促进全身健康 【发明领域】
本发明涉及促进和增强人和其它动物的全身健康或全身系统的健康，办法是通过使用包含一种抗菌剂或多种抗菌剂的混合物的局部口腔组合物，其中抗菌剂有效地控制细菌介导的疾病和口腔中的状况，并抑制口腔病原菌、与其相关的细菌毒素和内毒素和炎性细胞因子以及由这些口腔病原体促进的介体的扩散。具体说，本发明涉及用本发明的局部口腔组合物来降低以下疾病发展的危险性的方法：心血管病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、重度呼吸道感染、早产和低出生体重、产后神经和发育功能失调，以及通过治疗和预防口腔疾病和症状降低相关的死亡率升高的风险。
【发明背景】
最近的研究表明牙周病(牙龈疾病)对全身健康的威胁可能比早先所预料的更严重。牙周炎，牙周病的一种普通形式，是由牙龈缘上病原菌的聚集及由此引起的对这些病原体地组织破坏性的宿主响应导致的组织破坏的过程。牙周炎的存在会导致将细菌病原体和/或细菌毒素释放到血流中。对血流中存在的这些细菌病原体和/或毒素的宿主应答会导致动脉粥样硬化(心脏病)、增加早产的危险性、婴儿低体重的产生；且可能对其健康状况受糖尿病、呼吸道疾病、中风和菌血症(血液中有细菌)损害的患者有严重威胁。
长期以来就知道细菌可能会影响心脏。现在的证据表明患牙周炎(一种细菌介导的疾病)的人比不患牙周炎的人更易患心脏病，且致命性心脏病的发生的风险明显高许多。在大部分发达国家中心脏病是导致死亡的首要疾病，而牙周炎是人最常患的细菌介导的疾病。因此，即使牙周炎对增加心脏病突发性的影响很一般，这种疾病的普遍也使它对整个人群而言显著导致了心脏病的风险性。
一些理论可解释牙周炎和心脏病之间的关联。一种理论认为口腔细菌病原体通过发炎的牙床进入血液，吸附到冠状动脉(心脏血管)中的脂肪斑上，并形成小的血凝块，而导致堵塞动脉。研究人员发现堵塞颈动脉并导致中风的肪脂斑中的70％含有细菌。这些细菌中40％来自口腔。冠状动脉病的特点为由于脂肪蛋白的堆积引起的冠状动脉壁的增厚。血凝块会阻碍正常的血流，限制心脏正常功能所需的养分和氧气量。这就可能导致心脏病发作。另一种可能是由牙周病导致的全身炎性介体的变化会增加动脉粥样硬化斑的形成，从而增厚动脉壁。
研究还表明患糖尿病的人比不患糖尿病的人更易得牙周病，且若患牙周病则就使糖尿病患者更难控制他们的血糖。已知患牙周病会升高血糖，使身体在高血糖的情况下工作的时间过程延长，从而使糖尿病患者患糖尿病并发症的可能性增加。因此，控制牙周病可能帮助控制糖尿病。最近的研究(“HeightenedGingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2 Diabetics withHyperlipidemia″，牙周专业杂志，1999年11月)发现控制不佳的2型糖尿病患者比得到很好控制的糖尿病患者更易患牙周病。另外，该研究还解释了为何糖尿病患者更易患严重的牙周病。这项研究的结论为控制不佳的糖尿病患者与得到很好控制的糖尿病患者和非糖尿病患者对牙龈线上的菌斑的应答不同，可能是因为血清甘油三酸酯的升高。控制不佳的糖尿病患者的牙龈组织中有更多的有害蛋白(细胞因子)，导致牙床的破坏性炎症。反过来有益蛋白(生长因子)减少，扰乱对感染的修复应答。 “未加控制的糖尿病患者中增高的血清甘油三酸酯的水平看来似乎与更多的附着物丧失和更深的探测深度相关，而这是对牙周病的检测标准”Christopher Culter(D.D.S.，Ph.D.，本研究的首席研究员)这样说。
证据还显示患牙周炎的妊娠妇女明显更易早产下低出生体重的婴儿。由牙周炎引起的炎症反应和/或与其相关的血流中细菌病原体/毒素的存在，是妊娠妇女关切的原因，因为它们对胎儿的健康造成威胁。牙周炎的存在看来，通过将细菌毒素释放到妇女的血流中，到达胎盘而且通过增加炎症介体(会促进早产)的全身浓度而干扰胎儿的发育从而阻碍胎儿的生长。科学家们还认为少量感染的存在可能会影响被损害的细胞释放出炎性化合物(与那些用于流产的化合物类似)，而导致子宫颈扩张并使子宫收缩。这种早产低体重婴儿的风险对患严重牙周病的妇女而言高至少7.5倍，这在妊娠中的发生率为5％，每年耗费57亿美元(Offenbacher S，J.Periodontol.1996年10月；67(10Suppl)：1103-13)。
研究还显示牙周病可能会增加严重呼吸道疾病的危险，如肺炎、支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病。
VA Dental Longitudinal研究(DLS)和Normative Aging Study(NAS)全方位考察了牙周病与死亡率之间的关系，并得到结论说，作为基线的牙周状况是死亡率的一个重要且独立的预测值。[Annals of Periodontology，3(1)，339-49，1998年7月]。该研究是在60年代中期开始的，对健康的男性进行研究并跟踪研究25年以上。发现，平均全口腔ABL(牙槽骨损失，用根尖周照片的全口腔系列按Schei尺测定的)每增加20％，接受研究的对象的死亡危险性就增加51％。还发现死亡率与牙周的状况(由牙周探测深度临床测定)相关。发现人群中有最深平均探测深度的对象的死亡率高74％。
Dr.Michael Roizen(University of Chicago内科医生和麻醉学家)认为保持牙齿和牙床健康能延长人寿命6.4年。事实上，American Academy ofPeriodontology(AAP)同意，将保持牙齿和牙床健康与服用维生素、戒烟和减少压力并列未对延长人的寿命头等重要的事情之一。
牙周病(“牙床病”)是用于描述与腐蚀牙龈和其下支持牙齿的牙槽骨的那些疾病的广义术语。大量温血动物(如人和犬科)中都存在这种疾病，且包括一系列表现出各种症状的疾病，根据疾病的症状或位置或患者的年龄各不相同。该术语用于最初在牙龈区域发生的且可能影响牙槽骨的炎性疾病。牙周病影响牙周组织，而牙周组织包埋和支持牙齿周围的组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)。两种常见的牙周病是牙龈炎(牙龈炎症)和牙周炎(牙周韧带的炎症，表现为渐进吸收牙槽骨、牙齿活动性的增加和晚期的掉牙)。炎症和变性症状的组合称为牙周炎综合症。其它用于各种牙周病的术语为“青少年牙周炎”、“急性坏死溃疡性龈炎”和“牙槽脓肿”。
牙周病可能包括一种或多种以下的症状：牙龈的炎症、牙周袋的形成、牙周袋的出血和/或出脓、牙槽骨的吸收、牙齿松动和牙齿脱落。一般认为牙周病是由牙齿表面上和牙周袋中形成的菌斑中通常存在的细菌导致的或与其相关。因此，已知的治疗牙周病的方法通常包括使用抗菌药和/或抗炎药。
牙槽骨的吸收是从支持牙齿的特殊骨骼结构损失骨组织。这种吸收有许多原因，包括(但不限制于)拔牙、骨手术、牙周骨片(flap)手术、植牙、刮牙和植牙根(root planing)后的自然重建，和牙周病的发展。
牙周病是导致成年人掉牙的重要原因。由于牙周病导致的掉牙自35岁起就成为主要问题，但估计自15岁起每5人就约有4人患有牙龈炎，每10人中有4人患有牙周炎。虽然用洁牙剂洗刷牙齿维持的良好的口腔卫生可能可以降低牙周病的发生率，但却不能完全防止或消除它的发生。这是因为微生物引起并发展牙周病。因此，为了预防或治疗牙周病，必须采用不同于简单机械洗擦方式的方法来抑制这些微生物。为了实现这个目的，大量研究致力于开发治疗性的洁牙剂、漱口水和有效抑制这些微生物的治疗牙周病的方法。
某些这类研究致力于包含二氧化氯或产生二氧化氯的化合物的口腔护理组合物和方法。二氧化氯是一种非常强的氧化剂，且已知是一种广谱杀菌剂。
已有技术公开了利用二氧化氯治疗各种口腔护理症状的组合物和方法。大部分已有技术都认为二氧化氯的送递对效力的提供是关键的。
已有技术采用了各种方法将口腔护理组合物中的二氧化氯送递到口腔中。例如，1987年8月25日出版的美国专利No.4,689,215；1989年6月6日出版的No.4,837,009；1987年9月29日出版的No.4,696,811；1989年2月28日出版的No.4,808,389；1988年11月22日出版的No.4,786,492；1988年11月29日出版的No.4,788,053；1988年12月20日出版的No.4,792,442；1989年4月4日出版的No.4,818,519；1989年7月25日出版的No.4,851,21；1989年8月8日出版的No.4,855,135；1988年12月27日出版的No.4,793,989；1989年12月12日出版的No.4,886,657；1989年12月26日出版的No.4,889,714；1990年3月15日出版的No.4,925,656；1990年12月4日出版的No.4,975,285；1990年12月18日出版的No.4,978,535；1993年4月6日出版的No.5,200,171；1994年9月20日出版的No,5,348,734；1997年4月8日出版的No.5,618,550；和1996年2月6日出版的No.5,489,435(以上专利都授权给Perry A.Ratcliff)，公开了用稳定化的二氧化氯治疗的口腔护理组合物和方法。
其它公开了二氧化氯制备及将其与活化剂(如白质子酸、还原糖活化剂等)一起送递的方法的已有技术包括：美国专利No.5,281,412，Lukacovic等人，1994年1月25日出版，宝洁公司；5,110,652，Kross等人，1992年3月31日出版，Alcide Corporation；5,019,402，Kross等人，1991年3月28日出版，Alcide；4,986,990，Davidson等人，1991年1月22日，Alcide；4,891,216，Kross等人，1990年1月2日出版，Alcide；4,330,531，Alliger，1982年5月18日出版；DE 2,329,753，1973年12月13日出版，National Patent DevelopmentCorp.；EP 287,074，Kross等人，1988年12月19日出版，Alcide；EP565,134，Kross等人，1993年10月13日出版，Alcide；和WO/95/27472，Richter，1995年10月19日出版。
其它涉及二氧化氯组合物的已有技术参考文献包括：GB2,289,841，Mehmet，1995年6月12日出版，Janina International；GB2,290,233，Drayson等人，1995年12月20日出版，Medical Express Limited；WO96/25916，Van Den Bosch等人，1996年8月29日出版，Diamond White；JP054,311，Tsuchikura，1985年3月28日出版，JP 105,610，Tsuchikura，1985年6月11日出版；和WO/89/03179，Partlow等人，1989年4月20日出版，NewGeneration Products。
与那些涉及二氧化氯组合物的已有技术相反，WO 99/43290、WO 99/43294和WO 99/43295(1999年9月2日出版，宝洁公司)的重点为将亚氯酸根离子本身送递到口腔中，从而在各种口腔护理状况中提供效力。这些出版物所公开的口腔护理组合物包括亚氯酸根离子，而在使用口腔护理组合物的过程中无(或仅有极低量的)二氧化氯或亚氯酸的产生或存在。另外，含有亚氯酸根离子的组合物具有相对碱性的pH，如pH高于7，且将其设计成避免组合物中二氧化氯或亚氯酸的产生或将其最小化。本文将所有上述参考文献都纳入作为参考。
已被掺入口腔护理组合物的其它抗菌剂是亚锡离子。亚锡离子通常来自加到洁牙剂中的亚锡盐。发现二价锡协助减少牙龈炎、牙斑和敏感并提供改善口气的益处。洁牙剂组合物(如Crest Gum Care)中的二价锡为使用该洁牙剂的对象提供效力，如明显降低牙龈炎的数量(由Plaque Glycolysisi RegrowthModel(PGRM)测定)。Majeti等人的美国专利No.5,004,597(本文将其纳入作为参考)描述了含有亚锡盐(尤其是氟化亚锡和氯化亚锡)的洁牙剂。可以在美国专利No.5,578,293中发现其它关于亚锡盐洁牙剂的描述。
其它研究致力于含有药剂如抗炎药的口腔护理组合物。牙周组织的破坏主要是由宿主对牙周组织和牙龈沟中的细菌的反应介导的间接作用。细菌代谢产物引发白细胞趋化反应，从而导致细菌攻击位点上炎性细胞的聚集。另外，细菌代谢物引发白细胞(尤其是单核白细胞)产生炎性介体。其中有局部疾病介体，如花生四烯酸的代谢产物，如白细胞三烯、前列腺素和血栓素。已发现在组织和牙槽骨的代谢和破坏中前列腺素特别重要。事实上，已发现在牙周组织中前列腺素的产生是牙周组织中牙槽骨损耗的重要介体；牙周被破坏的患者的牙周组织和牙缝液体中前列腺素E2的浓度增加。前列腺素和血栓素是从花生四烯酸通过酶促串联反应形成的，第一步为由称为环加氧酶的酶促进的环加氧反应。对环加氧酶的抑制将抑制前列腺素的形成，从而减少牙槽骨的损失，而且事实上已发现一些环加氧酶抑制剂，尤其是非甾体抗炎药，如吲哚美辛和氟比洛芬，能显著减少牙槽骨的吸收。
然而，如R.C.Williams和S.Offenbacher在Periodontology 2000，第23卷第9-12页(2000年6月)中所述，至今没有研究验证牙周治疗对全身疾病的有益效果的结论。该作者进一步报道了至今没有一种牙周治疗方法是为改善全身健康所特别设计的。
本发明的发明人现已发现含有抗菌药的局部口腔组合物能有效促进和/或提高人和其它动物的全身健康，其中所述的抗菌药有效地控制口腔中存在的细菌介导的疾病和病症，并抑制口腔病原菌、其相关的细菌毒素和内毒素、以及产生的炎性细胞因子和介体扩散到血流中。因此本发明涉及含有一种抗菌剂或抗菌剂混合物的局部口腔组合物，和用这种局部抗菌组合物促进和/或提高人和其它动物全身健康的方法。
如上所述，至今没有一个已有技术公开或表明，通过在口腔中局部使用牙周治疗组合物，促进人和动物的全身健康(用上述指数测定)。其它参考文献为美国专利No.5,875,798和5,875,799，都是1999年3月2日授权给Peturs的，他们分别公开了浸染或涂有锌盐的牙签和牙线。它们指出，含锌的牙签和牙线制剂，通过牙周组织将其量足以治疗全身疾病的锌离子吸收入血流，来治疗全身疾病。共同拥有的WO 97/47292、WO 98/17237和WO 98/17270涉及预防或控制感冒和类似小毛病(如流感)的方法，通过在易患感冒的对象的牙龈或口腔粘膜组织施用口腔组合物。这些待审申请中公开的口腔组合物分别含有作为活性成分的H2-拮抗剂、葡糖酸亚锡和柠檬酸锌盐。美国专利No.5,830,511和6,004,587(Mullerat等人)公开了让食用动物(如鸡、火鸡和猪)全身施用含有卤化物和卤氧化物离子的pH-缓冲的氧化还原-稳定化的组合物，尤其是通过动物的饮用水。据说这种组合物形成自由基卤氧化物中间体，其在动物中产生免疫刺激作用，从而增加它们抵抗可能的感染的能力、增加饲料利用率、降低死亡率、减少氮的排泄和整体增强健康。以上所有参考文献都全部纳入作为参考。
发明概述
本发明涉及促进和增强人和其它动物的全身健康，办法是通过使用含有安全和有效量的抗菌剂的局部口腔组合物，这种抗菌剂与药学上可接受的载体混合，这种组合物能有效地控制口腔中存在的细菌介导的疾病和病症，并抑制口腔病原菌、其相关的细菌毒素和内毒素、以及产生的炎性细胞因子和介体扩散到血流中。本发明还涉及这些组合物的使用方法，通过在口腔中局部施用安全和有效量的抗菌剂，以促进和/或增强人和其它动物的全身健康。
发明详述
本发明涉及促进人和其它动物全身健康的局部口腔组合物，所述的组合物包含安全和有效量的抗菌剂，所述的抗菌剂能有效地口腔控制中存在的细菌介导的疾病和病症，并抑制口腔病原菌、其相关的细菌毒素和内毒素、以及产生的炎性细胞因子和介体扩散到血流中。所述的抗菌剂宜选自：亚氯酸根离子的试剂；亚锡离子试剂；三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚)；单磷酸三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酸苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)；氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶基衍生物；乳链菌肽(nicin)制剂；锌离子试剂；铜离子试剂；香精油(包括百里酚、水杨酸甲酯、桉树脑、薄荷醇)；生物膜抑制剂，包括furanone、细胞壁溶解酶，如溶菌酶、斑基质抑制剂如聚糖酶和突变酶(mutanase)，和肽如细菌素、histatin、defensin和天蚕抗菌肽；和它们的类似物、盐及混合物。
本发明还涉及这些组合物局部施用于口腔的方法，以促进和/或增强人和其它动物的全身健康。具体说，本发明涉及用本发明的组合物通过治疗和预防口腔的疾病和病症，从而降低以下疾病发展的危险性的方法：心血管病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、呼吸道感染、早产和低出生体重、产后神经和发育功能失调、和与它们相关的死亡的危险。在一优选方法中，用本发明治疗和预防口腔疾病和病症(包括牙周病)，从而提高所治疗个体的全身健康，可由以下健康指数或生物标记证明：
1)降低心脏病发作、中风、糖尿病、重度呼吸道感染、低产生体重和产后神经/发育功能紊乱的发生风险及与它们相关的死亡率；
2)降低脂肪动脉条纹、动脉粥样硬化斑、斑形成的发展、动脉粥样硬化斑上纤维帽的变薄、动脉粥样硬化斑的断裂及随后的血凝块的发生；
3)降低颈动脉(内膜)的壁厚(如用超声方法判断)；
4)降低血液和全身循环与口腔病原体和/或它们毒性成分的接触，尤其是降低血液中口腔细菌的含量、降低动脉斑、动脉结构和/或远端器官(如心脏、肝、胰、肾)中发现的脂多糖(LPS)和/或口腔病原体和/或它们的成分的水平；
5)降低下呼吸道与吸入的病原菌的接触，以及随后的肺炎的发展和/或慢性阻塞性肺病的恶化；
6)降低循环的血细胞比容、血红蛋白、白细胞量和/或血小板数量的变化；
7)降低炎性介体/细胞因子如TNF-α、IL-6、CD-14和IL-1的血液/血清浓度失调的发生率；
8)降低急性期成分包括C-反应性蛋白、纤维蛋白原和触珠蛋白的血液/血清浓度失调的发生率；
9)降低代谢紊乱的血液/血清标记物，包括高半胱氨酸、糖基化的血红蛋白、8-异-PGF-2α和尿素的失调的发生率；
10)降低葡萄糖代谢紊乱(通常由葡萄糖容耐测试的受损、空腹血糖含量的增加和空腹胰岛素水平的异常判断)的发生率；和
11)降低血液脂肪(尤其是血液或血清胆固醇、三酸甘油酯、LDL、HDL、VLDL、载脂蛋白B和/或载脂蛋白A-1)含量的失调。
本文所用的“全身健康”指全身系统的健康，包括主要全身疾病发生的危险性的降低，这些疾病包括心血管病、中风、糖尿病、重度呼吸道感染、早产和低出生体重婴儿(包括相关的产后神经/发育功能的紊乱)和相关的死亡率的增加。
本文所用的“口腔疾病或病症”指口腔中的疾病，包括牙周病、牙龈炎、牙周变性、成年人和青少年性牙周炎、和口腔组织中的其它炎症、龋齿、坏死溃疡性牙龈炎、由这些疾病引发的疾病(如口臭或口气)，和其它疾病如疱疹性病变、和可能由以下牙科操作后发生的感染：骨手术、拔牙、牙周骨片手术、植牙、和刮牙以及植牙根。同样包括的是牙槽感染、牙脓肿(如颌组织炎、颌骨髓炎)、急性坏死溃疡性牙龈炎(即奋森感染)、感染性口炎(即颊粘膜的急性炎症)、和走马疳(即坏疽性口炎或走马疳)。在Finegold，《人类疾病中的厌氧菌》，第4章，第78-104页和第6章，第115-154页(Academic Press，Inc.，NY，1977)(本文将它们全部纳入作为参考)中更充分地公开了口腔和牙齿感染。本发明的组合物和治疗方法对治疗或预防牙周病(牙龈炎和/或牙周炎)和由其引起的口气特别有效。
本文所用的“局部口腔组合物”指一种制品，其普通的使用方法并非是吞咽后用于全身送递特点的治疗药的，而是滞留在口腔中一段足够接触所有牙齿表面和/或口腔组织的时间，以到达口腔内活性的目的。
本文所用的“安全和有效量”指在对口腔硬和软组织是安全的同时，足以提高所需效果的量。抗菌剂的安全有效量根据以下各情况而变化：所治疗的具体病症、接受治疗的患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗持续时间、并行治疗的特性、所用抗菌剂的特定形式(即盐)和施用抗菌剂的特定载体。
本文所用的术语“包含”指本发明的组合物中可联合使用各种其它充分，只要所用的材料发挥了它们预计的功能。
本文所用的术语“载体”指适合的载体(包括赋形剂和稀释剂)，应是药学上可接受的且可用于本发明的口腔组合物。
除非特别指出，本文所用的“洁牙剂”指牙膏、牙粉和牙用凝胶状组合物。
本文所用的“生物膜抑制剂”指预防细菌粘附、在口腔中聚集或成熟后形成生物膜(特征为细菌彼此粘附和/或与粘附于表面或接触面)的试剂。
本发明的组合物能有效地杀死和/或改变细菌的代谢，和/或能在一段时间内抑制微生物的生长、粘附和聚集，所述的微生物会导致口腔中局部可治疗的感染和疾病，如斑点、牙龈炎、牙周病和疱疹性病变，以及那些在牙科治疗(如骨手术、拔牙、牙周骨片手术、植牙、和刮牙及植牙根)后发生的炎症。优选的抗菌剂是那些为已知的参与牙周病的革兰氏阴性厌氧菌(如牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、福赛斯拟杆菌(B.forsythus)、伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)、齿垢密螺旋体(T.denticola)、索氏密螺旋体(T.socranskii)、具核梭形菌(F.nucieatum)和中间运动巴斯德氏菌(P.Forsythus))选择的抗菌剂。同样优选的是能有效抵抗其它口腔菌株(如嗜乳酸杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌(L.casei)、粘醋单胞菌(A.viscosus)、表兄链球菌(S.sobrinus)、血链球菌(S.sanguis)、绿色链球菌(S.viridans)和变异链球菌(S.mutans)的抗菌剂。
据信口腔感染可以导致全身感染。细菌可以从口腔扩散到血流和身体的其它部位，因此会威胁人的健康。最近的研究发现口腔细菌介导的疾病，如牙周炎，会发展成许多严重的疾病，包括心脏病、糖尿病、呼吸道疾病和早产、低体重婴儿。
已确定了慢性牙周感染会产生细菌内毒素和炎性细胞因子的生物负担，而这会引发和加剧动脉粥样硬化和血栓。另外，已从动脉硬化斑中分离出一种已知的牙周病原体-牙龈卟啉单胞菌。牙周病还表现出引发菌血病和血栓栓塞，例如在菌血病后可能会发生心肌梗塞和中风。已证明与牙周病相关的细菌，血链球菌和牙龈卟啉单胞菌，会导致血小板在接触这些细菌后聚集。由这种细菌-引发的血小板聚集会形成栓塞，而这会引起急性心肌梗塞或中风。
不希望束缚于理论，据信本发明的组合物促进全身健康，通过控制口腔中存在的细菌介导的疾病和病症，从而预防口腔病原菌、细菌毒素和炎性介体/细胞因子进入血流和身体的其它部位。
本发明的一方面涉及用于人和其它动物的局部口腔组合物，包括治疗性清洗液，尤其是漱口水以及牙膏、牙用凝胶、牙粉、非研磨剂的凝胶(包括龈下凝胶)、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)、牙用工具(如牙线和牙签)和宠物护理产品(包括营养补充剂、饲料、饮用水添加剂、咀嚼物或玩具)，所述的组合物包含：
(a)安全有效量的，较佳地为最小有效量的，抗菌剂；和
(b)药学上可接受的局部口腔载体。
在一优选实施例中，该组合物包含作为抗菌剂的亚氯酸根离子，最终的组合物基本不含二氧化氯或亚氯酸，且组合物基本不含次氯酸根离子或次氯酸盐，且终pH宜高于7.5，更佳地为甚至约8-12。较佳地，将亚氯酸根离子试剂掺入本发明的组合物，其量为包含约0.02％-6.0％亚氯酸根离子。
在另一优选实施例中，本发明的组合物包含有效量为约3,000ppm到约15,000ppm的作为抗菌剂的亚锡离子。若低于3,000ppm，亚锡离子的效力就不明显。较佳地，亚锡离子的存在量为约5,000ppm-13,000ppm，更佳地为约7,000ppm-10,000ppm。这为送递到牙齿表面上的亚锡离子的总量。
优选的亚锡盐是氟化亚锡和氯化亚锡二水合物。其它亚锡盐包括乙酸亚锡。通常合并的亚锡盐的存在量为约0.25％-11％，以组合物的总重计。较佳地，亚锡盐的存在量为约0.5-7％，更佳地为约1％-5％，最佳的为约1.5％-3％。
其它可用于本发明组合物和方法的抗菌剂包括：不溶于水的非阳离子抗菌剂，如卤化的二苯醚，酚类化合物，包括苯酚及其同系物，单-和多-烷基和芳族卤代苯酚，间苯二酚及其衍生物，双酚化合物和卤化的水杨酰苯胺，苯甲酸酯和卤化的N-碳酰苯胺。水溶性抗菌剂包括季铵盐和二-缩二胍盐等。三氯生单磷酸酯是另一种水溶性抗菌剂。季铵盐包括那些季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基)约8-20个碳原子，通常为约10-18个碳原子，而其它的取代基(通常为烷基或苄基)则具有较少的碳原子，如约1-7个碳原子，通常为甲基或乙基。十二烷基三甲基溴化铵、氯化十四烷基吡啶鎓、度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵鎓、苄基二甲基硬脂基氯化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、季铵化的5-氨基-1，3-二(2-乙基-己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯胺和甲基苄索氯胺是季铵抗菌剂的实例。其它化合物是如美国专利No.4,206,215(1980年6月3日，Bailey，本文将其纳入作为参考)所述的二[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]链烷。还可包含其它抗菌药，如二甘氨酸铜、甘氨酸铜、柠檬酸锌和乳酸锌。同样可用的是抗菌的酶，包括内切糖苷酶、木瓜酶、聚糖酶、突变酶(mutanase)和它们的混合物。这些试剂还公开于美国专利No.2,946,725(1960年7月26日，授权于Norris)和美国专利No.4,051,234(1977年9月27日，授权给Gi eske等人)，本文将它们全部纳入作为参考。其中优选的抗菌药包括：洗必泰、三氯生、单磷酸三氯生、氯化鲸腊基吡啶鎓、和香精油如百里酚、水杨酸甲酯、桉树脑和薄荷醇。三氯生和这种类型的其它试剂公开于Parran，Jr等人的美国专利No.5,015,466(1991年3月14日出版)，和美国专利No.4,894,220(1990年1月16日授予Nabi等人)，本文将它们全部纳入作为参考。这些试剂的存在量至少为组合物重量的0.01％。
较佳地，本发明的组合物还包含一种或多种其它选白以下的治疗药：抗炎药(包括环氧化酶抑制剂和脂肪氧化酶抑制剂)、H2-拮抗剂、金属蛋白酶抑制剂、细胞因子受体拮抗剂、脂多糖络合抑制剂、组织生长因子、免疫刺激剂、细胞内氧化还原调节剂(抗氧剂)、镇痛剂、激素、维生素和矿物质。
含亚氯酸根离子的组合物
本发明在组合物和使用该组合物的方法中可以包含亚氯酸根离子作为抗菌剂。亚氯酸根离子可来自任何类型的亚氯酸盐。实例包括亚氯酸碱金属盐、亚氯酸碱土金属盐、和任何其它过渡金属、内过渡金属的亚氯酸盐和/或聚合盐。水溶性亚氯酸盐是优选的。适合的亚氯酸金属盐的实例包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。亚氯酸钠和亚氯酸钾是优选的。亚氯酸钠是特别优选的。也可使用两种或多种亚氯酸来源的混合物。
对本发明的洁牙剂组合物而言，亚氯酸根离子的含量大于约0.02％，宜大于0.4％，较佳地大于0.6％，更佳地大于0.75％，最佳地为约1％-2％，以组合物的重量计。
对本发明的漱口水组合物而言，亚氯酸根离子的含量为组合物重量的0.02％以上，较佳为0.075％以上，更加为0.15％以上。
对本发明的锭剂或口气清新组合物而言，亚氯酸根离子的量为每单位约0.1mg-12mg，较佳地为1mg-6mg。
对本发明的口香糖组合物而言，亚氯酸根离子的含量为每单位约0.1mg-12mg，较佳地为约1mg-6mg。
对治疗或预防牙龈炎的方法而言，较佳地组合物含有约0.1％-6％亚氯酸根离子，以组合物的重量计。
可从各种供应商购得呈亚氯酸钠的亚氯酸盐。商业可购得的亚氯酸钠的形式为工业级的粉末或薄片，和各种浓度的水浓缩溶液。亚氯酸钠来源的实例包括：Aragonesas和Vulcan的亚氯酸钠。这些来源通常含有4％以下的氯酸钠。
较佳地，亚氯酸根离子的来源是高纯度的，如70％或更高。另外，较佳地本发明的组合物基本不含次氯酸金属盐或次氯酸根离子、二氯异氰尿酸酯或其盐。
较佳地，用Ion Pac ASII交换柱(购自Dionex Corporation，Sunnyvale，CA)，通过梯度分离无机酸和有机酸阴离子，来测定亚氯酸根离子的含量。
本发明的最终组合物优选含有低量二氧化氯或亚氯酸，或基本无二氧化氯或亚氯酸(低于约2ppm，较佳地低于约1ppm二氧化氯或亚氯酸)。
对两相组合物而言，在将两相混合后约2-3分钟测定二氧化氯或亚氯酸的浓度。
测定本发明组合物中二氧化氯或亚氯酸浓度的方法是本领域已知的。例如，L.S.Clesceri，A.E.Greenberg和R.R.Trussel，《检验水和污水的分析方法》，第17版，American Public Health Association，Washington，D.C.，1989，4-75到4-83；E.M.Aieta，P.V.Roberts，和M.Hernandez，J.Am.Wager WorksAssoc.76(1)，第64-70页(1984)；J.D.Pfaff和C.A.Brockhoff，J.Am.WaterWorks Assoc.82(4)第192-195页(1990)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice，和G.E.Pacey，J.Am.Water Works Assoc.80(9)，第94-108页(1988)；D.L.Harp，R.L.Klein和D.J.Schoonover，J.Am.Water Works Assoc.73(7)，第387-389页(1981)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，Am.Water Works Assoc.Res.Foundation，Denver，Colo，1987，第815页；E.Lynch等人，《自由基的研究》26(3)，第209-234页(1997)，R.S.Keyes和A.M.Bobst《生物磁共振》，14，第283-338页(1998)。本文将它们全部纳入作为参考。
本发明含有亚氯酸盐的最终组合物(单相或两相组合物)的pH大于7，较佳地大于7.5，更佳地为8-12，最佳的pH为9-10。
较佳地，对于含有亚氯酸盐的漱口水组合物而言，最终组合物的pH大于7.5，较佳地为8-12，更佳的pH为9-10。
较佳地，对于含有亚氯酸盐的洁牙剂组合物而言，最终组合物的pH大于7.5，较佳地为8-12，更佳的pH为9-10。
对于两相组合物而言，在将两相混合在一起后测定pH，而不是基于混合前单相的pH。
以3∶1牙膏的水浆液(如3份水与1份牙膏)测定最终洁牙剂组合物的pH。
药学上可接受的载体
本文所用的“药学上可接受的载体”指适合的载体，包括一种或多种相容的固态或液态填充稀释剂、赋形剂或胶囊化物种，均适用于局部口腔给药。对本发明的组合物和方法而言，本文所用的“相容”指组合物的成分能彼此混合，而不会发生降低组合物稳定性和/或效力的相互作用。
本发明的载体可包括牙膏(包括凝胶和用于龈下施用的凝胶)、漱口水、口腔喷雾剂、牙用溶液包括漱口液、口香糖和锭剂(包括薄荷糖)的普通和常规成分，以下将进一步详述。
本发明的组合物可以是两相组合物或单相组合物。例如，含有亚氯酸盐的两相组合物包含第一相和第二相：
(a)含有亚氯酸根离子的第一相；和
(b)含有药学上可接受的局部口腔载体且不含亚氯酸盐的第二相。
这种两相组合物包含两个相，其中将亚氯酸根离子置于与第二相分开的第一相。含有亚氯酸盐的第一相可任选地包含与亚氯酸根离子相容的、药学上可接受的局部口腔用载体。较佳地，在第一相中，除了亚氯酸根离子外，还包含一种(或多种)相容的粘合剂、保湿剂、缓冲剂和/或防腐剂。较佳地，不含亚氯酸盐的第二相包含香精、表面活性剂、氟离子和/或研磨剂。
通常，这两相组合物中的每个相装在分开的二个容器中，或是在有两个腔室的一个容器中。消费者在使用两相组合物之前，通过一起挤压这两个分开的相将这两相混合，较佳地以1∶1体积比混合，且宜在混合后立即使用该组合物，即在约5分钟以内。
但也可在使用该组合物之前约1分钟到约1小时或使用过程中混合这两相。
两相容器公布于美国专利No.5,052,590，Ratcliffe，1991年8月1日公布和No.4,330,531，Alliger，1982年5月18日。
在含有亚氯酸盐组合物的一优选实施例中，在使用前亚氯酸盐是基本无水的。例如，使用前将基本无水的亚氯酸盐浓缩物在水中溶解至本发明治疗方法所需的浓度，制备漱口水溶液。
本发明的含有亚氯酸盐的组合物宜基本无有机溶剂，且较佳地基本无过氧化物。
基本根据将组合物引入口腔的方法确定用于本发明的含抗菌剂的组合物的载体的选择。如果要用于牙膏(包括牙用凝胶等)，则选择“牙膏载体”，如Benedict的美国专利No.3,988,433(本文将其纳入作为参考)所述(如研磨剂、起泡剂、粘合剂、保湿剂、香精和甜味剂等)。如果要用于漱口水，则选择“漱口水载体”，如Benedict的美国专利No.3,988,433(如水、香精和甜味剂等)。同样，如果要用于口腔喷雾剂，则选择“口腔喷雾剂的载体”，如果要用于锭剂，则选择“锭剂载体”(如糖基料)，糖基料公开于Grabenstetter等人的美国专利No.4,083,955(本文将其纳入作为参考)。如果要用于口香糖，则选用“口香糖载体”(如口香糖基料，香精和甜味剂)。如果要用于袋剂，则选择“袋剂载体”(如袋剂包、香精和甜味剂)。如果要用于龈下凝胶(将活性成分送递到牙周袋或牙周袋的周围)，则选择“龈下凝胶载体”，如美国专利No.5,198,220(Damani，1993年3月30日出版，P&G)No.5,242,910(Damani，1993年9月7日公开的，P&G)中所公开的，本文将它们全部纳入作为参考。适合制备本发明的组合物的载体是本领域熟知的。对它们的选择根据其它考虑因素如口味、成本和保质期等。
本发明的组合物可以无研磨剂的凝胶形式(包括龈下凝胶)，可以含水或无水。含水凝胶通常包括增稠剂(约0.1％-20％)、保湿剂(约10％-55％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、色素(约0.01％-0.5％)和余量水。组合物还可包含抗龋齿药(约0.05％-0.3％，如氟离子)和抗结石药(约0.1％-13％)。
本发明的龈下凝胶的制备可用包含各种类型聚合物的聚合物载体系统，聚合物包括那些在人或其它动物的口腔和伤口中使用是安全的聚合物。这些聚合物是已知的，包括如聚合物和共聚物，例如聚乳酸(“PLA”)、聚羟基乙酸(“PLG”)和聚乳酸-共-羟基乙酸(“PLGA”)、聚氨基酸(如聚天冬酰胺、脱乙酰几丁质、胶原、聚白蛋白、明胶和水解动物蛋白)、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶和其它水溶性树胶、聚酐和聚原酸酯。优选的是聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PLG)和聚乳酸-共-羟乙酸(PLGA)的聚合物和共聚物。可用于本发明的具体优选的聚合物是含有含有丙交酯和乙交酯单体混合物的共聚物。丙交酯单体宜包含约15％-85％，较佳地为约35％-65％聚合物，而乙交酯单体包含约15％-85％，较佳地约35-65％聚合物，以摩尔计。共聚物的分子量通常落在约1000-120,000的范围之中(数均)。对这些聚合物的具体描述见美国专利No.4,443,430，1984年4月17日，Mattei(本文将其纳入作为参考)。
含有这些共聚物的液态凝胶组合物的特征为，当存在水性液体(如水、缓冲液、血清、牙缝液体或其它体液)时会转化为近似固相。据信这可能是由于聚合物(如聚(乳酸-共-乙交酯)共聚物)在水中，和伤口或牙缝液体中可能存在相关的水性溶剂中是不溶的。因此，可方便地用注射器状装置施用这种液态组合物，并当其硬化为接近固体后可轻易地维持在治疗位点。另外，由于这种聚合物经历水解作用的缓慢降解，其中所含的治疗药以缓释的方式从组合物中连续地释放出，且最后组合物也无需用手术取出。
聚合物载体系统通常包含约1％-90％所述的聚合物，较佳地约10％-70％用于本发明方法的组合物。通常，对最优选的含有丙交酯和乙交酯的共聚物而言，随着丙交酯量的增加所需的聚合物的量减少。聚合物载体系统还包含溶剂，如碳酸丙二醇酯。它是一种商品，在本发明组合物中的用量为约25％-90％，形成凝胶状或液态组合物。
本发明的优选组合物可以洁牙剂的形式，如牙膏、牙用凝胶或牙粉。牙膏和牙用凝胶的成分通常包含一种或多种牙用研磨剂(约10％-50％)、表面活性剂(约0.5％-10％)、增稠剂(约0.1％-5％)、保湿剂(约10％-55％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、色素(约0.01％-0.5％)和水(约2％-45％)。这种牙膏或牙用凝胶还可包含一种或多种抗龋齿药(约0.05％-0.3％，如氟离子)和抗结石药(约0.1％-13％)。当然牙粉则基本不含液体成分。
本发明的其它优选组合物是漱口水，包括口腔喷雾剂。这些漱口水和口腔喷雾剂的成分通常包括一种或多种水(约45％-95％)、乙醇(约0％-25％)、保湿剂(约0％-50％)、表面活性剂(约0.01％-7％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、和色素(约0.001％-0.5％)。这些漱口水和口腔本文将还可包含一种或多种抗龋齿药(约0.05％-0.3％，如氟离子)和抗结石药(约0.1％-3％)。
本发明的其它优选组合物是牙用溶液，包括灌洗液。这些牙用溶液的成分通常包括一种或多种水(约90％-99％)、防腐剂(约0.01％-0.5％)、增稠剂(约0％-5％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)和表面活性剂(约0％-5％)。
口香糖组合物通常包含一种或多种橡胶基料(约50％-99％)、香精(约0.4％-2％)和甜味剂(约0.01％-20％)。
本文所用的术语“锭剂”包括：薄荷糖、片剂、锭剂、微胶囊、和包括冻干形式的速溶固体形式(块状物、晶片、薄膜、片剂)和包括压片形式的速溶固体形式。本文所用的所用“速溶固体形式”指将固态制剂置于口腔中后，这种固态制剂在低于60秒内溶解，较佳地在1 5秒以内，更佳地在5秒内。速溶固态形式公开于共同申请的美国专利No.08/253,890，1994年6月3日，Brideau；美国专利No.4,642,9003；美国专利No.4,946,684；美国专利No.4,305,502；美国专利No.4,371,516；美国专利No.5,188,825；美国专利No.5,215,756；美国专利No.5,298,261；美国专利No.3,882,228；美国专利No.4,687,662；美国专利No.4,642,903。本文将所有这些专利都纳入作为参考。
锭剂包括在有香味的基料中包含治疗药的扁圆形固体。基料可以是固态糖、甘油化的明胶或糖与胶浆的混合物从而具备形状。这些剂型通常公开于Remington：The Science and Pharmacy，第19版，第II卷，第92章，1995。锭剂(压片类型)通常包括一种或多种填充剂(可压缩的糖)、香精和滑润剂。本文的微胶囊类型公开于美国专利No.5,370,864，Peterson等人，1994年12月6日，本文将其纳入作为参考。
另一方面，本发明包括浸有抗菌药的牙用工具。牙用工具包括与牙齿和口腔中其它组织接触的工具，所述的工具用安全有效量的亚氯酸根离子浸泡。这种牙用工具可以是浸泡过的纤维，包括牙线或磨牙带、牙签或片和聚合物纤维。牙线或磨牙带通常每cm材料包含0.01mg-0.1mg抗菌剂。牙用工具也可以是刺激牙周组织牙用工具，如牙签或橡皮头。
可包含在本发明组合物中的载体或口腔护理赋形剂的类型及它们的非限制性实例为：
研磨剂
用于本发明组合物的局部口腔载体中的牙用研磨剂包括许多不同材料。所选的材料必须与感兴趣组合物相容且不会过度磨损牙质。适合的研磨剂包括如二氧化硅(包括凝胶和沉淀物)、难溶的聚偏磷酸钠、三水合氧化铝、碳酸钙、二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、和树脂研磨材料，如尿素和甲醛的颗粒缩合产物。
可用于本发明的其它类型的研磨剂是美国专利No.3,070,510(授予Cooley& Grabenstetter，1962年12月25日)颗粒热固化聚合的树脂。合适的树脂包括，如蜜胺、酚醛、尿素、蜜胺-尿素、蜜胺-甲醛、尿素-甲醛、蜜胺-尿素-甲醛、交联的环氧化物和交联的聚酯。也可使用研磨剂混合物。
优选各种类型的二氧化硅牙用研磨剂，因为它们独特的清洁牙齿和磨光性能且不会过度磨损牙齿珐琅或牙质。通常本文的二氧化硅研磨磨光材料以及其它研磨剂的平均颗粒尺寸为约0.1-30微米，较佳地为约5-15微米。研磨剂可以是沉淀的二氧化硅或二氧化硅凝胶，如Parder等人，美国专利No.3,538,230(1970年3月2日)和DiGiulio，美国专利No.3,862,307(1975年1月21日)所描述的二氧化硅干凝胶，本文将这两篇专利都纳入作为参考。优选的是W.R.Grace & Company，Davison Chemical Division的商品名为“Syloid”的二氧化硅干凝胶。同样优选的是J.M.Huber Corporation的商品名为Zeodent的沉淀二氧化硅擦亮，尤其是商品名为Zeodent 119的二氧化硅。在Wason的美国专利No.4,340,583(1982年7月29日)中对用于本发明牙膏的二氧化硅医用研磨剂有更详细的描述。通常本文所述的牙膏组合物中的研磨剂的存在量为约6％-70％，以组合物重量计。较佳地，牙膏含有约10％-50％研磨剂，以组合物重量计。
特别优选的沉淀二氧化硅是美国专利No.5,603,920(1997年2月18日)、No.5,589,160(1996年12月31日)、美国专利No.5,658,553(1997年8月19日)、美国专利No.5,651,958(1997年7月29日)中公开的二氧化硅，以上专利都授权于宝洁公司。本文将这些专利都纳入作为参考。
可以使用研磨剂混合物。本文将所有上述关于牙用研磨剂的专利都纳入作为参考。本发明洁牙剂组合物中研磨剂的总量范围为约6％-70％重量；牙膏宜包含约10％-50％研磨剂，以组合物重量计。本发明的溶液、口腔喷雾剂、漱口水和无研磨剂的凝胶组合物通常都不含研磨剂。
起泡剂(表面活性剂)
合适的起泡剂是那些相对稳定的并在较宽pH范围能形成泡沫的起泡剂。起泡剂包括非离子、阴离子、两性、阳离子、两性离子、合成的除垢剂和其混合物。许多合适的非离子和两性表面活性剂公开于美国专利No.3,988,433(Benedict)、美国专利No.4,051,234(1997年9月27日)，和许多合适的非离子表面活性剂公开于Agricola等人的美国专利No.3,959,458(1976年5月25日)，本文将它们全部纳入作为参考。
a)非离子和两性离子表面活性剂
用于本发明组合物的非离子表面活性剂可以广泛地定义为将烯化氧(本性为亲水的)与有机疏水化合物(可以是脂族的或烷基-芳族的)缩合产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括波洛沙姆(商品名为Pluronic)、聚氧乙烯去水山梨糖醇酯(商品名为Tween)、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚的聚氧乙烯缩合物、氧化丙烯和乙二胺的反应产物与环氧乙烷缩合衍生的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这些材料的混合物。
将用于本发明的两性表面活性剂广义地定义为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团是直链或支链的，其中脂族取代基中的一个包含8-18个碳原子，且其中一个脂族基团含有阴离子水溶性基团，如羧酸基、磺酸基、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。其它合适的两性表面活性剂是甜菜碱，尤其是椰油酰氨基丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。
通常本发明组合物包含非离子、两性表面活性剂，或非离子和两性表面活性剂的混合物，其中各含量为约0.025％-5％，较佳地为约0.05％-4％，更佳地为约0.1％-3％。
b)阴离子表面活性剂
本文所用的阴离子表面活性剂包括：硫酸烷基酯的水溶性盐，其中烷基中有8-20个碳原子(如烷基硫酸钠)；和具有8-20个碳原子的脂肪酸的磺化的甘油酸酯的水溶性盐。十二烷基硫酸钠和椰子单磺酸甘油酯钠是该类型阴离子表面活性剂的实例。其它适合的阴离子表面活性剂是肌氨酸盐，如月桂酰基肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、laureth羧酸钠和月桂基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。本发明的组合物通常包含含量为约0.025％-9％，较佳地为约0.05％-7％，更佳地为约0.1％-5％的阴离子表面活性剂。
氟离子
本发明还可包含游离的氟离子。优选的游离氟离子可以由氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠提供。氟化钠是最优选的游离氟离子。Norris等人的美国专利No.2,946,725(1960年7月26日)和Wi dder等人的美国专利No.3,678,154(1972年7月18日)公开了这种盐等。本文将这些专利全部纳入作为参考。
本发明的组合物包含约50ppm-3500ppm，较佳地约500ppm-3000ppm游离氟离子。
增稠剂
在牙膏或凝胶的制备中，需要添加一些增稠剂向组合物提供所需的稠度，从而在使用过程中能提供所需的亚氯酸根释放特性、提供保质期和提供组合物的稳定性等。优选的增稠剂是聚羧乙烯聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石(laponite)和纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。可以使用天然橡胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍树胶。胶体硅酸镁铝或极细的二氧化硅可用作增稠剂的一部分，进一步改善组合物的质地。
然而，除聚醚化合物如用含1-18个碳原子的烷基或酰基封端的，聚氯乙烯或聚氧丙烯(M.W.300-1,000,000)外，某些增稠剂会与亚氯酸盐反应。当亚氯酸盐在两相组合物中分开配制时，优选的增稠剂是羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素钠。
优选类型的增稠剂或胶凝剂包括：与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚或卡波姆交联的丙烯酸的均聚物。卡波姆可从B.F.Goodrich以Carbopol系列购得。特别优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956或它们的混合物。
用丙交酯和乙交酯单体的共聚物(分子量范围为约1,000-120,000(数均))作为“龈下凝胶载体”)，将活性成分送递到牙周袋或牙周袋周围。对这些聚合物的描述见美国专利No.5,198,220，Damani，1993年3月30日，P&G；No.5,242,910，Damani，1993年9月7日，P&G；和No.4,443,430，Mattei，1984年4月17日；本文将它们全部纳入作为参考。
增稠剂的用量为约0.1％-15％，较佳地为约2％-10％，更佳地为约4％-8％，以牙膏或凝胶组合物总重计。在口香糖、锭剂(包括薄荷糖)、袋剂、无研磨剂的凝胶和龈下凝胶中使用更高的浓度。
保湿剂
本发明的局部、口腔用载体中的其它任选成分为保湿剂。保湿剂用于使牙膏组合物在与空气的接触中不会硬化，让口腔与组合物接触时有湿润感，且某些特殊的保湿剂能赋予牙膏组合物所需的香甜味。以纯保湿剂计，保湿剂通常占本发明组合物的约0％-70％，较佳地为约5％-25％。适用于本发明组合物的保湿剂包括可食用的多元醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨糖醇和甘油。
香精和甜味剂
还可在组合物中添加香精。合适的香精包括：冬青油、薄荷油、留兰香油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香脑、水杨酸甲酯、桉树脑、肉桂、1-薄荷基乙酸酯、洋苏草、丁香酚、欧芹油、oxanone、α-紫罗兰酮、马郁兰、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、肉桂醛甘油醛缩醇(也称为CGA)和它们的混合物。组合物中通常所用的香精含量为约0.001％-5％，以组合物重量计。
可用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、阿斯巴特、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺胺和磺胺酸盐，尤其是磺胺酸钠和糖精钠和它们的混合物。较佳地，组合物可含约0.1％-10％这些试剂，较佳地约0.1％-1％，以组合物重量计。
除香精和甜味剂外，还可将清凉剂、催涎剂、温热剂和麻木剂作为任选成分用于本发明的组合物。这些试剂在组合物中的存在量为约0.001％-10％，较佳地为约0.1％-1％，以组合物的重量计。
清凉剂可以是广范围的材料。包括的材料为氨甲酰、薄荷醇、缩酮、二醇和它们的混合物。本发明组合物中优选的清凉剂是对烷甲酰胺如N-乙基-p-烷-3-甲酰胺(已知的可以“WS-3”购得)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(已知的可以“WS-23”购得)和它们的混合物。其它优选的清凉剂选择：薄荷醇、3-1-甲氧基丙烷-1，2-二醇(已知为由Takasago制备的TK-10)、薄荷酮甘油缩酮(已知为Haarmann and Reimer制备的MGA)和乳酸酯(已知为Haarmann andReimer制备的Frescolat)。本文所用的术语薄荷醇和烷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体和它们的消旋混合物。TK-10的描述见美国专利No.4,459,425，Amano等人，1984年7月10日。WS-3和其它试剂的描述见美国专利No.4,136,163，Watson等人，1979年1月23日，本文将它们全部纳入作为参考。
本发明优选的催涎剂包括由Takasago制备的Jambu。优选的温热剂包括辣椒和烟酸酯。优选的麻木剂包括苯佐卡因、赛罗卡因、丁香花蕾油和乙醇。
抗结石药
本发明还包括抗结石剂，优选来自焦磷酸盐的焦磷酸根离子。用于本发明的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐和它们的混合物。优选无水和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)。在本发明的组合物中，焦磷酸盐的存在形式可以为以下的三种形式之一：主要为溶解的，主要为不溶的，溶解和不溶焦磷酸盐的混合物。
主要含有溶解的焦磷酸盐的组合物指至少一种焦磷酸根离子源以足以提供至少约1.0％游离焦磷酸根离子的量的组合物。游离焦磷酸根离子的量为约1％-15％，较佳地为约1.5％-10％，更佳地为约2％-6％。游离焦磷酸根离子可以各种质子化的状态存在，取决于组合物的pH。
主要含有不溶焦磷酸盐的组合物指溶于组合物的总焦磷酸盐不高于20％的组合物，较佳地为共约10％焦磷酸盐溶于组合物。在这些组合物中焦磷酸四钠盐是优选的。焦磷酸四钠可以是无水盐形式或十水合物形式，或以在洁牙剂组合物中稳定固态的其它类型。盐以其固体颗粒形式，可以是结晶状态和/或无定形状态，盐的颗粒尺寸宜足以小到美学上可接受且在使用过程中易溶。用于制备这些组合物的焦磷酸盐的量为任何控制牙垢的有效量，一般为约1.5％-15％，较佳地为约2％-10％，且最佳的为约3％-8％，以洁牙剂组合物的重量计。
组合物还可包含溶解的和不溶的焦磷酸盐的混合物。可以使用上述的任一焦磷酸盐。
对焦磷酸盐更详尽的描述见Kirk & Othmer的Encyclopedia of ChemicalTechnology，第3版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)，本文将其纳入作为参考，包括Kirk & Othmer所引用的所有参考文献。
可替代焦磷酸盐或与其一起使用的其它试剂包括已知的材料，如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与乙烯基甲基醚的共聚物(如Gantrez)，对其的描述见美国专利No.4,627,977，授予Gaffar等人，本文将其纳入作为参考；以及，如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐(如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二膦酸盐(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)和它们的混合物。
碱金属碳酸氢盐
本发明还可包含碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐可溶于水中，且除非稳定化，其易在含水系统中释放二氧化碳。碳酸氢钠(也称为小苏打)是优选的碱金属碳酸氢盐。本发明的组合物可包含约0.5％-30％，较佳地约0.5％-15％，更佳地为约0.5％-5％碱金属碳酸氢盐。
混杂载体
制备商业适用的口腔组合物中所用的水宜为低离子含量和无有机杂质的。通常含有约5％-70％，较佳地为约20％-50％水，以组合物重量计。水的含量包括所添加的自由水和由其它材料(如山梨糖醇)引入的水。
也可在本发明的组合物中添加二氧化钛。二氧化钛是白色粉末，可增加组合物的不透明度。通常所含的二氧化钛为约0.25％-5％，以洁牙剂组合物重量计。
其它任选的试剂包括合成的阴离子聚羧酸，以其游离酸形式或部分，或较佳地完全中和的水溶性碱金属(如钾和优选的钠)或铵盐形式，公开于美国专利No.4,152,420(授予Gaffar)、美国专利No.3,956,480(授予Dichter等人)、美国专利No.4,138,477(授予Gaffar)、美国专利No.4,183,914(授予Gaffar等人)和美国专利No.4,906,456(授予Gaffar等人)。优选的是1∶4-4∶1的马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键不饱和单体(如乙烯基甲基醚(甲氧基乙烯))的共聚物，分子量(M.W.)为约30,000-1,000,000。这些共聚物可从如Gantrez(AN 139(M.W.500,000)，A.N.119(M.W.250,000)购得，且宜为GAFCorporation的S-97药用级(M.W.70,000)。
其它治疗药
已确认在一些治疗形式中，可在同一送递系统中使用治疗药混合物，以获得最佳效果。因此，例如，本发明的组合物可包含其它试剂，如抗炎药(包括环氧化酶抑制剂和脂肪氧化酶抑制剂)、H2-拮抗剂、金属蛋白酶抑制剂、细胞因子受体拮抗剂、脂多糖络合剂、组织生长因子、免疫刺激剂、细胞内氧化还原调节剂(抗氧剂)、镇痛剂、激素、维生素和矿物质。在单一送递系统中抗菌药可与一种或多种这些试剂联合提供效力。
在本发明的口腔组合物中可存在抗炎药。抗炎药可包括(但并非限制于)：非甾类抗炎药，如阿斯匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿斯匹林、优洛芬、吡罗昔康和甲氯芬钠酸、rofecoxib、celecoxib和它们的混合物。如果存在，抗炎药的含量通常约为本发明组合物重量的0.001％-5％。酮咯酸的描述见USRE 036,419(1999年11月30日)、US 5,785,951(1998年7月28日)和US 5,464,609(1995年11月7日)。本文将它们全部纳入作为参考。
本发明还可任选地包含选择性H-2拮抗剂，宜选自：甲腈咪胍、丙炔替丁、甲胺呋硫、ICIA-5156、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、蜂王胶、哌法宁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、罗沙替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、RFG-8813、FRG-8701、英普替丁、L-643728和HB-408。本文所述的的选择性H-2拮抗剂是封阻H-2受体但不具有封阻组胺-1(H-1或H1)受体活性的化合物。含有这些选择性H-2拮抗剂化合物的局部口腔组合物公开于美国专利No.5,294,433和5,364,616，Singer等人，分别于1994年3月15日和1994年11月15日授予宝洁公司，本文将它们全部纳入作为参考。
如果存在，H-2拮抗剂通常为组合物重量的约0.001％-20％，较佳地为约0.01％-15％，更佳地为约0.1％-10％，最佳的为约1％-5％。特别优选的H-2拮抗剂包括甲腈咪胍、甲胺呋硫、法莫替丁、蜂王胶、尼扎替丁和咪芬替丁。
在本发明的口腔组合物中可包含金属蛋白酶抑制剂。金属蛋白酶(MP)是经常作用于细胞间基质的酶，因此其参与组织破坏和重建，且据信它在调节大量疾病(包括牙周病)中起主要作用。许多文献中已讨论了MP抑制剂的潜在治疗指示，包括治疗：类风湿性关节炎(Mullins，D.E.，等人，Biochim.Biophys.Acta.(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.，等人，Drug of the Future(1990)15：495-508)；肿瘤细胞的扩散(ibid，Broadhurst，M.J.等人，欧洲专利申请276,436(1987年出版)，Reich，R.，等人48Cancer Res.3307-3312(1988)和组织的各种溃烂或溃疡性病症。例如，会在角膜中患溃疡性病症，由碱灼伤引起或因为感染了绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴、单纯型疱疹和牛痘病毒。有金属蛋白酶活性不良特征的其它实例包括牙周病、大疱性表皮松解症、发烧、炎症和巩膜炎(DeCicco等人，WO 95/29892，1995年11月9日出版)。
可用于本发明的金属蛋白酶抑制剂可包括(但并非限制于)异羟肟酸衍生物、次膦酸酰胺和含杂原子的环状和非环状结构，如以下文献中公开的：US6,015,912(2000年1月18日)；美国专利No.5,830,915(1998年11月3日)；US 5,672,598(1997年9月30日)；和US 5,639,746(1997年6月17日)和WO99/52868；WO 99/06340；WO 98/08827；WO 98/08825；WO 98/08823；WO 98/08822；WO 98/08815；和WO 98/08814(都授权于宝洁公司)，本文将它们全部纳入作为参考。如果存在，金属蛋白酶抑制剂通常至少占组合物重量的约0.001％。
其它任选的治疗药包括：抗菌药，如沃格孟汀、羟氨苄青霉素、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素或氯林可霉素；免疫抑制或刺激剂，如氨甲喋呤或左咪唑；牙用脱敏剂，如氯化锶、亚硝酸钾、氟化亚锡或氟化钠；遮臭剂，如薄荷油或叶绿素；免疫刺激剂，如免疫球蛋白或抗原；局部麻醉剂，如利多卡因或苯佐卡因；营养物，如氨基酸、必需脂肪、维生素C和矿物质；抗氧剂，如α-生育酚(维生素E)、辅酶Q10、pyrroloquinoneline醌(PQQ)、维生素C、维生素A、叶酸、N-乙酰基半胱氨酸、棓酸和丁基羟基甲苯；脂多糖复合物，如多粘菌素；和过氧化物，如过氧化脲。
组合物的用途
用一些常规的方法，可将安全有效量的本发明的组合物局部施用于口腔中的粘膜组织、口腔中的牙龈组织和/或牙齿的表面。例如，可用含有抗菌剂的溶液(如漱口水，口腔喷雾剂)洗漱牙龈或粘膜组织；如果组合物为洁牙剂形式(如牙膏、牙用凝胶或牙粉)，可让牙龈/粘膜组织或牙齿浸泡在液体和/或通过刷牙产生的泡沫中。其它非限制性实例包括：用或不用口腔护理器具，将无研磨剂的凝胶或膏体直接施用于牙龈或粘膜组织或牙齿上；咀嚼含有抗菌剂的口香糖；咀嚼或吮吸含有抗菌剂的片剂或锭剂。将抗菌剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿上的优选方法是用漱口水洗漱和通过洁牙剂刷牙。局部将抗菌剂施用于牙龈/粘膜组织和牙齿表面的其它方法对本领域技术人员而言是显然的。
本发明组合物中抗菌剂的浓度取决于将抗菌剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿上的组合物的类型(如牙膏、漱口水、锭剂、口香糖等)，取决于接触组织和牙齿的组合物的效力间的差异，还取决于该组合物的一般使用量。浓度还可能取决于所治疗的疾病或症状。
较佳地，口腔使用的漱口水中抗菌剂的浓度范围为约0.02％-0.4％，较佳地为约0.075％-0.2％，更佳地为约0.075％-0.15％，以组合物重量计。较佳地，当使用15ml漱口水时，本发明的漱口水组合物将3.75-22.5mg抗菌剂送递到口腔。
口腔喷雾剂宜含有浓度范围为约0.15％-5％的抗菌剂，较佳地为约0.2％-4％，更佳地为约0.75％-3.5％抗菌剂，以组合物重量计。
对洁牙剂(包括牙膏和牙用凝胶)和无研磨剂的凝胶而言，抗菌剂的浓度范围宜为约0.2％-3.0％，较佳地为约0.75％-2.5％，更佳地为约1.5％-2％，以组合物的重量计。
通常将口香糖和锭剂(包括薄荷糖)配制成单单位剂量的组合物，当用于口腔时每单位剂量(即每份口香糖、锭剂、薄荷糖等)宜含有约0.1mg-12mg，较佳地约1mg-6mg抗菌剂。
通常将宠物护理产品如咀嚼物和玩具配制成每单位制品含有0.2mg-200mg抗菌剂。将抗菌剂掺入相对柔软但强韧和耐久的材料中，如皮革、天然或合成纤维制成的绳和由尼龙、聚酯或热塑聚氨酯制成的聚合制品。当动物咀嚼、舔(lick)或咬(gnaw)制品时，抗菌剂和任何其它掺入的活性成分释放到动物的口腔、释放到唾液中，效果相当于刷牙或漱口。
还可将本发明的组合物掺入到其它宠物护理制品中，包括营养补充剂、饲料和饮用水添加剂。
应该理解本发明并非仅涉及将本发明含有抗菌剂的组合物送递到人口腔的方法，还涉及将这些组合物送递到其它动物(如家庭宠物或其它家畜或关养的动物)的口腔的方法。
对两相或多相组合物而言，上述抗菌药的浓度代表当将相混合在一起后(通常在消费者使用之前)，抗菌药的浓度。因此，含抗菌剂的相中的抗菌剂的浓度将根据要与该含抗菌剂的相混合的第二相或其它相的量而变化，从而获得使用的最终产品。
对本发明的促进全身健康的方法而言，是通过治疗口腔的疾病或症状，宜将安全有效量的抗菌剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿(例如，通过用漱口水洗漱、直接或通过或不通过装置施用无研磨剂的凝胶、用牙刷施用洁牙剂或牙用凝胶、吮吸或咀嚼锭剂或薄荷糖等)，宜维持至少约10秒，较佳地约20秒至10分钟，更佳地为约30秒至60秒。这种方法通常包括在如上接触后吐出大部分组合物。这种接触的频率宜为每周一次到每天四次，较佳地为每周三次到每天三次，更佳地为每天一次到每天两次。这种治疗的疗程范围通常为一天到终身。对具体的口腔护理疾病或症状而言，这种治疗的疗程取决于所治疗的口腔疾病或病症的严重程度、所采用的具体送递形式和患者对治疗的反应。如果需要送递到牙周袋(如治疗牙周病)，可以用注射器或水注射装置将漱口水送递入牙周袋。这些装置是本领域技术人员已知的。这种类型的装置包括Teledyne Corporation的“Water Pik”。冲洗后，接受对象可以摇晃嘴中的漱口水，以覆盖舌背和其它牙龈和粘膜表面。除牙膏以外，还可将无研磨剂的凝胶、牙用凝胶等施涂到舌表面和口腔中的其它牙龈和粘膜组织。
还可用电动机械装置，如计量器、靶向送递装置和清洁或综合的口腔卫生系统，将本发明的组合物送递到口腔中的组织和/或空间。
对治疗口腔组织伤口和协助组织再生而言，通过注射器和针或导管直接送递到需要治疗区域(如牙周龋洞)的液态龈下凝胶组合物是非常有用和方便的。优选的凝胶状液态组合物是那些在水性液体(如水或牙缝液体)存在下能转化成接近固相的凝胶样液态组合物，如通常在载体系统(包含聚(乳酸基-共-乙交酯)共聚物和溶剂如碳酸丙二醇酯)中包含抗菌剂的凝胶。从而将硬化的组合物保留在施用位置，由于聚合物载体经历水解作用的缓慢降解，以缓释形式从该组合物中连续释放出抗菌剂和任何其它活性成分。
以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
除非特别指出，本文所用的所有百分比都是以组合物重量计的。
实施例
通过用常规方法混合以下物质制备以下实施例：
实施例1-两相亚锡洁牙剂 第一相 第二相成分 重量％成分 重量％水甘油聚乙二醇丙二醇水合二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠香料Glass H多磷酸盐苯甲酸(Benxoic acid)苯甲酸钠 2.768 36.432 1.500 8.000 28.000 0.300 0.500 4.000 1.000 0.300 1.000 15.000 0.600 0.600氟化亚锡氯化亚锡葡糖酸钠色素水香精甘油二氧化硅糖精钠氢氧化钠(50％溶液)波洛沙姆 0.908 3.000 4.160 0.300 21.840 1.000 28.992 23.000 0.300 1.000 15.500总计 100.00总计 100.00
实施例2-两相亚氯酸洁牙剂 第一相 第二相成分 重量％成分 重量％水山梨糖醇(70％溶液)甘油磷酸二钠氟化钠丙二醇 22.180 13.534 9.000 4.500 0.486 8.000亚氯酸钠(80％)聚羧乙烯9562水碳酸钠碳酸氢钠氢氧化钠 3.75 3.72 89.82 0.53 0.42 1.76
水合二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素1烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠香精对羟苯甲酸甲酯对羟苯甲酸丙酯 30.00 0.500 0.400 8.000 0.700 0.600 2.000 0.070 0.030亚氯酸盐相的pH≈10总计 100.00总计 100.00
以1∶1的体积比将相混合，pH接近7.5。
1Aqualon的7M8SF级。
2可从B.F.Goodrich购得。
实施例3-单相洁牙剂成分 实施例3A 实施例3B 实施例3C水亚氯酸钠(80％)氟化钠氯化亚锡葡糖酸钠三氯生水合二氧化硅黄原胶卡波姆9561烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠香精 64.152 1.875 0.243 25.000 0.600 0.200 4.000 1.000 0.130 1.000 5.000 2.000 6.000 23.000 0.300 6.000 1.000 0.400 1.000 19.621 0.243 0.450 18.000 4.000 0.350 0.530 1.000
氢氧化钠(50％溶液)甘油羧甲基纤维素聚乙二醇丙二醇波洛沙姆407Tween 80山梨糖醇焦磷酸四钠碳酸钠碳酸氢钠 1.800 34.200 0.500 8.000 6.000 0.200 15.000 0.700 3.000 9.061 5.045 3.000 20.000总计 100.00 100.00 100.00
实施例4-龈下凝胶成分 实施例4A 实施例4B亚氯酸钠(80％)二乙酸洗必泰聚(乳酸基-共-乙交酯)/50∶50共聚物碳酸丙二醇酯 2.0 30.0 68.0 40.0 20.0 40.0总计 100.0 100.0
首先用螺旋桨式搅拌混合器将共聚物溶解于碳酸丙二醇酯中，以制备上述化合物。缓慢添加活性药粉末，混合入聚合物溶液至均匀。用注射器将得到的凝胶状液体注射到牙周袋或牙龈区域内或周围。
实施例5-漱口水组合物成分 实施例5A 实施例5B 实施例5C 实施例5D氯化十六烷基吡啶鎓 0.045 0.050氯化亚锡 0.519葡糖酸钠 0.521度米芬 0.005亚氯酸钠(80％) 0.250乙醇 10.00丙二醇 10.00甘油 10.00 8.00 19.00七水磷酸二钠 0.180薄荷油 0.140糖精钠 0.060 0.050 0.060一水磷酸二氢钠 5.00聚山梨醇酯80 0.300FD & C蓝(1％溶液) 0.020 0.020 1.00羧甲基纤维素 0.30香精 0.150 0.160苯甲酸钠 0.050 0.050苯甲酸 0.005 0.005波洛沙姆407 0.200 0.200Tween 80 0.030碳酸钠 0.530碳酸氢钠 0.420氢氧化钠 0.020纯化水 适量 适量 适量 适量
实施例6 口腔喷雾剂成分 重量％亚氯酸钠(80％) 1.25碳酸氢钠 0.192碳酸钠 0.289水 适量100％
如上的喷雾制剂的pH接近10。在用Beagle狗进行的动物临床研究中，将30ml实施例6的喷雾溶液均匀地施用于狗的口中，每天两次(n＝10)。9个月后，与那些接受安慰剂(即含有与实施例12相同的成分但无亚氯酸盐溶液的喷雾溶液)的狗(n＝30)相比，在接受治疗的动物中观察到附着损失明显减少。
由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。