说明书氯胺酮衍生物
技术领域
本发明涉及氯胺酮衍生物、包含氯胺酮衍生物的药物组合物及其作为麻醉药、镇痛药或镇静药的用途。
技术背景
(2-邻氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮(氯胺酮)是一种有效的非阿片类麻醉药/镇静药[Laskowski et al.,Can J Anesth 2011,58,911:Carstensen&Br J Anaesth.2010,104,401]，相比阿片类药物，氯胺酮的主要优点是无呼吸抑制或痛觉过敏反应，并且无长期使用所致的效应如耐受性增加和免疫抑制。
通常氯胺酮以外消旋体使用，但是最近已经开始使用活性更强的(S)-对映体。(S)-氯胺酮具有与外消旋体相似的药理学、镇痛和麻醉性质，但是效力大约是外消旋体的2倍[Adams&Werner,Anaesthetist 1997,46,1026]。
氯胺酮最重要的不良反应是致幻性质及其相对长的半衰期(2-3h)，这意味着正常情况下应与诸如咪达唑仑和/或异丙酚等的镇静药或者催眠药联合用药来控制其麻醉后延长的致幻期[Domino,Anesthesiology 2010,113,678,Chiaretti et al.,Pediatric Blood&Cancer 2011,57,1163]。尽管(S)-氯胺酮的消除较快[Adams&Werner,Anaesthetist 1997,46,1026]，但仍然需要半衰期短得多的类似物来避免与镇静药/催眠药的合用。
本发明的目的是寻找一些方法来满足该需求，和/或至少为公众提供一种有用的选择。
本发明的其他目的根据以下说明书是显而易见的，提供以下说明书仅 仅作为示例。
本发明说明书包含的对文件、作用、材料、装置、论文等的任何讨论的目的仅在于为本发明提供背景。应当理解，这并不意味着承认任何或所有这些材料因其存在于优先权日之前而构成本发明相关领域的现有技术基础或者是相关领域中的公知常识。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
Y1是-C2-6脂肪族基团C(O)OR1、-C2-6脂肪族基团OC(O)R1、-C1-6脂肪族基团C(O)OC1-6脂肪族基团C(O)OR1或者-C1-6脂肪族基团C(O)OC1-6脂肪族基团OR3，其中脂肪族基团各自任选地被一个或多个R2取代；
R1是C1-6脂肪族基团，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11和C1-6脂肪族基团；
R2是C1-6脂肪族基团，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OR11或CN；
R3是氢或R1；
R11和R12各自独立地是C1-6脂肪族基团；或者
R11和R12与它们相连的氮原子一起是杂芳基或杂环基环；
Y2是氢或R2；
X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6脂肪族基团Y1、OY1、C(O)Y1、 SO2Y1或C(O)NHY1。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
另一方面，本发明提供一种用于治疗有此需要的受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。
另一方面，本发明提供用于治疗疼痛的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，所述用于治疗疼痛的方法、药物或化合物用于提供镇痛。
另一方面，本发明提供一种用于麻醉有此需求的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(II)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
Y11是-C1-6脂肪族基团C(O)OR1、-C1-6脂肪族基团OC(O)R1、-C1-6脂肪族基团C(O)OC1-6脂肪族基团C(O)OR1或者-C1-6脂肪族基团C(O)OC1-6脂肪族基团OR3，其中脂肪族基团各自任选地被一个或多个R2取代；并且
R1、R2、R3、Y2、X1和X2如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，所述方法为了手术操作而麻醉受试者。
在一些实施方案中，所述方法用于诱导全身麻醉。在其他实施方案中，所述方法用于诱导和维持全身麻醉。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物在制备用于提供麻醉的药物中的应用。
在一个实施方案中，所述药物为了手术操作而提供麻醉。
在一些实施方案中，所述药物用于诱导全身麻醉。在另一些实施方案中，所述药物用于诱导和维持全身麻醉。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物，其用于提供麻醉。
在一个实施方案中，所述化合物为了手术操作而提供麻醉。
在一些实施方案中，所述化合物用于诱导全身麻醉。在另一些实施方案中，所述化合物用于诱导和维持全身麻醉。
另一方面，本发明提供一种用于镇静有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(II)的化合物。
在一个实施方案中，所述方法为了医疗操作而镇静受试者。在一些实施方案中，所述方法用于提供清醒镇静。
在一些实施方案中，所述方法用于诱导清醒镇静。在其他实施方案中，所述方法用于诱导和维持清醒镇静。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物在制备用于提供镇静的药物中的应用。
在一个实施方案中，所述药物为了医疗操作而提供镇静。在一些实施方案中，所述药物用于提供清醒镇静。
在一些实施方案中，所述药物用于诱导清醒镇静。在其他实施方案中，所述药物用于诱导和维持清醒镇静。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物，其用于提供镇静。
在一个实施方案中，所述化合物为了医疗操作而提供镇静。在一些实施方案中，所述化合物用于提供清醒镇静。
在一些实施方案中，所述化合物用于诱导清醒镇静。在其他实施方案中，所述化合物用于诱导和维持清醒镇静。
适当时，下列实施方案与式(I)和(II)的化合物相关。
在一个实施方案中，Y1是-C2-6烷基C(O)OR1、-C2-6烷基OC(O)OR1、-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1或-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基OR3，其中烷基各自是任选地被取代的。
在另一个实施方案中，Y1是-C2-6烷基C(O)OR1或-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1，其中烷基各自是任选地被取代的。在一个示例性实施方案中，Y1是-C2-6烷基C(O)OR1，其中所述烷基是任选地被取代的。在一个具 体涉及的实施方案中，Y1是-C2-6烷基C(O)OR1。
在一个实施方案中，Y11是-C1-6烷基C(O)OR1、-C1-6烷基OC(O)R1、-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1或-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基OR3，其中烷基各自是任选地被取代的。在另一个实施方案中，Y11是-C1-6烷基C(O)OR1或-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1，其中烷基各自是任选地被取代的。在一个示例性实施方案中，Y11是-C1-6烷基C(O)OR1，其中所述烷基是任选地被取代的。在一个具体涉及的实施例中，Y11是-C1-6烷基C(O)OR1。
在一些实施方案中，Y1或Y11中的烷基各自任选地被1-3个R2取代。在某些实施方案中，Y1或Y11中的烷基各自任选地被1或2个R2取代。
在一个实施方案中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基和环烯基各自任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11和C(O)R11；并且烷基和烯基各自任选地被一个或多个环烷基或环烯基取代；并且环烷基和环烯基各自任选地被一个或多个C1-6烷基或C2-6烯基取代。
在一个实施方案中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基，其中烷基和环烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11和C(O)R11；并且烷基各自任选地被环烷基或环烯基取代；并且环烷基各自任选地被C1-6烷基或C2-6烯基取代。
在一个实施方案中，R1是C2-6烯基或环烯基，其中烯基和环烯基各自任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11和C(O)R11；并且烷基各自任选地被环烷基或环烯基取代；并且环烷基各自任选地被C1-6烷基或C2-6烯基取代。
在其他实施方案中，R1是C1-6烷基或环烷基；其中烷基和环烷基各自是任选地被取代的。在一个示例性实施方案中，R1是C1-6烷基，其中烷基各自是任选地被取代的。在一个具体涉及的实施方案中，R1是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1中的烷基或环烷基各自任选地被1-3个任选的取代基取代。在某些实施方案中，R1中的烷基或环烷基各自任选地被1或 2个任选的取代基取代。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基或环烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OR11或CN。在其他实施方案中，R2是C1-6烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OR11或CN。在某些示例性实施方案中，R2是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R11和R12各自独立的为C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基；或者R11和R12与它们相连的氮原子一起是杂芳基或杂环基环。在其他实施方案中，R11和R12各自独立的为C1-6烷基或环烷基；或者R11和R12与它们相连的氮原子一起是杂芳基或杂环基环。在某些实施方案中，R11和R12为C1-6烷基。
在一个实施方案中，Y2为氢或C1-6烷基，其中所述烷基是任选地被取代的。在一个示例性实施方案中，Y2为氢或C1-6烷基。在一个具体涉及的实施方案中，Y2为氢。在另一个具体涉及的实施方案中，Y2为氢或甲基。
在一些实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6烷基Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1或C(O)NHY1。
在一些实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢，R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11或C(O)R11。
在一些实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11或C(O)R11；或者X2是C1-6烷基Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1或C(O)NHY1。
在一些实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11或C(O)R11。
在一个实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11、OR11或C(O)R11；或者X2为C1-6烷基Y1、OY1、C(O)Y1或SO2Y1。
在一个实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11、OR11或C(O)R11。
在一个实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11。
在一个实施方案中，X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11。
在一个实施方案中，X1是卤素；并且X2独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11。
在一个实施方案中，X1为2-卤素。在另一个实施方案中，X1为2-氯代。
在一个实施方案中，X1为2-氯代，并且在3-5位中的任何位置上，X2为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11。
在一些实施方案中，C1-6卤代烷基为CF3、CHF2或CH2F。在某些实施方案中，C1-6卤代烷基为CF3。在一些实施方案中，C1-6卤代烷氧基为OCF3、OCHF2或OCH2F。在某些实施方案中，C1-6卤代烷氧基为CF3。
在一些实施方案中，卤素为F、Cl或Br。在某些实施方案中，卤素为F或Cl。
在一个实施方案中，Y1为-C2-6烷基C(O)OR1、-C2-6烷基OC(O)R1、-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1或者-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基OR3，其中，烷基各自任选地被一个或多个R2取代；R1为C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基，其中烷基或环烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11和C(O)R11；并且烷基各自任选地被环烷基或环烯基取代；并且环烷基各自任选地被C1-6烷基或C2-6烯基取代；R2为C1-6烷基或环烷基，其任选地被一个或多个卤素、OR11或CN取代；R11和R12各自独立的为C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基；或者R11和R12与他们相连的氮原子一起是杂芳基或杂环基环；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立的为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6烷基Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1或C(O)NHY1。
在一个实施方案中，Y11为-C1-6烷基C(O)OR1、-C1-6烷基OC(O)R1、-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基C(O)OR1或者-C1-6烷基C(O)OC1-6烷基OR3，其中烷基各自任选地被一个或多个R2取代；R1为C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基，其中烷基和环烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11和C(O)R11；并且烷基各自任选地被环烷基或环烯基取代；并且环烷基各自任选地被C1-6烷基或C2-6烯基取代；R2为C1-6烷基或环烷基，其任选地被一个或多个卤素、OR11或CN取代；R11和R12各自独立的为C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或环烯基；或者R11和R12与他们相连的氮原子一起为杂芳基或杂环基环；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立的为氢、R2、卤素、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6烷基Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1或C(O)NHY1。
在一个实施方案中，Y1是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1或–(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3；m是2-6的整数；o是1-6的整数；n和p各自独立的是0或1；m和n的总和以及o和p的总和为6或更小；并且在m、n、o和p的每种情况下，RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地为氢或R2。
在一个实施方案中，Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1或–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3；m和o各自独立地为1-6的整数；n和p各自独立地为0或1；m和n的总和以及o和p的总和为6或更小；并且在m、n、o和p的每种情况下，RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地为氢或R2。
在一些实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1或–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1。
在某些实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1。
在一个实方案中，在m和o的每种情况下，RA、RB、RE和RF各自独立地为氢；并且在n和p的每种情况下，RC、RD、RG和RH各自独立地为氢或R2。
在一个示例性实施方案中，Y1是–(CH2)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CH2)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CH2)m-1C(O)O(CRGRH)p(CH2)oC(O)OR1或–(CH2)m-1C(O)O(CH2)oOR3。
在另一个示例性实施方案中，Y11是–(CH2)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CH2)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CH2)mC(O)O(CRGRH)p(CH2)oC(O)OR1或–(CH2)nC(O)O(CH2)oOR3。
在另一个示例性实施方案中，Y1是–(CH2)m(CRCRD)nC(O)OR1或–(CH2)m-1C(O)O(CRGRH)p(CH2)oC(O)OR1。
在另一个示例性实施方案中，Y11是–(CH2)m(CRCRD)nC(O)OR1或–(CH2)mC(O)O(CRGRH)p(CH2)oC(O)OR1。
在一个具体涉及的实施方案中，Y1是–(CH2)mC(O)OR1或–(CH2)m-1C(O)O(CH2)oC(O)OR1。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y11是–(CH2)mC(O)OR1或–(CH2)mC(O)O(CH2)oC(O)OR1。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CH2)mC(O)OR1。
在一个示例性实施方案中，Y1是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1或–(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3。
在一个示例性实施方案中，Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、–(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OH、–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1或–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3。
在另一个示例性实施方案中，Y1是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1或–(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代 烷氧基、SO2R11、OR11或C(O)R11。
在另一个示例性实施方案中，Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1或–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11、OR11或C(O)R11。
在一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；以及Y2是氢或C1-6烷基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；以及Y2为氢或甲基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；以及Y2为氢。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下，RA和RB为氢；以及Y2是氢或C1-6烷基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下，RA和RB为氢；以及Y2是氢或甲基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；并且X1和X2在任何可用的2-5位上，各自 独立地为氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下，RA和RB为氢；以及Y2是氢。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；X1是2-氯代；在任何可用的3-5位上，X2是氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下RA和RB为氢；以及Y2是氢或C1-6烷基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；X1是2-氯代；在任何可用的3-5位上，X2是氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下，RA和RB为氢；以及Y2是氢或甲基。
在另一个具体涉及的实施方案中，Y1或Y11是–(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1；X1是2-氯代；在任何可用的3-5位上，X2是氢、R2、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、SO2R11或OR11；在m的每种情况下，RA和RB为氢；以及Y2是氢。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)乙酸丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸异丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸甲酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸乙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸异丙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸正丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丙酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丁酸乙酯、或
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)戊酸甲酯，
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)乙酸丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸异丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸甲酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸乙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸异丙酯、或
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸正丙酯，
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，所述化合物为
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸异丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸甲酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸乙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸异丙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸正丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丙酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丁酸乙酯、或
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)戊酸甲酯，
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，所述化合物为
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯、
3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸乙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸异丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸正丙酯、
4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸甲酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸乙酯、
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸异丙酯、或
5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸正丙酯，
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，所述化合物中环己基环的2位上立体化学构型为(S)。
在一些实施方案中，所述化合物包含95％或更多的单种立体异构体。在某些实施方案中，所述化合物是立体化学异构纯的。
在一个实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述盐为盐酸盐。
在一个实施方案中，式(II)的化合物为第一方面或者上面描述的任何实施方案中限定的式(I)的化合物。
式(I)和(II)的化合物中可能存在不对称中心。不对称中心可以指定为(R)或(S)，这取决于手性碳原子的三维空间的取代基构型相关。本文包括化合物的所有立体化学异构形式，包括非对映体、对映体和差向异构体以及d-异构体和l-异构体及其混合物，包括立体化学异构体的对映体富集和非对映体富集的混合物。
单一的对映体可以由市售的对映纯的起始原料合成制备或者通过制备对映体混合物并将该混合物拆分为单一的对映体来制备。拆分方法包括将对映体混合物转化为非对映体的混合物和分离非对映体，例如通过重结晶或色谱，以及本领域已知的其他适当方法。立体化学确定的起始原料可以购买或者制备，如果需要，通过本领域熟知的技术分离。
式(I)和(II)的化合物也可以以构象或几何异构体存在，包括顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体。本文包括所有这样的异构体及 其任何混合物。
本文也包括化合物的任何互变异构体或其混合物。本领域技术人员能够理解，多种官能团和其他结构可以表现出互变异构。实例包括但不限于酮/烯醇、亚胺/烯胺和硫酮/烯硫醇。
式(I)和(II)的化合物也可以以同位素体(isotopologue)和同位素异位体(isotopomer)存在，其中所述化合物中的一个或多个原子由不同的同位素替代。例如，适合的同位素包括1H、2H(D)、3H(T)、12C、13C、14C、16O和18O。将这些同位素并入本文所述的化合物的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。因此本文包括化合物的同位素体和同位素异位体。
本文也包括药学上可接受的盐和溶剂合物，包括化合物的水合物。这样的盐包括酸加成盐、碱加成盐和碱性含氮基团的季盐。可以通过使游离碱形式的化合物与无机或有机酸反应来制备酸加成盐。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括但是不限于月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、水杨酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸(isoethonic acid)、氨基苯磺酸、己二酸、丁酸、草酸和特戊酸。可以通过使游离酸形式的化合物与无机或有机碱反应来制备碱加成盐。无机碱加成盐的实例包括但不限于碱金属盐、碱土金属盐和其他生理学可接受的金属盐，例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐或锌盐。有机碱加成盐的实例包括胺盐，例如三甲胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺和乙二胺。化合物中碱性含氮基团的季盐可以通过使所述化合物与烷基卤化物反应来制备，所述烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物，硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯等。
本文的式中使用的一般化学术语具有它们通常的含义。
术语“脂肪族基团”包括饱和和不饱和、非芳香、直链、支链、无环和环状烃类。本领域技术人员能够理解，脂肪族基团包括，例如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基基团。
术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1-12、1-10、1-8、1-6或1-4个碳原子。直链烷基基团的实例包括但不 限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。
术语“烯基”包括直链和支链烷基基团，其具有至少一个两个碳原子之间的双键。在一些实施方案中，烯基基团具有2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子。在一些实施方案中，烯基基团具有1、2或3个碳碳双键。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2和-C(CH3)＝CH(CH3)。
术语“炔基”包括直链和支链烷基基团，其具有至少一个两个碳原子之间的三键。在一些实施方案中，炔基基团具有2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子。在一些实施方案中，炔基基团具有1、2或3个碳碳三键。实例包括但不限于–C≡CH、–C≡CH3、–CH2C≡CH3和–C≡CH2CH(CH2CH3)2。
术语“环烷基”包括单、双或三环烷基基团。在一些实施方案中，环烷基基团在环中具有3-12、3-10、3-8、3-6、3-5个碳原子。在一些实施方案中，环烷基基团具有5或6个环碳原子。单环环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基基团具有3-8、3-7、3-6、4-6、3-5或4-5个环碳原子。双和三环环系统包括桥接、螺旋和稠合环烷基环系统。双和三环环烷基系统的实例包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基和十氢化萘基。
术语“环烯基”包括非芳香环烷基基团，其具有至少一个两个碳原子之间的双键。在一些实施方案中，环烯基基团具有1、2或3个双键。在一些实施方案中，环烯基基团在环中具有4-14、5-14、5-10、5-8或5-6个碳原子。在一些实施方案中，环烯基基团具有5、6、7或8个环碳原子。环烯基基团的实例包括但不限于环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。
术语“芳基”包括环状芳烃基团，其不含任何环杂原子。芳基基团包括单环、双环和三环系统。芳基基团的实例包括但不限于苯基、薁基、庚间三烯并庚间三烯、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施方案中，芳基基团在环中具有6-14、6-12或6-10 个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团为苯基或萘基。芳基基团包括芳香-脂族的稠合环系统。实例包括但是不限于茚满基和四氢萘基。
术语“杂环基”包括非芳香环系统，其包含3个或更多个环原子，其中一个或多个为杂原子。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂环基基团包含1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂环基基团包括单、双和三环，其具有3-16、3-14、3-12、3-10、3-8或3-6个环原子。杂环基基团包括部分不饱和和饱和的环系统，例如咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基基团包括含有杂原子的稠合和桥接的环系统，例如奎宁环基。杂环基基团包括但不限于氮丙定基、氮杂环丁基、氮杂基、二氮杂基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、异噁唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)和三噻烷基(trithianyl)。
术语“杂芳基”包括芳香环系统，其含有5个或更多个环原子，其中一个或多个为杂原子。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂芳基基团包括单、双和三环环系统，其具有5-16、5-14、5-12、5-10、5-8或5-6个环原子。杂芳基基团包括但不限于吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基黄嘌呤基(isoxazolopyridinylxanthinyl)、胍基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基基团包括稠合环系统，其中所有环是芳香的，例如吲哚基；以及稠合环系统，其中仅有一个环是芳香的，例如2,3-二氢吲哚基。
术语“卤代”或“卤素”包括F、Cl、Br和I。
如本文使用，术语“取代(的)”表示所指基团的一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自合适的取代基的取代基代替，条件是没有超过取代基(多个取代基)所连接的每个原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。
如本文用的，术语“和/或”表示“和”、“或”或两者兼有。
本说明书中使用的术语“包含”表示“至少部分地由...组成”。当解释本说 明书中包括术语“包含”的每个陈述时，也可能存在除了该术语之前所述的那些特征之外的特征。相关术语例如“包含”和“包括”以相同方式解释。
预期本文公开提及的数字的范围(例如1-10)也包括该范围内所有有理数(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的有理数的任何范围(例如2-8、1.5-5.5和3.1-4.7)，因此，也明确公开本文明确公开的所有范围的所有亚范围。这些只是特别预期的实例，列出的最小值和最大值之间数值的所有可能组合在本次申请中以相似的方式明确考虑。
尽管如上文广泛限定本发明，但是本领域技术人员应当理解本发明不限于此，并且本发明也包括下文的说明书给出实例的实施方案。
附图说明
现在参考附图来描述本发明，其中：
图1A和图1B是显示用氯胺酮和rac-C2nPr(图1A)以及rac-C4Me(图1B)麻醉(翻正反射丧失和恢复)的时间过程的图。灰色柱显示药物输注的持续时间(每分钟测量)。●●●●：测试化合物。■■■■：氯胺酮。
图2A和图2B是显示用氯胺酮和rac-C2nPr(图2A)和rac-C4Me(图2B)镇痛(踏板撤回反射得分)的时间过程的图。灰色柱显示药物输注的持续时间(每分钟测量)。误差棒是SEM。●●●●：测试化合物。■■■■：氯胺酮。
图3是氯胺酮和本发明的发明化合物的有效性(剂量[mg/kg]对LRR)比持续时间(时间对RRR)曲线(log10)。采用符号表示化合物的烷基链长度：○＝C2；●＝C3；■＝C4；▲＝氯胺酮.7＝rac-C3OAc,7S＝(S)-C3OAC,8＝rac-C2Et,8S＝(S)-C2Et,9＝rac-C2iPr,9S＝(S)-C2iPr,9R＝(R)-C2iPr,10＝rac-C2nPr,11＝rac-C3Et,12＝rac-C3iPr,13＝rac-C3nPr,14＝rac-C4Me,14S＝(S)-C4Me,15＝rac-C4Et,16＝rac-C4iPr以及17＝rac-C4nPr。
具体实施方式
总的来说，本发明涉及氯胺酮衍生物及其作为麻醉药、镇痛药或镇静药的应用。
申请人发明上文限定的式(I)的新的氯胺酮衍生物，其提供与氯胺酮相 似的麻醉和/或镇痛效应，但是至少在一些实施方案中，具有所述衍生物停止给药后恢复时间缩短的优势。
申请人也发现式(II)涵盖的一些已知的氯胺酮衍生物可以令人惊讶地用作麻醉药，且具有与式(I)的化合物相似的优异性质。
采用本领域已知的合成方法或者其类似的方法可以制备式(I)或(II)的化合物。
在一个实施方案中，所述方法包括使式(III)的化合物：
其中Y2、X1和X2如上文所定义，
与式Y1-Z或Y11-Z的烷基化试剂反应，其中Z是适当的离去基团，Y1和Y11如上文所定义，
从而分别获得式(I)或(II)的化合物。
在一个实施方案中，Z是卤素。
在一些实施方案中，反应在碱的存在下进行。在特定实施方案中，反应在无机碱的存在下进行，例如碳酸盐类碱。
在一些实施方案中，反应在适合的溶剂的存在下进行，例如非质子溶剂。
反应可以在任何适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应在适当的溶剂的存在下，在回流下进行。在其他实施方案中，反应在室温下进行。
在一些实施方案中，式(III)化合物通过包括以下步骤的方法来制备：
在适当的液体反应介质中加热式(IV)化合物以获得其中Y2是氢的式(III)的化合物
其中X1和X2如上文所定义。
在一些实施方案中，所述方法包括在适当的溶剂中加热式(IV)的化合物。在特定实施方案中，在75、100、125、150、175或者200℃或更高的温度下加热化合物。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物通过包括以下步骤的方法制备：
使式(V)的化合物与NH3/NH4OH反应
其中X1和X2如上文所定义并且Z1是卤素。
在一些实施方案中，式(V)的化合物通过包括以下步骤的方法制备：
使式(VI)的化合物与卤化剂反应
其中X1和X2如上文所定义。
在一个实施方案中，卤化剂为溴化铜(II)。
在一些实施方案中，反应在适当的溶剂中进行。
下文的方案1-4示出从(2-邻氯苯基)-2-氨基-环己酮(去甲氯胺酮)制备某些式(I)和(II)的化合物的制备，其中X1是氯并且X2是氢。
遵照报告的程序合成(S)-去甲氯胺酮(S-24)[Hong&Davisson.J.Pharm.Sci.,1982,71,912]。
通过与CuBr2在EtOAc中回流来溴化市售的(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(31)。通过在用NH3气体饱和的NH4OH溶液中搅拌来将溴化的中间体(22)转化为相应的亚胺基环戊醇(23)。亚胺基环戊醇的盐酸盐于200℃下在Dowtherm A中热重排得到外消旋的去甲氯胺酮(rac-24)。
方案1
(i)CuBr2、EtOAc，回流3h；(ii)(a)NH3/NH4OH，25℃，5天，(b)HCl(g)，异丙醇/二乙醚，0℃，3h；(iii)Dowtherm A，200℃，12min。
用L-(R,R)-(+)酒石酸拆分得到去甲氯胺酮的(S)-对映体(S-24)。去甲氯胺酮的(R)-对映体(R-24)可以由D-(S,S)-(-)酒石酸以类似的方式获得。
通过用对应于Y1的烷基卤化物处理外消旋或(S)-去甲氯胺酮合成式(I)或(II)的化合物。也可以使用去甲氯胺酮的对映纯(R)-去甲氯胺酮和非外消旋的对映体混合物。
采用HCl气体可以将化合物转化为盐酸盐。
方案2
(iv)3-溴乙酸丙酯，KI，K2CO3，CH3CN，回流24h；(v)(+)酒石酸，丙酮，2天，3x重结晶；(vi)NaOH，CH3CN，25℃，2h。
方案3
对应于Y1的烷基卤化物为市售产品，或者可以由本领域已知的方法或类似的方法制备。
其中Y2是R2的化合物可以通过用对应于R2的烷化剂处理其中Y2为氢的式(I)或(II)的化合物来制备。这样的化合物也可以通过用对应于R2的醛(例如甲醛，其中R2为甲基)或酮的进行还原胺化来制备。
方案4
(i)NaCHBH3，HCHO，AcOH，MeOH，25℃，24h。
其中苯环被不同的X1和X2取代的式(I)和(II)的化合物可以采用适当地取代的(苯基)(环戊基)甲酮来制备。
WO 2004/045601描述式(II)的一些化合物及其制备方法。
化合物的制备涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需求与适当保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护和脱保护的保护基团和方法是本领域公知[参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)]。
式(I)和(II)的化合物具有镇痛、麻醉和/或镇静活性，因此可用于治疗受试者的疼痛和/或麻醉和/或镇静受试者。
在治疗疼痛的背景下，本文所用的术语“治疗(treatment)”和相关术语例如“治疗(treating)”和“治疗(treat)”一般而言与人或非人受试者的治疗相关，其中获得一些期望的疗效。例如，疗效可以是抑制、减少、改善、停止或预防疼痛。
镇痛是缓解或消除疼痛的感觉。如本文所用的，术语“疼痛”涵盖广范围的临床表现形式，且具有广泛的意义。疼痛感觉的主观性很强，不同的人以不同的方式经历疼痛且强度差异很大。疼痛研究国际协会定义疼痛为与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情绪经历，或者依据这样的损伤的描述。疼痛非限制的类型和原因包括神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎和神经病。身体创伤例如烧伤或手术也可能引起疼痛。在一个实施方案中，疼痛指对用阿片类物质治疗抵抗的疼痛。
本文所用的术语“麻醉(anaesthetize)”和相关术语例如“麻醉(anaesthetizing)”表示诱导感觉丧失并且通常是意识的丧失但没有丧失生命所必需的功能，这通过给药一种或多种阻断身体对疼痛刺激应答的物质而人工引起，例如对手术切口没有反应。
本文所用的术语“镇静(sedate)”和相关术语“镇静(sedating)”表示诱导意识抑制的状态，其中患者或受试者保留独立和连续地维持开放的呼吸道和规律的呼吸方式，对身体刺激和语言命令适当和合理的反应的能力。例如采用Ramsay镇静量(Ramsay Sedation Scale)表评价镇静。
本发明的方法包括向受试者给药式(I)或(II)所示的化合物。
受试者可以是人或非人动物。非人动物包括，例如生产动物，例如牛、绵羊、猪、鹿和山羊；伴侣动物，例如犬、猫和马；动物园动物，例如斑马、象、长颈鹿和大型猫科动物；研究动物，例如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；产毛动物，例如貂；鸟类，例如鸵鸟、鸸鹋、母鸡、鹅、火鸡和鸭；鱼和咸水鱼，例如鲑鱼、鲑鱼、鲤鱼和鳗鱼；和爬行动物，例如蜥蜴和蛇。在一个实施方案中，受试者是人。
所述方法包括向受试者给药治疗有效量的化合物。化合物的“治疗有效量”指证实单独或与其他物质联用有效地实现期望疗效的量。
向受试者给药的化合物的治疗有效量取决于例如化合物的给药目的、给药方式、任何联合给药的化合物的性质和剂量以及受试者的特征，例如 总体健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和耐药性。本领域技术人员能够确定有关这些其他任何相关因素的适当剂量。
在一个实施方案中，给药剂量为约0.01mg/kg体重(0.01mg/kg)-约100mg/kg。
化合物可以通过任何适当的途径给药。途径可以取决于化合物给药的治疗目的。
在一个示例性实施方案中，静脉内给药化合物。
在一个具体涉及的实施方案中，以静脉内推注给药化合物。在另一个具体涉及的实施方案中，通过连续输注静脉内给药化合物。
在某些实施方案中，以静脉内推注和通过静脉内输注给药化合物。在一个实施方案中，以静脉推注和连续静脉内输注给药化合物。
在一些实施方案中，以约0.01mg/kg体重(0.01mg/kg)-约100mg/kg的剂量静脉内推注给药化合物。
在一些实施方案中，以约0.1mg/kg/min-约10mg/kg/min的剂量连续静脉内输注给药化合物。
在一个具体涉及的实施方案中，以约0.01mg/kg体重(0.01mg/kg)-约100mg/kg的剂量静脉内推注和以约0.1mg/kg/min-约10mg/kg/min的剂量连续静脉内输注给药化合物以用于麻醉。镇静和镇痛应使用较小的剂量。
一般而言，以将式(I)和(II)的化合物配制于通过适当途径给药的制剂或药物组合物中。给药途径的实例包括经皮、经粘膜(例如鼻、经颊、舌下、阴道和直肠)、口服、肺部(即吸入)和胃肠外(例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、心室内或皮下)。
一般而言，制剂包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。如果无毒性且与其他成分相容，可以使用任何适合的稀释剂、赋形剂或载体。稀释剂、赋形剂或载体的使用与预期的给药途径相关。
可以通过本领域任何已知的方法生产制剂或药物组合物，例如通过传统的混合、溶解、制粒、研磨、乳化、包封、包埋或压缩。许多稀释剂、赋形剂和载体以及用于制备药物组合物的方法在本领域是已知的[参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,(2000)]。
化合物给药的适当剂型包括，例如片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂和散 剂等。
药用活性化合物的含量通常组合物总量的0.05-90wt.％。在一个实施方案中，含量为组合物总量的0.1-50wt.％。
适当的组合物包括，例如片剂、胶囊、栓剂、溶液和散剂等。片剂可以包含固体载体或稀释剂。液体药物组合物可以包含液体载体，例如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。液体组合物也可以包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他碳水化合物溶液、二醇类例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇等。胶囊可以包含固体载体，例如明胶。这样的制剂对于本领域技术人员来说是众所周知的。
可以配制药物组合物以用于静脉内、皮肤或皮下注射。一般而言，活性成分为胃肠外可接受的水溶液的形式，它是无热原的，并且具有适当的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员能够制备适当的溶液。溶液可以包含等渗媒介物，例如氯化钠注射液、林格注射液等。必要时，可按需加入防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他适当的添加剂。
本发明的组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。组合物可以按照上面的描述配制。
制剂可以包含一种或多种其他治疗剂，或者可以与一种或多种其他治疗剂一起使用或联合给药，例如顺序或同时地，所述一种或多种其他治疗剂例如α-2肾上腺素能药，例如可乐定或右美托咪啶。
在一个实施方案中，所述组合物进一步包括缓冲剂、稳定剂或佐剂。
本发明的应用涉及药物的制备。所述药物也按照上面的描述进行配制。
实施例
提供以下非限定性实施例以示例本发明，并不以任何方式限制其范围。
表1列出了所选的本发明的代表性化合物的结构和物理化学性质。
亲油性值(clogP)利用ChemBioDraw v12.02(CambridgeSoft，UK)计算。pKa值利用ACD/PhysChem Suite v12(ACD/Labs,Toronto,Canada)计算。
表1.代表性化合物的详细情况
a纯度由反相HPLC测定；b clogP由ChemBioDraw v12.02计算得到；
c pKa采用ACD/PhysChem Suite v12计算。
氯胺酮在水溶液中测量的pKa为7.49，clogP为2.22(Volgyi,G.et al.Anal.Chim.Acta 2007,583,418-428)。与其最接近匹配的是乙酸酯(rac-C3OAc和(S)-C3OAc)。接下来物理化学性质最接近的是C4甲酯(rac-C4Me和(S)-C4Me)。酯整体上表现出pKa值(4.35-6.29)和亲油性(2.77-3.92)的范围。
一般详细情况
所有试剂和溶剂都来自商业供应商，除非另有说明，使用时未进行进一步纯化。要求无水条件的反应在氮气气氛下进行。通过UV指示剂在预载硅胶F254板(Sigma-Aldrich)上的薄层色谱(TLC)监控反应。柱色谱用Merck 230-400目硅胶进行。采用Bruker Avance 400分光光度计获得1H-NMR和13C-NMR，1H谱为400MHz，13C谱为100MHz。在CDCl3或(CD3)2SO中获得质谱。化学位移(δ)采用四甲基硅烷(SiMe4)为内标，报道为百万份(δ)低磁场。自旋多重性以s(单峰)、d(双峰)、dd(双二重峰)、br(宽峰)、m(多重峰)和q(四重峰)给出。以赫兹(Hz)测量偶合常数(J值)。通过将甲醇溶液直接注入使用大气压化学电离(APCI)的Surveyor MSQ质谱仪中来采集所有LC/MS数据，电晕电压为50V，源温度为400℃。采用装配有二极管阵列检测器的Agilent HP1100，通过反相HPLC(Alltima C185μm柱,150mm×3.2mm；Alltech Associated,Inc.,Deerfield,IL)来分析终产物。流动相为pH 3.5和0.5ml/min的45mM HCO2NH4中的80％CH3CN/20％H2O(v/v)。除非另有说明，通过于272nm处监控来确定纯度，终产物的纯度为≥95％。通过手性HPLC(CHiralcel OJ-H柱，0.46cmx45cm)来分析对映体纯度。流动相为85％己烷/15％EtOH，流速为0.6ml/min。除非另有说明，通过于254和280nm处监控来确定纯度，并且纯度为≥95％。还通过在Campbell Micro分析实验室，University of Otago(Dunedin,New Zealand)进行的燃烧分析来评价终产物纯度。在Electrothermal 2300熔点仪上测定点，并未进行校正。DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇。
实施例1 rac-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)乙酸丙酯盐酸盐(rac-C3OAc)(方案2)
将(2-氯苯基)(环戊基)甲酮[US 20080268071](21)(10g，48.0mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，接着加入Cu(II)Br2(27g，120.9mmol)。将溶液回流2.5h，并冷却至25℃。将固体过滤，并将滤液减压蒸发。将溶剂减压蒸发时一些固体出现。向形成的固体中加入DCM(100mL)，并将溶液在冰浴中冷却至0℃。静置10min后，将溶液过滤，并将滤液减压浓缩，得到黄色油状的(1-溴环戊基)(2-氯苯基)甲酮(22)(12.3g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.3Hz),7.37(td,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.30(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),2.45-2.27(m,4H),2.09-2.01(m,2H),1.89-1.82(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.47,138.87,130.83,130.55,130.16,128.33,126.49,74.29,40.42,23.26.MS m/z 289.3(M2H+,24％)207.4(M–Br-,100％)
将氢氧化铵(200mL)在冰浴中冷却至0℃，并用NH3气体饱和5min。溶液加入含22(12.74g，44.5mmol)的烧瓶中，并在25℃下剧烈搅拌5天。将形成的棕色团块从溶剂中分离，并悬浮于己烷(150mL)中。在己烷中搅拌4h后，将形成的沉淀过滤并干燥得到浅黄色固体状的23(8.15g，81％)。将其悬浮于8mL的2-丙醇中，并在冰浴中冷却至0℃。HCl气体通过溶液鼓泡2min，并加入二乙醚(16mL)。0℃下静置3h后，形成浅黄色沉淀，将其过滤，真空干燥得到1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇盐酸盐(23-HCl)。[Parcell,R.F.&Sanchez,J.P.J.Org.Chem.1981,46,5055].(7.21g).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.05(br,1H),12.28(br,1H),7.61–7.32(m,4H),2.23(br,2H),1.98(m,4H),1.69(br,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.76,132.74,131.42,130.57,128.99,128.85,126.82,85.56,39.47,38.78,24.46,23.85.MS m/z 224.4(MH+)
向加热至200℃的联苯-联苯醚(Dowtherm A)(142mL)中分批加入23(18g，69.2mmol)。持续加热12min，并在冰浴中冷却至0℃。将反应混合物以及形成的沉淀倒入二乙醚(500mL)中，并静置过夜。将形成的白色沉淀过滤，并用二乙醚(100mL)洗涤。将沉淀溶于水(200mL)，并用2N NaOH中和。将水层用DCM(3x100mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，并将溶剂蒸 发。将所得的固体通过短硅胶柱，用DCM(100％)至10％MeOH/DCM洗脱而纯化，得到外消旋2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(去甲氯胺酮)(rac-24)[Parcell,R.F.&Sanchez,J.P.J.Org.Chem.1981,46,5055](9.2g,59％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝7.8,1.7Hz 1H),7.39-7.33(m,2H),7.26(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.08-2.0(m,1H),1.88(br,1H),1.81-1.75(m,2H),1.72-1.63(m,1H)
将rac-24(200mg，0.89mmol)、3-溴乙酸丙酯[Demko,Z.P.&Sharpless K.B.Org.Lett.2001,3,4091](194mg，1.07mmol)、KI(45mg，0.27mmol)、K2CO3(371mg，2.7mmol)的溶液溶于CH3CN(5mL)。将反应混合物加热至回流，保持24h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。通过用己烷(100％)、EtOAc/己烷(40％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物。减压蒸发溶剂，得到期望的产物，为黄色油状(173mg，59％)。将黄色油溶于二乙醚(5mL)，并在冰浴中冷却至0℃。将干燥的HCl气体通过溶液于0℃下鼓泡2min。减压蒸发溶剂，得到黄色固体。将黄色固体溶于EtOAc(1mL)，并在25℃下超声处理2min。将形成的白色沉淀用EtOAc(5mL)稀释并过滤，用EtOAc洗涤，并真空干燥得到rac-C3OAc.HCl(107mg,33％),mp180-183℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.71(br,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(br,1H),7.58(m,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,2H),4.15(m,1H),4.08(m,1H),3.81(dm,J＝12.0Hz,1H),3.19(br,1H),2.74(d,J＝12.0Hz,1H),2.68-2.60(m,2H),2.47(br,1H),2.28(t,J＝14Hz,1H),2.12(br,2H),2.09(s,3H),1.84(br,2H),1.54(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.20,171.04,135.14,132.56,132.34,131.79,129.16,128.92,77.49,62.22,41.87,40.63,40.01,29.91,25.84,21.82,21.02.MS m/z 324.2(MH+).MS m/z 324.2(MH+).对C17H23Cl2NO3分析计算值:C,56.67；H,6.43；N,3.89；Cl,19.68.实测值:C,56.49；H,6.61；N,3.69
实施例2 (S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)乙酸丙酯盐酸盐[(S)-C3OAc](方案2)
按照文献报道的方法进行去甲氯胺酮的拆分[Hong&Davisson.J.Pharm.Sci.,1982,71,912]。将rac-24(13.2g，59.1mmol)在MeOH(33mL) 中的溶液用MeOH(118mL)中的L-(R,R)-(+)-酒石酸(8.9g，59.1mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌过夜并过滤去除任何固体杂质。蒸发滤液，将得到的白色固体用2-丁酮(264mL)洗涤。将白色固体悬浮于丙酮(1750ml)中，并加热至回流直到大部分固体溶解。将溶液冷却至室温，并静置2天。将形成的晶体过滤，并在丙酮中重结晶两次(分别为1750mL和800mL)，得到(S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮，酒石酸盐形式的(S)-去甲氯胺酮[(S)-24]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝7.8Hz),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),4.21(s,2H),2.78-2.70(m,1H),2.32(dt,J＝15.1,4.4Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.73-1.60(m,2H),DMSO-d6峰覆盖一个质子；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ208.6,173.320,131.96,130.28,129.1(2),128.93,127.09,71.93,64.84,38.31,37.5,25.79,20.84.MS m/z 224.2(MH+).Mp:190-191℃
将(S)-去甲氯胺酮酒石酸盐溶于水(200mL)中，并用2N NaOH中和。将水层用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的DCM层用盐水(100mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到浅黄色粘稠油状的(S)-去甲氯胺酮游离碱[(S)-24](4.96g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.8,1.7Hz),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.89-1.74(m,3H),1.71-1.63(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ212.75,140.49,133.02,131.0,128.97,128.32,127.20,66.42,41.25,38.98,28.32,22.16.MS m/z 224.2(MH+)
将(S)-24(1g，4.47mmol)、3-溴乙酸丙酯[Demko,Z.P.&Sharpless K.B.Org.Lett.2001,3,4091](971mg，5.36mmol)、KI(223mg，1.34mmol)、K2CO3(1.85g，13.4mmol)的溶液溶于CH3CN(12ml)。将反应混合物加热至回流，保持24h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。用己烷(100％)、EtOAc/己烷(40％)洗脱，在硅胶柱色谱纯化残余物。减压下蒸发溶剂，得到黄色油状的期望产物(695mg，48％)。将黄色油溶于二乙醚(20mL)，并在冰浴中冷却至0℃。干燥的HCl气体通过溶液于0℃下鼓泡2min。将形成的白色沉淀过滤，并在EtOAc(20mL)中重悬，并且在室温下搅拌10min。将白色沉淀过滤得到(S)-C3OAc盐酸盐(512mg，29％)，mp 169-172℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(br,1H),8.20(d,J ＝8.2Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.48(d,J＝3.8Hz,2H),7.39(br,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(dm,J＝14.4Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),2.75(d,J＝12.5Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.51(br,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(t,J＝11.1Hz,1H),2.05(br,1H),1.99-1.88(m,2H),1.83(d,J＝14.5Hz,2H),1.76–1.61(m,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.41,173.07,135.21,132.58,132.06,131.67,129.34,128.99,73.20,60.57,43.59,40.82,39.62,33.65,29.68,26.07,22.27,21.77,14.31.MS m/z 352.2(MH+).对C19H27Cl2NO3分析计算值:C,58.77；H,7.01；N,3.61；Cl,18.26.实测值:C,58.81；H,7.1,N,3.51；Cl,18.31
合成N-烷基化去甲氯胺酮酯的一般方法(方案3)
将rac-24或(S)-24(1eq.)、适当的烷基卤化物(1.2eq.或者如果是3-溴丙酸乙酯的情况下为6eq.)、KI(0.3eq.)和K2CO3(3eq.)的溶液溶于CH3CN(4.5mL/mmol)。将溶液在密封管中加热至80℃，保持24h(如果是3-溴丙酸乙酯盐则保持72h)。将反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。用己烷(100％)、EtOAc/己烷(20-35％)洗脱，在硅胶柱色谱上纯化残余物。减压蒸发溶剂，得到黄色油状的期望产物。将其溶于二乙醚(5mL)中溶解，并在冰浴中冷却至0℃。干燥的HCl气体通过溶液于0℃下鼓泡2min。减压蒸发溶剂，得到黄色固体。将黄色固体溶于EtOAc(2mL)，并在25℃下超声处理2min。将形成的白色沉淀用EtOAc(10mL)稀释，并过滤，用EtOAc洗涤，并真空干燥得到盐酸盐形式的产物。
按照这样的方法制备下列化合物。
实施例3 3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯盐酸盐(rac-C2Et)
以rac-24和3-溴丙酸乙酯开始制备(收率33％)，mp 199-202℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(br,1H,NH2),8.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH,NH2),7.61–7.54(m,1H,ArH),7.49(d,J＝3.8Hz,2H,),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(dm,J＝14.3Hz,1H),3.59–3.45(m,1H),3.25(q,J＝5.4Hz,1H),2.73(br,2H),2.68–2.54(m,2H),2.23(td,J＝13.7,2.5Hz,1H),2.14–2.02(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.65–1.59(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.10,171.94,135.27,132.57,132.40,131.85,129.05,128.57,73.42,61.67,40.30,39.71,39.63,30.38,29.93,21.86,14.18；MS m/z 324.2(MH+).对C17H23Cl2NO3分析计算值:C,56.67；H,6.43；N,3.89；Cl,19.68.实测值:C,56.65；H,6.57；N,3.89；Cl,19.90
实施例3A (S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸乙酯盐酸盐[(S)-C2Et]
以(S)-24和3-溴丙酸乙酯开始制备(收率54％)，mp 208-210℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.08(br,1H),8.25(br,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.49(br,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(dm,J＝14.3,3.2Hz,1H),3.55–3.46(m,1H),3.28(q,J＝9.97Hz,1H),2.75-2.56(m,4H),2.26(td,J＝14.14Hz,1H),2.08(br,1H),1.90-1.78(m,2H),1.61(br,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.35,172.38,135.08,132.39,132.33,131.71,128.91,128.27,73.32,61.75,40.08,39.57,29.91,29.89,21.69,14.02(1C重叠).MS m/z 324.2(MH+).HRMS对C17H23ClNO3(MH+)计算值324.1361,实测值324.1370
实施例4 3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯盐酸盐(rac-C2iPr)
以rac-24和3-溴丙酸异丙酯开始制备(收率48％)，mp 203-205℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.0(br,1H),8.27(br,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.49(br,2H),5.13–5.04(m,1H),3.79(dm,J＝14.3Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),3.28(br,1H),2.74(br,2H),2.65–2.56(m,2H),2.24(td,J＝13.8Hz,3.2Hz,1H),2.07(br,1H),1.89–1.78(m,2H),1.65-1.62(m,1H),1.26(d,J＝5.01Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.57,172.2,135.23,132.63,132.49,131.84,129.07,129.03,73.51,69.86,40.23,39.85,30.27,30.08,21.93,21.84.MS m/z 338.2(MH+).HRMS计算值338.1517,实测值338.1529
实施例4A (S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯盐酸盐 [(S)-C2iPr]
以(S)-24和3-溴丙酸异丙酯开始制备(收率29％)，mp 208-211℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(br,1H),8.14(dbr,J＝8.1Hz,2H),7.61-7.55(m,1H),7.49(br,2H),5.12-5.06(m,1H),3.79(dm,J＝14.4Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),3.26(q,J＝11.9Hz,1H),2.71(br,2H),2.67-2.55(m,2H),2.21(td,J＝14.1,3.3Hz,1H),2.07(br,1H),1.89–1.78(m,2H),1.63(br,1H),1.27(app.dd,J＝4.93,1.25Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.62,172.23,135.24,132.62,132.48,131.84,129.08,128.42,73.48,69.86,40.24,39.87,30.28,30.09,21.93,21.87,21.84.MS m/z 338.2(MH+).HRMS对C18H25ClNO3(MH+)计算值338.1517,实测值338.1524
实施例4B (R)-3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸异丙酯盐酸盐[(R)-C2iPr]
以(R)-24和3-溴代丙酸异丙酯开始制备产率29％)，mp 216-219℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.20(br,1H),8.14(dbr,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.56(m,1H),7.49(br,2H),5.14-5.04(m,1H),3.80(dm,J＝13.6Hz,1H),3.51–3.44(m,1H),3.26(br,1H),2.73(br,2H),2.64-2.56(m,2H),2.21(t,J＝13.2Hz,1H),2.06(br,1H),1.89–1.79(m,2H),1.64(br,1H),1.26(app.dd,J＝4.81,1.40Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.71,172.36,135.23,132.67,132.51,131.85,129.11,128.39,73.5,69.94,40.24,39.95,30.26,30.13,21.95,21.89,21.85.MS m/z(MH+).HRMS对C18H25ClNO3(MH+)计算值338.1517,实测值338.1521
制备(R)-24的方法和制备(S)-24的方法相似，使用D-(S,S)-(-)-酒石酸，而不是L-(R,R)-(+)-酒石酸。
实施例5 3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丙酸正丙酯盐酸盐(rac-C2nPr)
以rac-24和3-溴丙酸丙酯开始制备(收率44％)，mp 163-165℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.68(br,1H),8.69(br,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.49(br,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(dm,J＝14.3Hz, 1H),3.53–3.43(m,1H),3.38(br,1H),2.81–2.71(m,3H),2.64–2.57(m,1H),2.35(td,J＝13.8,3.2Hz,1H),2.07(br,1H),1.92–1.80(m,2H),1.68–1.54(m,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.03,172.0,135.28,132.48,132.37,131.84,128.99,128.6,73.4,67.22,40.31,39.57,30.28,29.9,21.9,21.81,10.42.MS m/z 338.2(MH+).HRMS计算值338.1517,实测值338.1526
实施例6 4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸乙酯盐酸盐(rac-C3Et)
以rac-24和4-溴丁酸乙酯开始制备(收率37％)，mp 186-189℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(br,1H,NH2),9.14(br,1H,NH2),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.49(m,1H),7.45(d,J＝3.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(dm,J＝14.4Hz,1H),3.38–3.26(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.64–2.58(m,1H),2.43–2.26(m,2H),2.45-2.28(m,2H),2.14-2.07(m,1H),1.98(br,2H),1-91-1.79(m,1H),1.58–1.44(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.03,173.16,135.11,132.76,132.08,131.61,129.19,129.02,73.17,61.04,43.54,40.86,40.00,32.24,29.72,21.64,14.27.MS m/z338.2(MH+).对C18H25Cl2NO3分析计算值:C,57.76；H,6.73；N,3.74；Cl,18.94.实测值:C,57.55；H,6.92；N,3.64；Cl,18.73
实施例7 4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸异丙酯盐酸盐(rac-C3iPr)
以rac-24和4-溴丁酸异丙酯开始制备[Fox,M.E.,et al.J.Org.Chem.2005,70,1227](收率24％)，mp 167-169℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(br,1H),8.94(br,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.68–7.50(m,1H),7.45(d,J＝3.9Hz,2H),4.99(m,1H),3.79(dm,J＝14.4Hz,1H),3.31–3.21(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.34(t,J＝10.8Hz,2H),2.11-1.98(m,2H),1.84(d,J＝10.2Hz,2H),1.58–1.46(m,1H),1.22(dd,J＝6.28,2.2Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.29,173.46,135.04,132.84,132.13,131.62,129.08,129.06,73.11,68.81,43.70,40.84,40.21,32.79,29.90,21.91,21.68.MS m/z 352.2(MH+). 对C19H27Cl2NO3分析计算值:C,58.77；H,7.01；N,3.61.实测值:C,58.57；H,7.2；N,3.54
实施例8 4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)丁酸正丙酯盐酸盐(rac-C3nPr)
以rac-24和4-溴丁酸正丙酯开始制备(收率19％)，mp 160-161℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(br,1H),9.23(br,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.44(d,J＝5.1Hz,2H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),3.76(dm,J＝14.4Hz,1H),3.39-3.28(m,1H),2.70(t,J＝7.8Hz,1H),2.66(t,J＝6.9Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.51(td,J＝7.0,2.8Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.0(br,1H),1.85(td,J＝8.0,3.9Hz,2H),1.57-1.66(m,2H),1.50(q,J＝14.4Hz,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.92,173.47,135.12,132.78,132.05,131.59,129.23,129.0,73.16,66.62,43.54,40.86,39.99,32.19,29.77,22.0,21.78,21.70,10.48.MS m/z 352.2(MH+)
实施例9 rac-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸甲酯盐酸盐(rac-C4Me)
以rac-24和5-溴戊酸乙酯开始制备，然后通过制备HPLC纯化(收率41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.31(dt,J＝7.8,7.6,1.5Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),3.64(s,3H),2.77-2.69(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.36-2.30(m.1H),2.26(t,J＝7.4H,2H),2.09-1.73(m,7H),1.66-1.58(m,2H),1.55-1.40(m,2H).HPLC 99％
实施例10 (S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸甲酯盐酸盐[(S)-C4Me]
以(S)-24和5-溴戊酸乙酯开始制备(收率42％)，mp(MeOH/EtOAc)188-191℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.82,1.68Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.31(dt,J＝7.8,7.60,1.45Hz,1H),7.23(dt,J ＝8.0；1.7Hz,1H),3.65(s,3H),2.76-2.68(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.08-1.74(m,7H),1.66-1.58(M,2H),1.57-1.37(m,3H),对C18H25Cl2NO3分析计算值:C,57.8；H,6.7,Cl,18.9,N,3.7；实测值C,57.7,H,6.8Cl,18.9N,3.7
实施例11 rac-5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸乙酯盐酸盐(rac-C4Et)
以rac-24和5-溴戊酸乙酯开始制备(收率29％)，mp 169-172℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(br,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.48(d,J＝3.8Hz,2H),7.39(br,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(dm,J＝14.4Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),2.75(d,J＝12.5Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.51(br,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(t,J＝11.1Hz,1H),2.05(br,1H),1.99-1.88(m,2H),1.83(d,J＝14.5Hz,2H),1.76–1.61(m,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.41,173.07,135.21,132.58,132.06,131.67,129.34,128.99,73.20,60.57,43.59,40.82,39.62,33.65,29.68,26.07,22.27,21.77,14.31.MS m/z 352.2(MH+).对C19H27Cl2NO3分析计算值:C,58.77；H,7.01；N,3.61；Cl,18.26.实测值:C,58.81；H,7.1,N,3.51；Cl,18.31
实施例12 5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸异丙酯盐酸盐(rac-C4iPr)
以rac-24和5-溴戊酸异丙酯开始制备(收率40％)，mp 161-163℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(br,1H),8.78(br,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.47(br,2H),5.01-4.92(m,1H),3.74(dm,J＝14.4Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),2.73(d,J＝12.2Hz,1H),2.64(td,J＝13.3Hz,6.3,1H),2.54-2.42(m,2H),2.26-2.21(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.78(d,J＝17.6Hz,1H),1.71-1.47(m,3H),1.20(dd,J＝6.3,1.2Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.7,172.68,135.18,132.61,132.13,131.72,129.26,129.04,73.25,67.95,43.66,40.80,39.76,33.95,29.78,26.12,22.25,21.97,21.8.MS m/z 366.2(MH+).HRMS计算值366.1830,实测值366.1842
实施例13 5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基)戊酸正丙酯盐酸盐(rac-C4nPr)
以rac-24和5-溴戊酸丙酯开始制备(收率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(br,1H),8.49(br,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.46(br,2H),4.0(t,J＝6.8Hz,2H),3.76(dm,J＝14.3Hz,1H),3.24–3.18(m,1H),2.74(br,1H),2.69–2.61(m,1H),2.46(t,J＝14.0Hz,2H),2.29(td,J＝7.5,2.9Hz,2H),2.04–1.95(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.79(dbr,J＝15.3Hz,1H),1.73–1.57(m,5H),1.54–1.47(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.98,173.29,135.14,132.6,132.19,131.74,129.17,129.08,73.28,66.31,43.68,40.77,39.88,33.58,29.85,26.16,22.16,22.06,21.81,10.5.MS m/z 366.2(MH+).HRMS计算值366.1830,实测值366.1839
还原甲基化N-烷基化的去甲氯胺酮酯的一般方法(方案4)
将去甲氯胺酮酯(0.9mmol)溶于MeOH(20mL)，并在冰浴中冷却至0℃。将乙酸(0.2mL，3.6mmol)和NaCNBH3(112mg，1.8mmol)加入上述溶液中，并在0℃下搅拌5min。在0℃下加入甲醛(H2O中37％，2.2mmol)，并将反应混合物于25℃下搅拌24h。将反应混合物用NaHCO3终止，并用水稀释。将水层用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色油状产物。将黄色油溶于EtO2(5mL)，在冰浴中冷却至0℃，并用HCl气体处理1min。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc(2mL)中重悬浮，并超声处理。将形成的沉淀用EtOAc(10mL)稀释，并过滤，干燥得到盐酸盐形式的产物。
实施例14 3-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丙酸乙酯(19)
以rac-C2Et的还原甲基化开始制备(收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.30(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.11-3.04(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.49-2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.72(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.1,172.7,138.0, 134.07,131.68,129.86,18.64,126.65,74.58,60.37,47.76,41.19,36.97,36.14,34.73,27.28,22.33,14.27.MS m/z 338.5(MH+).HRMS对C18H25ClNO3(MH+)计算值338.1517,实测值338.1514
实施例15 4-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)丁酸乙酯盐酸盐(20)
以rac-C3Et的还原甲基化开始制备(收率97％)。旋转异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.97(br,1H),11.79(br,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.46(m,6H),4.12-4.04(m,4H),3.96(t,J＝9.3Hz,1H),3.69(d,J＝14.8Hz,1H),3.47(1H),3.25(d,J＝14.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.78(br,6H),2.69-2.55(m,5H),2.48-2.34(m,3H),2.14(br,3H),1.97(br,3H),1.84(br,5),1.48-1.39(m,2H),1.31-1.19(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.26,204.28,172,136.05,135.91,133.57,132.87,132.77,132.65,132.55,132.11,129.2,128.53,127.69,60.85,53.32,52.16,42.65,41.99,37.37,37.17,36.59,35.39,31.49,29.16,22.22,22.13,20.64,20.55,14.3(一些C对两种旋转异构体都未观察到).MS m/z 352.2(MH+).HRMS对C19H27ClNO3(MH+)计算值352.1674,实测值352.1687
实施例16 5-((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(21)
以rac-C4Me的还原甲基化开始制备(收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),3.66(s,3H),2.83(br,2H),2.61-2.57(m,3H),2.49(br,3H),2.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.10-1.94(m,3H),1.88-1.77(m,3H),1.62-1.59(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.75,173.94,134.77,133.19,132.01,131.14,130.12,127.44,52.02,51.62,41.63,37.0,35.86,33.66,28.04,27.07,22.58,22.27(1C重叠).MS m/z 352.2(MH+).计算的HRMS HRMS对C19H27ClNO3(MH+)计算值352.1674,实测值352.1683
生物学活性
采用Ruakura动物伦理委员会审查和批准的实验方案(伦理参考12604)，在Ruakura Research Centre,Hamilton,New Zealand研究中心进行所有动物实验。
采集基线生理学参数后(心率、呼吸率、PWR和翻正反射(RR))，将约350-450g的成年雌性Sprague-Dawley大鼠置于非创伤性限制下，并且在尾巴的边缘静脉插入套管。通过固定在尾部的微孔延伸管给药10mg/ml的氯胺酮或本发明的化合物。以起初递送20mg/kg/min的速率(重量调整)开始输注(至踏板撤回反射评分PWR＝1)，然后速率减少为6.7mg/kg/min。以上下起伏的方式逐步增加(titrate)输注率以维持背卧位，并且在停止之前PWR＝1-10分钟。每项研究使用3只大鼠，每组大鼠也作为自身的氯胺酮对照。通过先验奇数/偶数随机化确定研究药物给药的次序，并且实验之间的恢复间隔至少为1小时。整体上以1分钟间隔记录PWR和RR。记录停止输注至恢复翻正反射(RRR)的时间以及停止输注至动物显示独立的运动(行走)的时间。
下面表2和3提供结果。
踏板撤回反射(PWR)评分：通过向动物前爪施用1秒恒压(稳定的数字压力)俩进行动物的伤害感受测试。踏板撤回反射测试主要用于评价镇痛效果，并且相应地进行反应分级：0，无反应；1，颤动；2，中度撤回；3，快速撤回；4，快速撤回并伴有喊叫/呼吸暂停之前(改编自Buitrago,S.et al.J.Amer.Assoc.Lab.Animal.Sci.2008,47,11-17)。
翻正反射消失(LRR)：这主要用于评价麻醉催眠效应。当大鼠不能快速连续三次从背卧位向胸卧位翻正时，翻正反射判断为无。LRR的剂量称为有效的效力。
表2.氯胺酮和本发明的化合物在大鼠输注研究中的麻醉作用
a LRR：(翻正反射消失)评价麻醉作用。当动物不能快速连续三次从背卧位向胸卧位翻正时，翻正反射判断为无。
b PWR(踏板撤回反射)评价镇痛作用，并且通过在动物前爪施用1秒恒压(对于大鼠，稳定的数字压力)进行。PWR＝1(颤动反应)表明令人满意的镇痛水平(伤害感受)。
c RRR(翻正反射恢复；从背卧位翻正的能力)。
d行走(维持独立运动的能力)。
e时间：从药物输注开始至达到LRR或PWR＝1的时间，或者从药物输注结束至达到RRR或行走的时间。
f剂量：达到LRR或PWR＝1给药的总药物。
未给出误差时，结果来自一只动物。
表3.本发明的化合物的麻醉作用对氯胺酮的头对头比率
a-f有关表2。g NA：无活性。h NC：未计算。
表2和3的结果明显地表明，本发明的化合物表现出像氯胺酮那样的麻醉效果，并且具有相似的快速起效和有效性，但是输注停止后恢复快得多(比氯胺酮快高达10倍)。
下表4给出各种实验中氯胺酮标准品测定参数的平均值。鉴于实验方案的复杂性，镇静前数据(LRR的时间和总剂量；表2)是非常一致的，范围仅为1.5倍。镇静后恢复时间的一致性是可预期地低的，范围为约2.5倍。
图1和2给出与氯胺酮相比本发明的两个代表性化合物的性能的代表性图。图1A和1B分别给出rac-C2nPr和rac-C4Me的翻正丧失(麻醉)，图2A和2B给出踏板撤回评分。
图3给出氯胺酮和本发明的代表性化合物的有效性(对翻正反射消失的剂量[mg/kg])对持续时间(恢复翻正反射的时间)的散点图。
表4.氯胺酮标准品测定的平均参数
性质平均值范围
达到LRR的时间(sec)61±851-75
至LRR的总剂量(mg/kg)21±717-27
至PWR＝1的时间(sec)76±960-95
至LRR的总剂量(mg/kg)26±421-34
至RRR的时间(sec)1212±318863-2040
至行走的时间(sec)1709±4001100-2340
讨论
乙酸酯(S)-C3OAc是化合物中最有效的(与氯胺酮大约一样有效)，但是表现出的恢复仅比氯胺酮本身略快(1.5-2倍)。在不希望为理论所束缚的情况下，申请人认为这很可能不是由于缓慢的乙酸酯水解，而是由于相应的醇产物本身是一种强效的催眠剂/镇痛剂。
在其余的去甲氯胺酮酯中，较有效的化合物(剂量有效性比氯胺酮自身低达2倍)rac-C2Et、rac-C2iPr、rac-C3Et、rac-C3iPr、rac-C4Me、rac-C4Et和rac-C4iPr包含各种链长的混合物(由此导致的pKa范围)及各种Me、Et和iPr酯。
剂量有效性较低的化合物(其剂量有效性比氯胺酮低2-6倍)rac-C2nPr、 rac-C3nPr和rac-C4nPr也是不同链长的混合物，但是均为n-Pr酯，并且在亲油性范围的高末端。由于剂量有效性和从LRR和PWR的快速恢复，这些有效性较低的化合物导致最快恢复并不是令人惊讶的(比氯胺酮快20-25倍)。
多数去甲氯胺酮酯是外消旋的，但是评价了几种对映体，因为已知(S)氯胺酮与其外消旋体一样是有活性的，但是效力约为其外消旋体的2倍。两种S-对映体((S)-C2Et、(S)-C2iPr)是有活性的，但效力仅为相应外消旋体的一半并且恢复比相应的外消旋体更快，这揭示S-对映体酯更快的水解。(R)-C2iPr对映体与(S)-C2iPr的效力和恢复动力学相似。rac-C4Me和对映纯(S)-C4Me具有广泛的等效性质。
采用氯胺酮酯19-21进行探索性研究(大多数是单只动物评价)。外消旋C2乙酯19与n-Pr去甲氯胺酮酯大约一样有效，但是有非常弱的镇静作用和非常快的恢复。较长链的C3乙酯和C4甲酯20和21的效力较低，具有微弱的镇静活性。
pKa对麻醉活性没有明显影响，但是最弱的碱在效力最低的酯中。
总之，上述结果表明，氯胺酮的短链脂肪族酯类似物广泛保留了其期望的麻醉和镇痛活性，仍然充分快速地被代谢为极性更强和无活性的酸，使得氯胺酮本身能力的缺陷最小化。
尽管已经参考附图结合其实施方式对本发明进行充分地描述，但应当理解可能做出的改变和/或修订均不偏离本发明的范围。
本说明书中引用的所有公开均整体援引加入本文。