阿格列汀盐酸盐的多晶B型晶体、其制备方法及生产用途.pdf

本发明公开了阿格列汀盐酸盐多晶B型晶体和其制备方法。其中所述多晶B型晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射方法，其X射线粉末衍射包含2θ为8.87°±0.2°、12.67°±0.2°、14.39°±0.2°、14.84°±0.2°、16.33°±0.2°、18.66°±0.2°、19.12°±0.2°、20.20°±0.2°、22.49°±0.2°、24.18°±0.2°、24.54°±0.2°、25.48°±0.2°、27.31°±0.2°、28.83°±0.2°、30.18°±0.2°、32.97°±0.2°、36.85°±0.2°、38.76°±0.2°的峰。所得晶体能以高纯度从体系中析出，可以有效的去除反应中的二聚副产物，提高生产效率，降低了生产成本。

权利要求书
1.  一种阿格列汀盐酸盐多晶B型晶体，其中所述多晶B型晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射方法，其X射线粉末衍射包含2θ为8.87°±0.2°、12.67°±0.2°、14.39°±0.2°、14.84°±0.2°、16.33°±0.2°、18.66°±0.2°、19.12°±0.2°、20.20°±0.2°、22.49°±0.2°、24.18°±0.2°、24.54°±0.2°、25.48°±0.2°、27.31°±0.2°、28.83°±0.2°、30.18°±0.2°、32.97°±0.2°、36.85°±0.2°、38.76°±0.2°的峰。 

2.  据权利要求1所述的多晶B型晶体，其特征在于：所述多晶B型具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图，其X射线粉末衍射包含2θ为8.87°±0.2°、12.67°±0.2°、14.37°±0.2°、14.84°±0.2°、16.33°±0.2°、18.66°±0.2°、19.12°±0.2°、20.20°±0.2°、22.49°±0.2°、24.18°±0.2°、24.54°±0.2°、25.48°±0.2°、27.31°±0.2°、28.83°±0.2°、30.18°±0.2°、32.97°±0.2°、36.85°±0.2°、38.76°±0.2°的峰。 

3.  根据权利要求1或2所述的阿格列汀盐酸盐晶体，其特征在于： 
所述多晶B型具有如图2所示的红外光谱，在3057、2941、2829、2222、1698、1614、1577、1533、1450、1366、1212、1120、845、770cm-1处有吸收峰； 
所述多晶B型具有如图3所示的DSC（TGA）图谱，吸热转变温度的起始值在约112.0℃，同时热失重分析(TGA)数据为4.7%，其水分检测结果为5.0%。 

4.  根据权利要求1或2所述的多晶B型晶体，其中所述B型晶体为一水合物。 

5.  权利要求1-4中任一项所述的多晶B型晶的制备方法，其中， 
所述多晶B型晶体按照如下的方法制备： 
（1）将阿格列汀溶于1～10体积醇类溶剂中； 
（2）搅拌-5～20℃下加入1～5当量酸； 
（3）-5～20℃析晶； 
（4）步骤（3）所得固体在40～80℃、0～10KPa条件下真空干燥6～8个小时。 

6.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇、正丁醇、异丙醇或正丙醇或其混合物，优选为乙醇；步骤（1）中所述的醇类溶剂用量为1～10倍体积，优选4-6倍体积。 

7.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的酸为盐酸、乙酸、苯甲酸、草酸或氢溴酸，优选为盐酸。 

8.  根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的盐酸用量为1～5当量，优选1～2当量。 

9.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）的降温温度在-5～20℃，优选0～10℃； 步骤（3）的析晶温度在-5～20℃，优选0～10℃。 

10.  根据权利要求1结晶B形式的阿格列汀盐酸盐在制造含有少于0.1％通式(A)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈盐酸盐中的应用。 

说明书阿格列汀盐酸盐的多晶B型晶体、其制备方法及生产用途
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶体，具体地，本发明涉及阿格列汀盐酸盐的多晶B型、其制备方法及生产用途。 
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。化学结构如下： 

分子式：C18H21N5O2·C7H6O2分子量：461.51。阿格列汀化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈。 
Alogliptin高度选择性地显著抑制DPP-4，对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例也没有病人因不良反应而中途退出在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。 
因此开发一个好的苯甲酸阿格列汀生产工艺，可以大减少成本，降低市售药品的价格，可以给糖尿病病人带来更多的福利。 
阿格列汀盐酸盐作为生产工艺中的一个中间体，根据现有技术，例如国际专利WO2007035629，阿格列汀优选在由2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐开始的合成方法之后以加成盐分离，例如以盐酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐分离。所述制备方法通常导致产生通式(A)的二聚副产物，其难以从目标产物中除去： 

中国专利CN102942556则采用昂贵的N-Boc-3-氨基哌啶盐酸盐或N-Boc-3-氨基哌啶原料代替上一专利物料(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐来避免工艺中产生通式(A)的二聚副产物，因此成本大大变高了。 
因此需要生产2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈酸加成盐的改进方法，尤其是有效除去通式(A)的二聚副产物并同时适合以低成本进行大规模生产的方法。 
通式(A)的二聚副产物在终产品苯甲酸阿格列汀的要求是不得超过0.1%，所以在中间体中控制该杂质的量尤为重要，其直接影响药品质量，若中间体中该杂质的量已经符合药品要求，那么就直接控制了质量风险。 
多晶型现象是指元素或化合物以不同的晶型形成具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同的多晶型体在结构和性质方面有所不同。各种物理性质，如溶解度、密度、稳定性、熔点等都随晶型不同而变化。药物固体通常形成分子晶体，很容易得到多晶型的变体。同时，在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。这些不同晶体形式的不同的物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容，其直接影响药品的最终质量。 
发明内容

本发明的另一方面提供了式Ⅰ所示化合物的多晶B型，所述多晶B型使用Cu-Kα辐射的XRPD（X-射线粉末衍射）光谱如图4所示，其中X射线粉末衍射数据如下表： 衍射角2θ(°) d-值(0.1nm) 相对强度(%) 8.87 9.97 68.9 12.67 6.98 18.6 14.39 6.15 21.7 14.84 5.97 60.7 16.33 5.42 48.4 18.66 4.75 14 19.12 4.64 100 20.20 4.39 12.8 22.49 3.95 70.8 24.18 3.68 52.9 24.54 3.63 17 25.48 3.49 66.1 27.31 3.26 25.8 28.83 3.09 38.8 30.18 2.96 15.5 32.97 2.71 12.7 36.85 2.44 12.7 38.76 2.32 10.6
所述多晶B型的IR（红外吸收）光谱如图5所示，在3057、2941、2829、2222、1698、1614、1577、1533、1450、1366、1212、1120、845、770cm-1处有吸收峰。 
所述多晶B型的DSC（差示扫描量热测定）图谱如图6所示，其中吸热转变温度的起始值在约112.0℃，同时热失重分析（TGA）数据为4.7%，其水分检测结果为5.0%，在理论上1个结晶水的物质含水是4.6%，三者数据基本吻合，可以判定多晶B型为一水合物。 
热分析（TGA和DSC）仪器和检测条件信息如下： 
仪器型号：美国PerkinElmer Thermal Analysis差热分析仪 
测定条件：升温速率：15℃/min；气氛：氮气； 
X-射线衍射仪信息如下： 
仪器型号：日本Rigaku Corporation D/max-γA型衍射仪 
测定条件：Cu靶Kα射线；管压：40KV；管流：50mA；狭缝：DS1°，RS：0.15mm，SS：1°。 
本发明涉及阿格列汀盐酸盐晶体的制备方法，其中： 
所述多晶B型按照如下的方法制备： 
（1）将阿格列汀溶于1-10体积醇类溶剂中； 
（2）搅拌降温至-5～20℃下，加入1～5当量酸； 
（3）-5～20℃析晶； 
（4）步骤（3）所得固体在40～80℃、0～10KPa条件下真空干燥6～8个小时； 
进一步，方法一步骤（1）中所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇、正丁醇、异丙醇或正丙 醇或其混合物，优选为乙醇； 
进一步，方法一步骤（1）中所述的醇类溶剂用量为1～10体积；优选4～6体积； 
进一步，方法一步骤（1）中所述的酸为盐酸、乙酸、苯甲酸、草酸或氢溴酸，优选为盐酸； 
进一步，方法一步骤（2）中所述的盐酸用量为1～5当量，优选1～2当量； 
进一步，方法一步骤（2）的降温条件为：降温温度在-5～20℃,优选0～10℃； 
进一步，方法一步骤（3）的析晶条件为：析晶温度在-5～20℃,优选0～10℃； 
进一步，以通过多晶B型的制备方法制得的样品为原料，可制备出的高纯度的原料药苯甲酸阿格列汀。 
HPLC检测条件： 
色谱柱：Thermo BDS C8250×4.6mm5μm，柱温：30℃，检测波长：278nm， 
流速：1.0ml/min，进样量：10μl，运行时间：30min， 
流动相A：0.04mol/L的磷酸二氢钾溶液（含0.3%三乙胺），用浓磷酸调pH至3.0 
流动相B：乙腈 Time(min) A(%) B(%) 0 85 15 3 85 15 20 50 50 25 50 50 26 85 15 30 85 15
运行时间：30分钟 
备注：图8为通式(A)的二聚副产物对照品HPLC，出峰时间为19.5min，该杂质外购于TLC PHARMACHEM公司。 
附图说明
图1为本发明的实施例2的晶体（多晶B型）的X-衍射粉末衍射光谱图； 
图2为本发明的实施例2的晶体（多晶B型）的红外光谱图； 
图3为本发明的实施例2的晶体（多晶B型）的差热扫描分析（DSC）图和热失重分析（TGA）图； 
图4为本发明的实施例1的滤液HPLC检测图谱； 
图5为本发明的实施例2的晶体（多晶B型）的HPLC检测图谱； 
图6为本发明的实施例8的苯甲酸阿格列汀的HPLC检测图谱； 
图7为通式(A)的二聚副产物对照品的HPLC检测图谱。 
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。 
实施例1阿格列汀反应液制备 
将400ml无水乙醇加入1L三口反应瓶中，搅拌，然后加入80.5g2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈、53.1g的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和68.1g碳酸钠，将体系升温至75℃反应，直接原料反应完成。 
反应完后将体系冷却至40℃以下，过滤除去无机盐，分别用80ml无水乙醇洗涤滤饼2次。收集母液备用（HPLC检测结果见附图4：母液中有通式(A)的二聚副产物百分比3.8%，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间）。 
实施例2阿格列汀盐酸盐的多晶B型制备 
将112ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.6ml无水乙醇溶解，转移到250ml三品反应瓶，磁力搅拌，将体系降温至0～5℃，滴加1.5当量盐酸，温度控制在0-10℃。滴毕，0～10℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物17.6g（HPLC检测结果见附图5：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间）。 
实施例3阿格列汀盐酸盐的B晶型制备 
将56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入40.3ml无水乙醇溶解，转移到100ml三品反应瓶，磁力搅拌，将体系降温至0～5℃，滴加1当量盐酸，温度控制在-5～0℃。滴毕，-5～0℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物8.7g（HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%）。 
实施例4阿格列汀盐酸盐的B晶型制备 
取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入32.2ml甲醇溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加2当量盐酸，温度保持低于10℃。滴毕，0～10℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，70～80℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的 多晶B型产物6.5g（HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%）。 
实施例5阿格列汀盐酸盐的多晶B型制备 
取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.5ml无水乙醇溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加5当量盐酸，温度控制在0～10℃。滴毕，10～20℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，40～50℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物8.5g（HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%）。 
实施例6阿格列汀盐酸盐的多晶B型制备 
取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.5ml异丙醇溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至10～20℃，滴加1.5当量盐酸，温度保持低于10～20℃。滴毕，10～20℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物8.3g（HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%）。 
实施例7阿格列汀盐酸盐的多晶B型制备 
取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.5ml无水乙醇溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加乙酸2当量，温度保持低于10℃。滴毕，10～20℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀乙酸盐产物7.9g（HPLC检测结果：产品中有(B)的二聚副产物百分比≤0.1%）。 
实施例8苯甲酸阿格列汀制备 
取实施例2的产物9.3g加到37.2g水中搅拌，再加入3.9g碳酸钠，搅拌澄清。用30ml二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷，浓缩去除二氯甲烷，加入45ml无水乙醇和3.6g苯甲酸，升温至70-80℃反应3h。降温至室温，抽滤，得9.9g白色固体（HPLC检测结果见附图6：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比为0.01%，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间）。 
实施例9稳定性实验 
为考察阿格列汀盐酸盐的多晶B型的稳定，对其进行了加速实验进行考察，试验结果见表1； 
取实施例2制备的阿格列汀盐酸盐，放置在40℃/75%R.H.条件下30天，考察其稳定性，结果见表1。 
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法；晶型的检测同实施例的方法。 
表1多晶B型的稳定性试验 

以上数据表明，含水多晶B型在常温条件下贮存存在降解风险，若要贮存应在低温条件下贮存，或者在生产过程中直接进行下步生产，减少贮存时间。 
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。