蒽醌在肾病治疗中的应用 【发明领域】
本发明涉及蒽醌在肾病治疗中的应用。
【发明背景】
肾病包括严重的、危及生命的病症，例如肾炎、肾病和肾炎综合征。目前对这些病症的治疗使用皮质类固醇类、抗生素和免疫抑制剂。但是，这些治疗经常与严重的副作用如类固醇毒性有关。在大部分的患者中，这些治疗方案是无效的，许多患者需要透析和移植。
相关的病症，即红斑狼疮，是一种严重的危及生命的自体免疫疾病。系统性红斑狼疮(SLE)通常导致产生肾炎和肾退化。结果肾损害是其本身的一个严重的并发症，导致死亡。目前，狼疮的这个方面治疗效果较差；虽然使用类固醇、细胞毒性剂和免疫抑制剂，但这些试剂本身是有毒的，在大部分患者中肾移植是唯一的选择。
已表明双醋瑞因和活性代谢物，大黄酸减少前-炎性细胞因子IL-1的产生，参见Yaron等人，骨关节炎和软骨(Osteoarthritis andCartilage)1999，7(3)：272-280；和Moldovan，骨关节炎和软骨(Osteoarthritis and Cartilage)2000，8(3)：186-196。此外，已报道双醋瑞因和大黄酸减少可诱导的一氧化氮合成酶的产生和一氧化氮的产生(骨软骨细胞-IL-1b刺激的)；参见Pelletier，J.Rheumatology(1998)。
目前已确定大黄酸下调重要的基质金属蛋白酶MMPs1、3、9和13和pro-MMPs的产生，并额外地增加重要的MMP’s的天然抑制剂，即基质MMP-1、TIMP1的组织抑制剂的产生。这种活性的整体作用是降低蛋白水解酶活性；参见Tamura等人，骨关节炎和软骨(Osteoarthritis and Cartilage)，2001，9：257-263。
发明概述
本发明基于以下发现：双醋瑞因，例如与先前存在的治疗剂组合的双醋瑞因用于治疗肾疾病，包括与红斑狼疮有关地肾损害。现存的皮质类固醇类、抗生素或免疫抑制剂治疗的效力可以得到加强。此外，现存治疗的副作用可以通过减少剂量而得到改善。
根据本发明，选自大黄酸及其衍生物的化合物用于制备治疗肾病症或导致肾损害的病症的药物。
附图的简要说明
图1是PK曲线，即大黄酸(mg/ml)的血浆浓度对100、200和300mg/kg双醋瑞因给药后的时间(min)的曲线图。
图2是显示关于5种治疗，即分别为对照、2mg/kg泼尼松龙和50、100和200mg/kg双醋瑞因治疗的蛋白尿(mg蛋白/天)对时间(患病后的天数)的曲线图。
图3是显示关于与图2所报道的相同的治疗的总新月体计数评分。
优选实施方案描述
根据本发明治疗的病症如上述，它包括肾炎、肾病、肾病综合征，红斑狼疮和SLE。
可以用于本发明的化合物是下式的蒽醌衍生物
其中R1＝R2＝H而R3＝OH(大黄酸)或者R1＝R2＝Ac而R3＝OH(双醋瑞因)，以及一乙酰基大黄酸，或者任何这些活性组分的前药。这些前药包括酯、酰胺和盐，例如R1和R2处的乙酰基衍生物，和R3处的酯和酰胺衍生物。这种类型的化合物和它们的制备如US-A-6057461和EP-A-0570091所述，这里引入其内容作为参考。
关于应用，例如一般将活性试剂与常规的稀释或载体一起制成适于通过口、静脉内、直肠、阴道、局部皮肤、吸入或关节内途径递送的药物。优选口服递送。这种制剂和适宜的剂量对本领域技术人员来说是已知的，并将根据常规考虑如药物的效力、病症的严重程度和给药途径来选择。
用于口服的适宜的组合物包括片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆和酏剂。适宜的添加剂包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，例如所述赋形剂为惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的或者它们可以用已知的技术包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如可以使用延时材料如甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。它们也可以包衣形成用于控释的渗透性治疗片剂。硬明胶胶囊可以包括惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；软明胶胶囊可以包括水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
药物可以与用于缓解肾病症状的其它治疗剂组合递送。已知用于此目的的药物包括皮质类固醇类、细胞毒性剂、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)和抗生素(例如灭滴灵、环丙沙星或奥格门汀)。也可以与任何具有前列腺素类作用的药物组合应用。联合治疗的药物应用可以允许减少毒性免疫抑制剂(例如减少类固醇量)。
以下的研究提供关于本发明的基础的证据。此研究显示双醋瑞因对蛋白尿和与肾毒性肾炎有关的肾损害具有显著的作用。所述作用甚至好于对泼尼松龙所观察到的作用，泼尼松龙对肾毒性肾炎的作用在实验结束时消失。考虑到泼尼松龙是一种类固醇(一种在临床上有效的具有充足的抗炎作用的选择药物)，这是潜在的重要的临床结果。这在考虑到双醋瑞因具有比泼尼松龙和相关的肾炎药物如环磷酰胺和硫唑嘌呤更小的和较轻的副作用时更是如此。
研究
使用肾炎(肾毒性肾炎)大鼠模型(Karkar等人，KidneyInternational，1997)进行实验。这是一种侵袭性免疫驱动模型，其并存的临床病症如狼疮肾炎、肾小球肾炎、IgA肾病和其它免疫介导的肾病。
首先，测定药代动力学参数；这如图1所示。发现大鼠获得药物的治疗血浆浓度所需的口服剂量(Nicolas等人，Drug Disposition，1998)大大高于人的剂量(100-200mg/kg比0.8mg/kg)。因此，肾毒性肾炎实验的剂量大约以此剂量范围为基础(参见以下)。
在整个实验中双醋瑞因每天口服一次，剂量为50、100和150mg/kg双醋瑞因。通过在疾病开始后每6和10天蛋白尿(在对照组中)的程度和第10天的肾组织学测定肾毒性肾炎的进展，由损害的肾单位(新月)的数量/组织切片来定量。这些终点用于确定双醋瑞因治疗的成功。与双醋瑞因治疗平行地进行阴性对照(仅药物赋形剂)和阳性对照(2mg/kg泼尼松龙)试验。
在双醋瑞因治疗之后，发现与对照组相比在第6天蛋白尿以剂量依赖性方式减少，在最高剂量下达到统计学显著性(*p＜0.01)。所述作用在第10天再次看到，并且与对照组相比剂量依赖性地减少蛋白尿，在最高剂量下达到统计学显著性(*p＜0.01)。在对照组中，蛋白尿如预期地随时间增加，而泼尼松龙治疗在第6天显著地减少蛋白尿，并意外地在第10天反弹至对照组蛋白尿水平之上(参见图2)。
组织学数据显示肾单位损害在50和100mg/kg双醋瑞因剂量下减小，而在200mg/kg剂量下又轻微升高(参见图3)。100mg/kg剂量作用是显著的(*P＜0.05)。泼尼松龙对肾损害的作用是可以忽略的(与对照切片相同)。