生脉粉针和生脉咀嚼片及其生产工艺 一、技术领域
本发明属于药学及药物新制剂技术领域。
二、背景技术：
生脉粉针的主要成份为：人参、麦冬、五味子，方源于李东垣《内外伤辨惑论》中的生脉散。主要具有益气复脉，养阴生津，加强心肌收缩力，改善心肌供血，调节血压，改善微循环的功能。临床上主要用于各种类型的休克：过敏性休克、心源性休克、感染性休克；心脏疾病：心力衰竭、心肌炎、冠心病、心绞痛、心律失常、原发性低血压。
生脉片剂是一个市场需求大，利润好的品种。目前主要的剂型有：注射剂、胶囊、口服液、颗粒剂等。但生脉粉针和咀嚼片国内外尚未有产品进入市场，也没有品种在国家新药评审中心申报。
三、发明内容：
生脉的主要成份为：人参、麦冬、五味子，本发明将传统的生脉成方药研制成注射用粉针和咀嚼片。用简单、节能的工艺对提取液进行浓缩，粉针的工艺简单、成本较低。咀嚼片采用了矫味技术，口味纯正。而且两个产品的质量控制手段可靠。
生产工艺及研究结果：
1.生脉粉针技术方案：
浓缩工艺：中草药粉针，生产成本是一个技术关键之一，本发明在原有的水针工艺基础上进行粉针的研制，采用提取物浓缩液冻干或减压干燥的工艺，浓缩工艺在保证质量的条件下尽可能节能，且工艺简单。
选择最佳工艺：对冻干、喷雾干燥、减压干燥等工艺进行比较。对不同工艺下所得产品的质量进行评价，选择最佳工艺。
生脉粉针的质量控制：生脉粉针应该完全达到生脉注射剂的质量标准。
2.生脉咀嚼片技术方案：
工艺筛选：对生脉三味药材的提取物进行咀嚼片工艺筛选研究，采用喷雾干燥、流化床包合等工艺手段，筛选指标为：咀嚼片的口味、硬度、外观。选择口味良好，硬度适中，外观光洁的工艺。
质量研究：对生脉咀嚼片的有效成份含量、崩解时间、溶出度等进行检测，并对研究的方法学进行考察，使片剂的质量达到已有口服生脉制剂地质量。
本发明将传统的生脉成方制成粉针剂和咀嚼片。生脉粉针与其注射液相比具有以下优点：
(1)化学稳定性好；
(2)微生物学稳定性好；
(3)贮存及运输方便；
(4)粉针在临床上应用广泛，易被护士和医务工作者接受。
咀嚼片比生脉胶囊吸收更迅速，起效快，而且克服了胶囊剂在贮存过程中溶出度不好的质量问题。
3.生脉粉针研究方法及结果：
通过对产品的质量、稳定性、药效等方面的研究，结果表明：本设计达到了预计的技术要求。
(1)质量研究方法：
按生脉注射液的质量标准要求，对生脉粉针进行全面的质量检查，并对质量检查手段进行了方法学的评价，建立了对生脉粉针的全面的质量控制办法。
含量测定：采用HPLC方法对生脉咀嚼片中的人参皂苷进行定量分析，分析条件为：C18柱、反相色谱系统，检测波长为：200-245nm。对自制的生脉粉针测定结果表明：每瓶生脉粉针中所含人参皂苷的平均含量为：420mg左右。
无菌：采用中国药典2000版附录中的方法，对生脉粉针进行无菌检查。检查结果表明：生脉粉针无菌检查符合药典要求。
溶血试验：采用红细胞混悬液法，对生脉粉针进行溶血检查。每瓶生脉粉针用5ml注射用水溶解后没有溶血现象。
热原检查：按中国药典2000版中的家兔法对生脉粉针进行热原检查。生脉粉针没有热原反应。说明制备工艺合理，质量可靠。
其它：应符合中国药典对注射剂的各项要求。生脉粉针其他项目均符合中国药典2000版的要求。
(2)化学稳定性研究：
参照中国药典2000版中对药品稳定性研究的要求，对生脉粉针在高温、高湿、光照等影响因素的下的稳定性进行实验，并对加速实验条件及室温放置下的稳定性进行考察，结果表明本发明条件下的生脉粉针稳定性良好，含量、水份、外观、pH等指标在考察条件下无明显变化。
(3)微生物稳定性研究：
采用中国药典2000版中对注射剂无菌检查要求，对敞开放置4h的生脉注射液和注射用生脉粉末进行无菌检查，结果表明注射用生脉粉末的微生物稳定性明显优于注射液。
4.生脉咀嚼片研究结果：
通过对生脉咀嚼片的口味、质量、稳定性、药效等方面的研究，结果表明：生脉咀嚼片的设计达到了预计的要求。
(1)质量研究：
参照已有的生脉口服制剂的质量标准，对生脉咀嚼片的各项质量指标进行研究，其中包括：有效活性成份的含量、溶出度等质量指标，并对质量研究的方法学进行了考察，建立了对生脉咀嚼片的质量控制的标准。
含量测定：采用HPLC方法对生脉咀嚼片中的人参皂苷进行定量分析，分析条件为：C18柱、反相色谱系统，检测波长为：200-245nm。测定结果表明：每片含人参皂苷平均为22mg左右。
采用中国药典2000版附录中的方法，对生脉咀嚼片进行卫生学检查。结果卫生学检查符合中国药典要求。
片剂硬度：采用片剂硬度测定仪对硬度进行测定，片剂硬度应在5.5-11公斤。片剂平均硬度在6-7公斤。
(2)稳定性研究：
参照中国药典2000版中对药品稳定性研究的要求，对生脉咀嚼片在高温、高湿、光照等影响因素的下的稳定性进行实验，并对加速实验条件及室温放置下的稳定性进行考察，结果表明本发明条件下的生脉咀嚼片稳定性良好，含量、外观、溶出度等指标在考察条件下无明显变化。
(3)溶出度研究：
参照中国药典2000版中溶出度测定法，对稳定性研究中放置的市售生脉胶囊和自制的生脉咀嚼片进行溶出度的测定，结果表明，市售的生脉胶囊在室温和加速实验的条件下放置后，胶囊壳在溶出介质水中2h不溶解，而生脉咀嚼片在2h内完全溶出。
四、具体实施方式：
1.生脉粉针制备工艺
研究中制备了生脉粉针，主要指标是达到生脉注射液的法定标准，外观疏松，稳定性良好。
取红参100克、麦冬300克、五味子150克；粉碎，用适当比例的乙醇水溶液回流提取，合并提取液，过滤、浓缩、采用喷雾干燥或减压蒸馏方法获得干燥的粉末，粉末分装得到产品(约200瓶)。或者采用冷冻干燥方法直接得到注射用生脉制剂(约200瓶)。
2.生脉咀嚼片制备工艺
制备工艺：
(1)有效成份提取：取人参330克、粉碎，采用渗漉法，用适当比例的乙醇水溶液，浸渍24小时以上后进行渗漉，收集漉液。取粉碎后的五味子330克蒸馏提取；麦冬660克加水煎煮二次以上，过滤，合并滤液，浓缩至适量，加乙醇，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至适量。合并三味药材的提取液，加适量的药材细粉或药用辅料进行以下制颗及压片工艺(约1000片)。
(2)矫味：对活性提取液中有异味的部分采用包裹、加入矫味剂等手段除去异味。
(3)压片：采用湿法或干法制粒或粉末直接压片的工艺，加工成生脉咀嚼片剂(约1000片)。
制备过程中所包含的主要辅料：
处方中除了有效活性成份(人参、麦冬、五味子)提取物外，还含有药用高分子包裹材料(环糊精、纤维素、聚丙烯酸树脂、天然成胶材料、甘油脂等)；崩解剂(羧甲基淀粉钠、淀粉、交联PVP、维晶纤维素等)；矫味剂(香精、甜味剂等)；润滑剂；粘合剂(淀粉、PVP、HPMC等高分子聚合物)；表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂)，及其它一些固体制剂所需药用辅料。