决奈达隆中间体的制备方法，其特征在于，所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。5.根据权利要求2所述的决奈达隆中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，有机溶剂用量为靶标原料质量的812倍。权 利 要 求 书CN 102690250 A1。
5、/3页3决奈达隆中间体及其制备方法技术领域0001 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种 (5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮二草酸盐及其制备方法，该类化合物可用于制备治疗心律失常药物盐酸决奈达隆。背景技术0002 盐酸决奈达隆( Dronedarone Hydrochloride，商品名：Multaq) 是由法国赛诺菲一安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常等病症。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。本品与胺碘酮(Ami。
6、odarone)有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。所以，开发盐酸决奈达隆将会带来很好的经济效益和社会效益。其化学结构如下：式I化合物为制备盐酸决奈达隆的关键中间体之一。专利文献CN 1769262C中报道了合成式I化合物的常规方法，如下式所示：该方法通过采用贵重金属作为催化剂，在2.7个大气压下进行加氢反应得到。虽然，该方法收率较高，但是采用了非常贵重的金属作为催化剂，并且必须采用压力设备进行加压加氢反应，导致成本较高，工业化生产过程中的潜在安全隐患也较多。发明内容0003 本发明要解决的技术问题是提供一种品质好、生产成本低的决奈达隆中间体，。
7、并提供了其制备方法，其工艺方法简便、安全可靠性好、且收率高。0004 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：以(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮为靶标原料，以甲酸铵为氢源，在钯炭催化剂作用下于有机溶剂中进行常压加氢反应，再加入草酸进行成盐反应后，得到的固态的(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮二草酸盐。说 明 书CN 102690250 A2/3页40005 上述决奈达隆中间体的具体制备方法包括以下步骤：1）取(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮均匀溶于有机溶剂中，有机溶剂。
8、用量可为溶质质量的812倍，优选10倍量；（2）先上述溶液中加入溶质质量的510%钯炭催化剂；（3）再加入0.81.2倍于靶标原料质量的甲酸铵，优选1倍量；（4）3550下保温反应，反应完全后降温至20或20以下，过滤后，以有机溶剂洗涤滤饼，合并所得有机液相；（5）取12倍于靶标原料摩尔量的草酸溶解于无水乙醇中配成质量百分比浓度512%的草酸溶液，在20或20以下将该草酸溶液滴加至上述有机液相中，滴毕，同温度下继续搅拌12小时；（6）过滤，以无水乙醇洗涤滤饼，6080下干燥至恒重，得决奈达隆中间体，即(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮二草酸盐。0006 。
9、上述反应可具体表示如下:所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、无水甲醇中的至少一种。0007 所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。0008 本发明具有积极有益的效果：将价格昂贵加氢催化剂PtO2替换为相对便宜的钯炭催化剂，可以采取回收利用的方法进一步降低成本；同时，将氢源换成固态的甲酸铵进行常压反应，使得操作安全性能大大增加。反应结束后，加入草酸进行成盐反应，得到固态的中间体产物，大大提高了操作的方便性，同时也提高了中间体的品质。具体实施方式0009 以下结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例中所涉及的原料或试剂，如无特别说明，均为市售。0010 实施例1 一种决奈达隆中间体的制备方法。
10、：向1000ml反应瓶中投入(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮30g（0.059mol），乙酸乙酯300mL，搅拌分散均匀后加入10%钯炭说 明 书CN 102690250 A3/3页52.4g(0.002mol)，甲酸铵30g（0.476mol）。45下保温反应，确认反应完全后，降温至20，过滤，乙酸乙酯30g（0.340mol）洗涤滤饼，合并有机相。将草酸10.62g（0.118mol）溶解在200mL无水乙醇中，在20条件下滴加至上述溶液中（滴加时间约1小时）。滴毕，20继续搅拌1小时，滤过，无水乙醇50mL洗涤滤饼。80鼓风干燥至恒重，得二草酸盐。
11、31.1g。收率80%，含量（HPLC）=97.2%。0011 实施例2 一种决奈达隆中间体的制备方法：向1000mLl反应瓶中投入(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)4-3-(二丁基氨基)丙氧基苯基甲酮30g（0.059mol），无水乙醇200mL，搅拌分散均匀后加入10%钯炭2.4g(0.002mol),甲酸铵30g（0.476mol）。35下保温反应，确认反应完全后，降温至20，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，合并有机相。将草酸10.62g（0.118mol）溶解在200mL无水乙醇中，在20条件下滴加至上述溶液中（滴加时间约1小时）。滴毕，20继续搅拌1小时，滤过，无水乙醇50mL洗涤滤饼。80下鼓风干燥至恒重，得二草酸盐27.0g。收率69.5%，含量（HPLC）=98.5%。0012 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。说 明 书CN 102690250 A。