说明书克唑替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种克唑替尼的合成 方法。
背景技术
克里唑替尼(crizotinib，1)，化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的 Alk和c-Met双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市， 商品名为Xalkori，随后在韩国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在 中国上市，中文商品名为赛瑞克。
克里唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药 品，用于治疗通过FDA批准的检测确认为ALK阳性的晚期或转移性的非小 细胞肺癌(NSCLC)。ALK基因变异被认为是NSCLC等癌症发生的关键驱 动因素。ALK在非鳞状细胞癌、无吸烟史或轻度吸烟史患者中较为常见，但 也在吸烟和鳞状细胞癌组织患者中也有发现。克里唑替尼是FDA 6年多来批 准的第1个治疗ALK特异性肺癌的新药，表明NSCLC治疗模式正在发生转 变，有望为肺癌个体化治疗开创新局面。
现有文献报道的克唑替尼有以下几种合成方法：
1、以2,6-二氯-3-氟苯乙酮经马肝脏醇脱氢酶还原和Mitsunobu反应， 制得硝基化合物5，经铁粉还原和NBS处理得到溴化物7，然后和硼酸酯进 行Suzuki偶联反应得到化合物9，脱保护后给出克唑替尼(1)。该方法反应 中生物酶催化反应耗时较长，反应条件苛刻，并且收率较低。另外，钯催化 Suzuki反应时，由于吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，使得溴化物的 反应性不够，Suzuki反应的产率不高，不易放大生产(Konig,P.D.et al， Org.Process Res.Dev.，2011，15，p1018-1026)。
2、以前法制得化合物7，经Boc保护氨基得到化合物10，钯催化交换 反应生成硼酸酯11，脱去Boc保护集团后，与化合物12发生钯催化Suzuki 偶联反应得到化合物9，脱保护得到克唑替尼(1)。该方法反应步骤长、有两 步都用到贵金属钯的反应，成本较高，操作繁琐，不易工业化生产(Cui,J.J. et al,WO2006021884)。
目前克唑替尼的合成路线大都应用这两条路线，路线较长，反应收率低， 贵金属钯催化剂的用量较大，成本较高，操作繁琐，杂质较多，不利于大规 模工业生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种克唑替尼的合成方 法，该方法步骤简单，后处理简单，收率高且成本低，适合于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
在一方面，本发明一种克唑替尼的合成方法，其包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，化合物(10)与格氏试剂或锌试剂在0～65℃下发 生化学交换反应，得到中间体化合物(11)，再加入化合物(6)，并在催化 剂的作用下在回流温度下反应10～18小时，得到化合物(12)，其中，Nu为 MgX，ZnX，X为Br或I，所述有机溶剂选自乙醚、二氧六环、甲基叔丁基 醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；或者
在有机溶剂中，化合物(10)与正丁基锂和锌试剂在-90～-70℃下发生化 学交换反应，得到中间体化合物(11)，再加入化合物(6)，并在催化剂的 作用下在20～100℃下发生反应，得到化合物(12)，其中，Nu为ZnX，X为 Br或I，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；
在有机溶剂中，化合物(10)与联硼酸频哪醇酯在催化剂和碱的作用下 在80～100℃下发生化学交换反应，得到中间体化合物(11)，再加入化合物 (6)，并在碱和催化剂的作用下在80～100℃下发生反应，得到化合物(12)， 其中Nu为X为Br或I，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚 砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；或者
在有机溶剂中，化合物(10)与甲氧基硼酸频哪醇酯和格氏试剂在-10～40 ℃下发生化学交换反应，得到中间体化合物(11)，再加入化合物(6)，并 在碱和催化剂的作用下在80～100℃下发生反应，得到化合物(12)，其中Nu 为X为Br或I，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、 甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；
(2)步骤(1)中得到化合物(12)在0～50℃下发生脱保护反应，得 到克唑替尼；
反应路线如下：
其中X为Br或I；
Nu为MgX或ZnX；
R1，R2独立地选自Boc或H。
进一步地，在步骤(1)中，所述催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂。
更进一步地，所述Pd催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2、 Pd(acac)2、PdCl2(DPPE)、Pd/C、Pd(CH3CN)Cl2。
再进一步地，所述Ni催化剂选自Ni(DPPP)Cl2或NiCl2(DPPE)。
进一步地，在步骤(1)中，化合物(10)与联硼酸频哪醇酯的化学交 换反应所用碱选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、醋酸锂和醋酸铯中的一种或几 种。
更进一步地，在步骤(1)中，所述锌试剂为氯化锌或溴化锌。
再进一步地，在步骤(1)中，所述格氏试剂为异丙基氯化镁、甲基氯 化镁或乙基溴化镁。
进一步地，在步骤(2)中，所述脱保护反应的所用的脱保护试剂为氯 化氢或三氟乙酸的有机溶液，优选氯化氢的二氧六环溶液或三氟乙酸的二氯 甲烷溶液。
本发明所提供的克唑替尼的合成方法中所使用的原料可以直接通过商 业途径购买，也可以通过本领域的常规化学方法制备而得，例如，本发明还 提供了化合物(10)和化合物(6)的制备方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种克唑替尼的 合成方法，该方法克服了现有技术中的不足，用一锅煮(one-pot)方法解决 了现有技术中反应步骤长收率低的问题。本发明的该方法工艺可控性强，步 骤简单，路线短，且不需繁琐的后处理过程，因而收率高。此外，该方法中 贵金属(例如)钯催化剂的用量较少、成本低、产物纯度高，特别适合工业 化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
化合物1(10g，48mmol)溶于1,4-二氧六环中(100ml)，-20℃滴加 (-)DIPCl(22.8g,72mmol)，保持-20℃反应2h，加入水(50ml)，用饱 和NaHCO3水溶液调节pH等于7，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，干燥， 浓缩后得到浅黄色油状物，即化合物2(8.1g，80％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.65(d,J＝6.8Hz,3H)5.58(q, J＝6.9Hz,1H)6.96-7.10(m,1H)7.22-7.36(m,1H)。
实施例2
氮气保护下向化合物2(460mg，2.2mmol)的THF(20ml)溶液中依 次加入3-羟基-2-硝基吡啶(350mg，2.42mmol)和三苯基膦(880mg，3.2 mmol)。室温下搅拌1小时，然后降到0℃，并加入DIAD(0.68mL,3.2 mmol)，继续搅拌反应12小时，反应液旋干得油，过柱提纯得白色固体(677 mg，2.04mmol，产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.85(d,J＝6.6Hz,3H)，6.10(q, J＝6.6Hz,1H),7.04-7.13(m,1H),7.21(dd,J＝8.5,1.14Hz,1H),7.30(dd, J＝9.0,4.9Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),8.04(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H)。
实施例3
向化合物3(30g，0.091mol)的醋酸(200ml)溶液中加入还原铁粉 (25.5g，0.455mol)，室温下搅拌反应5小时后，除去大多数的醋酸，加入 水(200ml)，乙酸乙酯萃取(3X 250ml)，有机相用饱和NaHCO3洗(2× 250ml)，有机相无水Na2SO4干燥后过虑旋干后得化合物4(24g，产率： 88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.75(d,J＝6.6Hz,3H),5.67(brs, 2H),5.97-5.92(q,J＝6.6Hz,1H),6.38-6.35(dd,J＝5.0Hz,7.7Hz,1H),6.61 (d,J＝7.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.56-7.52(dd,J＝5.0Hz,7.7Hz,1H)。
实施例4
0℃下，向化合物4(24g,78.6mmol)的乙腈(500ml)溶液中分批次 加入NBS(18.8g,104.6mmol)，并在此温度下搅拌反应1小时。溶液浓缩 干，粗品过柱提纯得棕色固体(20g,产率：68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.82(d,J＝6.6Hz,3H),4.82 (brs,2H),6.01-5.96(q,J＝6.6Hz,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.0 Hz,1H),7.33-7.30(dd,J＝8.9Hz,4.8Hz,2H),7.66(dd,J＝5.0Hz,1.8Hz, 1H)。
实施例5
制备化合物(6)，其中R1＝R2＝Boc。
氮气保护下，向化合物5(25.66g，67.52mmol)的无水DMF(200ml) 溶液中加入(Boc)2O(42.5g，194.7mmol)和DMAP(1.586g，12.98mmol) 反应液在室温下搅拌18小时后，加入饱和NaHCO3溶液(600ml)，乙酸乙 酯萃取(3×500ml)，有机相用水洗(5×100mL)，盐洗，无水Na2SO4干 燥后过滤旋干得白色泡沫状固体(39.2g，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.19(s,9H),1.39(s,9H),1.75(d, 3H),6.25(q,1H),7.48(t,1H),7.59(dd,1H),7.83(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例6
制备化合物(6a)，其中R1为H，R2为Boc。
氮气保护下，向化合物5(25.66g，67.5mmol)的无水DMF(200ml) 溶液中加入(Boc)2O(14.7g，67.5mmol)和三乙胺(6.8g，67.5mmol)反 应液在室温下搅拌3小时后，加入饱和NaHCO3溶液(600ml)，乙酸乙酯 萃取(3×500ml)，有机相用水洗(5×100mL)，盐洗，无水Na2SO4干燥 后过滤旋干得白色泡沫状固体(25.9g，产率：80％)。LC-MS(ESI，m/z)： 478.9(M+1)。
实施例7
零℃下，向化合物7(50g，494mmol)的无水THF(700ml)溶液 中滴加Boc2O(120.4g，552mmol)的无水THF(700ml)溶液。滴加完后， 溶液升到室温并搅拌过夜。溶液旋干加入1.4L二氯甲烷溶解，溶液水洗， MgSO4干燥，过滤后有机相旋干得油状化合物8(90g，产率：91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)：1.48(s,9H),1.80-1.93(m,4H), 2.92-3.13(m,2H),3.75-3.96(m,3H)。
实施例8
零℃下，向化合物8(15.88g，78.9mmol)的DCM(200ml)溶液 中缓慢滴加三乙胺(11.1ml，78.9mmol)，然后滴加甲磺酰氯(6.12ml，78.9 mmol)和DMAP(96mg，0.78mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，加入水 (60ml)，DCM萃取(3×60mL)，有机相用无水Na2SO4干燥后过滤旋干 得白色固体(22.0g，产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.46(s,9H),1.83(m,2H),1.95(m, 2H),3.04(s,3H),3.31(m,2H),3.69(m,2H),4.89(m,1H)。
实施例9
合成化合物(10)，其中X为I。
零℃下，向4-碘吡唑(218g,1.12mol)的DMF(4L)溶液中分批次 加入NaH(54g，1.35mol，60％in oil)，保持此温度下搅拌1小时，然后 加入化合物9(345g，1.24mol)，反应液升到100℃并搅拌反应12小时。 反应液以水淬灭，并用EA萃取(3×1L)有机相干燥、过滤旋干后，过柱 提纯得白色固体(280g，产率：66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45(s,9H),1.86(m,2H),2.07(m, 2H),2.86(m,2H),4.23(m,3H),7.44(s,1H),7.49(s,1H)。
实施例10
合成化合物(10a)，其中X为Br
零℃下，向4-溴吡唑(165g，1.12mol)的DMF(4L)溶液中分批 次加入NaH(54g，1.35mol，60％in oil)，保持此温度下搅拌1小时， 然后加入化合物9(345g，1.24mol)，反应液升到100℃并搅拌反应12小 时。反应液以水淬灭，并用EA萃取(3×1L)有机相干燥、过滤旋干后， 过柱提纯得白色固体(265g，产率：72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.46(s,1H),7.43(s,1H),4.23(m, 3H),2.88(m,2H),2.10(m,2H),1.88(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例11(联硼酸频哪醇酯)
在氮气保护下，将PdCl2(dppf)(0.45g，0.55mmol)加入至含有式(10) 化合物(1.03g，2.74mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.04g，4.10mmol)、醋酸 钾(1.07g，10.94mmol)和二甲亚砜(35ml)的混合溶液中，升温至80 ℃，反应3小时；将反应后的溶液冷却至室温，并将经过预先脱气处理的上 述合成的式(6)化合物(1.32g，2.28mmol)的二甲亚砜溶液(7ml)和 碳酸钠(0.73g，6.84mmol)的水溶液(5ml)注射加入至上述冷却至室温 的反应后的溶液中，升温至80℃反应三个小时。反应完全后自然降至室温， 滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃 取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤六次(1000ml×6)，无水硫酸 钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12)化合物(1.31g， 产率为64％)。LC-MS(ESI,m/z):750.3(M+l)。
实施例12
在氮气保护下，将Pd(OAc)2(63mg，0.28mmol)加入至含有式(10a) 化合物(904mg，2.74mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.04g，4.10mmol)、醋 酸钠(10.94mmol)和二甲亚砜(35ml)的混合溶液中，升温至115℃，反 应2.5小时；将反应后的溶液冷却至室温，加入Pd/C(30mg,0.27mmol), 脱气后，将经过预先脱气处理的上述合成的式(6a)化合物(1.1g，2.28mmol) 的二甲亚砜溶液(7ml)和碳酸钠(0.73g，6.84mmol)的水溶液(5ml) 注射加入至上述冷却至室温的反应后的溶液中，升温至115℃反应2个小 时。反应完全后自然降至室温，滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中 加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤 六次(1000ml×6)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固 体，即式(12a)化合物(1.02g，产率为69％)。
实施例13
在氮气保护下，将Pd(OAc)2(63mg，0.28mmol)加入至含有式(10) 化合物(1.03g，2.74mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.04g，4.10mmol)、醋酸 锂(10.94mmol)和二甲亚砜(35ml)的混合溶液中，升温至115℃，反应 2.5小时；将反应后的溶液冷却至室温，加入Pd/C(30mg，0.27mmol),脱 气后，将经过预先脱气处理的上述合成的式(6a)化合物(1.1g，2.28mmol) 的二甲亚砜溶液(7ml)和碳酸钠(0.73g，6.84mmol)的水溶液(5ml) 注射加入至上述冷却至室温的反应后的溶液中，升温至115℃反应2个小 时。反应完全后自然降至室温，滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中 加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤 六次(1000ml×6)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固 体，即式(12a)化合物(1.35g，产率为65.6％)。LC-MS(ESI，m/z)： 750.2(M+1)。
本步骤所用的催化剂可以选自PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd/C、 PdCl2(PPh)3、Pd(PPh3)4、Pd(acac)2、Pd(DPPE)2中的一种或几种。有机溶剂 选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四 氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种； 所用碱可选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、醋酸锂和醋酸铯中的一种或几种。
实施例14(甲氧基硼酸频哪醇酯)
将式(10)(1.03g，2.74mmol)加入二甲亚砜(35ml)中，反应液冷 却至-10℃，缓慢滴加2molL-1i-PrMgCl(4.2mmol)的THF溶液2.1mL。 滴毕，室温反应2h。缓慢滴加甲氧基硼酸频哪醇酯(0.48g，3.1mmol)的 THF溶液2ml，反应温度控制在40℃以下。滴毕，室温反应12h。加入 Pd(dppf)Cl2(197mg，0.27mmol)脱气后，将经过预先脱气处理的式(6) (1.3g，2.28mmol)的二甲亚砜溶液(7ml)和碳酸钠(0.73g，6.84mmol) 的水溶液(5ml)加入至上述的溶液中，升温至100℃反应2个小时。反应 完全后自然降至室温，滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(50 ml)，乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，合并有机相并用水洗涤三次(50ml ×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即化合物(12) (1.01g，产率为59％)。
实施例15
将式(10a)(904mg，2.74mmol)加入二甲亚砜(35ml)中，反应液 冷却至-10℃，缓慢滴加2molL-1i-PrMgCl(4.2mmol)的THF溶液2.1mL。 滴毕，室温反应2h。缓慢滴加甲氧基硼酸频哪醇酯(0.48g，3.1mmol)的 THF溶液2ml，反应温度控制在40℃以下。滴毕，室温反应12h。加入 Pd(dppf)Cl2(197mg，0.27mmol)脱气后，将经过预先脱气处理的式(6a) (1.1g，2.28mmol)的二甲亚砜溶液(7ml)和碳酸钠(0.73g，6.84mmol) 的水溶液(5ml)加入至上述的溶液中，升温至100℃反应2个小时。反应 完全后自然降至室温，滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(50 ml)，乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，合并有机相并用水洗涤三次(50ml ×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即化合物(12a) (815mg，产率为55％)。
本实施例中式(6)或(6a)化合物加入后，反应的温度可以选自80-100 ℃；有机溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲 苯中的一种或几种；所用碱选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、醋酸锂和醋酸铯 中的一种或几种；所用格氏试剂为异丙基氯化镁、甲基氯化镁或乙基溴化镁。
实施例16(正丁基锂和锌试剂)
向500ml三颈瓶中加入式(10)化合物(15.08g，40mmol)和乙醚(80ml)， 通入氮气，冷却至-78℃，缓慢滴入2mol/L正丁基锂的正己烷溶液(20ml， 40mmol)，搅拌反应30min，再加入溴化锌(9g，40mmol)的乙醚溶液(140 ml)，保温搅拌反应1h后缓慢升至室温，浓缩至干。加入N,N-二甲基甲酰 胺(170ml)，搅拌溶解后加入式(6)化合物(23.12g，40mmol)和四三 苯基膦钯(0.464g，0.4mmol)，室温搅拌反应5h。TLC显示反应完全后， 滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃 取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤六次(1000ml×6)，无水硫酸 钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体(式(12)化合物，17.98g， 产率为60％)。
实施例17
向500ml三颈瓶中加入式(10a)化合物(13.2g，40mmol)和乙醚(80ml)， 通入氮气，冷却至-78℃，缓慢滴入2mol/L正丁基锂的正己烷溶液(20ml， 40mmol)，搅拌反应30min，再加入溴化锌(9g，40mmol)的乙醚溶液(140 ml)，保温搅拌反应1h后缓慢升至室温，浓缩至干。加入N,N-二甲基甲酰 胺(170ml)，搅拌溶解后加入式(6a)化合物(19.2g，40mmol)和四三 苯基膦钯(0.464g，0.4mmol)，室温搅拌反应5h。TLC显示反应完全后， 滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃 取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤六次(1000ml×6)，无水硫酸 钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体(式(12a)化合物，15.6g， 产率为60％)。
实施例18
向500ml三颈瓶中加入式(10)化合物(15.08g，40mmol)和乙醚(80ml)， 通入氮气，冷却至-78℃，缓慢滴入2M正丁基锂的正己烷溶液(20ml， 40mmol)，搅拌反应30min，再加入溴化锌(9g，40mmol)的乙醚溶液(140 ml)，保温搅拌反应1h后缓慢升至室温，浓缩至干。加入N,N-二甲基甲酰 胺(170ml)，搅拌溶解后加入式(6a)化合物(19.2g，40mmol)和四三 苯基膦钯(0.464g，0.4mmol)，室温搅拌反应5h。TLC显示反应完全后， 滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃 取三次(200ml×3)，合并有机相并用水洗涤六次(1000ml×6)，无水硫酸 钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12a)化合物(16.4g， 产率为63％)。
本实施例中式(6)或(6a)化合物加入后，反应的温度可以在20-100 ℃范围内，有机溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基 醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
实施例19(格式试剂)
镁屑(2.2g，0.15mo1)和四氢呋喃(40m1)中加入式(10)化合物(1.51g， 4mmo1)加热，引发反应后滴加式(10)化合物(15.08g，40mmo1)的四 氢呋喃(90m1)溶液，回流反应2h。降至10℃，加入PdCl2(PPh)3(300mg) 和式(6)化合物(23.12g，40mmo1)，在10℃反应2h后加入冷水(600m1) 中，然后用二氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤 浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12)化合物(16.48g，产率为55％)。
实施例20
镁屑(2.2g，0.15mo1)和四氢呋喃(40m1)中加入式(10)化合物(1.51g， 4mmo1)加热，引发反应后滴加式(10)化合物(15.08g，40mmo1)的四 氢呋喃(90m1)溶液，回流反应2h。降至10℃，加入PdCl2(PPh)3(300mg) 和式(6a)化合物(19.2g，40mmo1)，在10℃反应2h后加入冷水(600m1) 中，然后用二氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤浓 缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12a)化合物(14.8g，产率为57％)。
本步骤的Pd催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2、Pd(acac)2、 PdCl2(DPPE)、Pd/C、Pd(CH3CN)Cl2。
实施例21
镁屑(2.2g，0.15mo1)和四氢呋喃(40m1)中加入式(10a)化合物(1.32 g，4mmo1)加热引发反应后滴加式(10a)化合物(13.2g，40mmo1)的 四氢呋喃(90m1)溶液，回流反应2h。降至40℃，加入无水氯化锌(6.8g， 0.05mo1)，同温继续反应1h，加入氯化镍/DPPE催化剂(300mg)和式(6) 化合物(23.2g，40mmo1)，在40℃反应2h后加入冷水(600m1)中，然 后用二氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，过滤 浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12)化合物(18.6g，产率为62％)。
实施例22
镁屑(2.2g，0.15mo1)和四氢呋喃(40m1)中加入式(10)化合物(1.51g， 4mmo1)加热。引发反应后滴加式(10)化合物(15.08g，40mmo1)的四 氢呋喃(90m1)溶液，回流反应2h。降至40℃，加入无水氯化锌(6.8g， 0.05mo1)，同温继续反应1h，加入氯化镍/DPPE催化剂(300mg)和式(6a) 化合物(19.2g，40mmo1)，在40℃反应2h后加入冷水(600m1)中，然 后用二氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，过滤浓 缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体(式(12a)化合物：15.6g，产率为60％)。
本实施例中锌试剂选自氯化锌或溴化锌。溶剂可选自乙醚、二氧六环、 甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。本步骤的镍催 化剂可选自Ni(DPPP)Cl2或NiCl2(DPPE)。
实施例23
化合物(10)化合物(15.08g，40mmo1)溶解于四氢呋喃(100m1)， 加热40度。然后滴加1.0M甲基氯化镁(45mmo1)四氢呋喃溶液。滴加完 毕后，加热回流反应2h。降至40℃，加入无水氯化锌(6.8g，50mmo1)， 同温继续反应1h，加入NiCl2(DPPE)催化剂(300mg)和式(6)化合物(23.2 g，40mmo1)，在40℃反应2h后加入冷水(600m1)中，然后用二氯甲烷 (100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液蒸除溶剂，过滤 浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12)化合物(18.5g，产率为61.5％)。
实施例24
化合物(10)化合物(15.08g，40mmo1)溶解于四氢呋喃(100m1)， 加热40度。然后滴加1.0M异丙基氯化镁(45mmo1)四氢呋喃溶液。滴加 完毕后，加热回流反应2h。降至40℃，加入无水氯化锌(6.8g，50mmo1)， 同温继续反应1h。降至10℃，加入PdCl2(PPh)3(300mg)和式(6a)化合 物(19.2g，40mmo1)，在10℃反应2h后加入冷水(600m1)中，然后用 二氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液蒸除溶 剂，过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12a)化合物(15.8g，产 率为60.9％)。
实施例25
化合物(10a)化合物(13.2g，40mmo1)溶解于四氢呋喃(100m1)， 加热40度。然后滴加1.0M乙基氯化镁(45mmo1)四氢呋喃溶液。滴加完 毕后，加热回流反应2h。降至40℃，加入无水氯化锌(6.8g，50mmo1)， 同温继续反应1h。降至10℃，加入Pd(PPh)4(464mg)和式(6a)化合物 (19.2g，40mmo1)，在10℃反应2h后加入冷水(600m1)中，然后用二 氯甲烷(100ml×3)提取，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液蒸除溶剂， 过滤浓缩，硅胶柱纯化得淡黄色固体，即式(12a)化合物(15.2g，产率为 58.6％)。
本步骤所选格式试剂异丙基氯化镁或甲基氯化镁，乙基溴化镁。
催化剂选自PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd/C、PdCl2(PPh)3、Pd(PPh3)4,Pd(acac)2,Pd(DPPE)2和NiCl2(DPPE)中的一种或几中。
实施例26
向化合物12(1.1g，2.06mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入4N HCl/dioxane(30mL)反应液搅拌反应1小时至点板原料反应完全，反应液 浓缩后，加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH为7～8，CH2Cl2萃取，有机相干燥 后，溶液旋干后得粗品经柱层析提纯得白色固体(820mg，产率：78％，ee 值：96.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：1.70(m,2H),1.73(d,3H),1.82(s, 3H),1.88(m,2H),2.53(m,2H),2.98(m,2H),4.09(m,1H),5.57(brs,2H), 6.02(q,1H),6.83(d,1H),7.37(t,1H),7.46(s,1H),7.50(dd,1H),7.68(d, 1H),7.84(s,1H)。
实施例27
向化合物12a(1.3g，2.06mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入CF3COOH (10mL)，反应液搅拌反应1小时原料反应完全(TLC检测)，加入饱和碳 酸氢钠溶液，调pH为7～8，CH2Cl2萃取，有机相干燥后，旋干后得粗品， 经柱层析提纯得白色固体(742mg，产率：80％)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限 定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以 在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。