生物医学装置 【技术领域】
本发明通常涉及生物医学装置， 如眼镜片。背景技术 生物医学装置， 例如接触镜， 由各种聚合材料制造而成， 包括刚性透气性材料、 软 性弹性材料和柔软的水凝胶材料。现在市售的接触镜大多由柔软的水凝胶材料制成。水凝 胶是一种交联的聚合体系， 它一般能够吸收和保持 10 重量百分比至 80 重量百分比 ( 特别 是 20 至 70 百分比 ) 的水分。水凝胶镜片一般通过聚合形成镜片用的单体混合物来制备， 所述单体混合物包含至少一种亲水性单体， 例如甲基丙烯酸羟乙酯、 N， N- 二甲基丙烯酰胺， N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮、 甲基丙烯酸甘油酯、 甲基丙烯酸。在硅氧烷水凝胶镜片的情况下， 含硅氧烷的单体与亲水性单体共聚。忽略其含水量， 水凝胶和非水凝胶的甲硅烷氧基化和 / 或氟化接触镜趋于具有相对的疏水性、 非可润湿的表面。
在生物医学装置领域， 例如接触镜， 如透氧性、 润湿性、 材料强度和稳定性的各种 物理性能和化学性能是必须仔细平衡的一些因素， 以提供适用的接触镜。 例如， 角膜是通过 与大气接触得到氧的供给， 因此良好的透氧性对某些接触镜材料是一个重要特性。润湿性 也很重要， 因为如果镜片不足够润湿， 则它不能保持润滑， 就不能被舒适地佩戴于眼睛上。 因此， 最佳的接触镜应至少具有优异的透氧性和优异的泪液润湿性。
硅氧烷镜片的一个问题是硅氧烷链会在镜片表面形成疏水区域。这会对润湿性、 眼球的运动和佩戴者的舒适度产生不利的影响。
减轻该问题的一种方法是在硅氧烷水凝胶接触镜的表面涂覆一层亲水性涂层， 例 如等离子体涂层。
提供改良的生物医学装置是令人期望的， 比如具有好的生物相容性的并在长时间 佩戴时显现出合适的物理化学特性， 例如透氧性、 光滑性和可润湿性的接触镜。 提供以简单 的、 成本有效的方式易于制备的改良的生物医学装置也是令人期望的。
发明内容 根据本发明的一个实施方式， 提供一种生物医学装置， 其包含一种混合物的聚合 产物， 所述混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含亲水性单元和可逆加成断裂 链转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 和 (b) 一种或多种形成生物医学装置 的单体。
根据本发明的第二实施方式， 提供一种眼镜片， 其包含一种混合物的聚合产物， 所 述混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含亲水性单元和 RAFT 试剂的一个或多 个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成眼镜片的单体。
本发明所提及的生物医学装置有利地由至少一种或多种亲水性聚合物形成， 其包 含一个或多个亲水性单元和 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段。含有一个或多个 亲水性单元和 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段的所述亲水性聚合物是非双亲聚
合物， 其可以形成具有亲水的或光滑的 ( 或者两者兼具的 ) 表面的生物医学装置。诸如接 触镜的生物医学装置的亲水的和 / 或光滑的表面大体上可防止或限制泪液中的脂肪和蛋 白质吸附在眼镜上和防止它们最终被吸收进眼镜内， 从而保持接触镜的澄清度。这又保证 了其工作质量从而使眼镜佩戴者感觉更为舒适。 具体实施方式
本发明旨在提供用于与人体组织或体液直接接触的生物医学装置。 此处使用的术 语 “生物医学装置” 是指设计用于哺乳动物组织或体液之中或者之上， 优选地用于人体组织 或体液之中或者之上的制品。代表性的生物医学装置的例子包括但不仅限于人工输尿管、 隔膜、 宫内节育器、 心脏瓣膜、 导管、 假牙衬垫、 假肢装置、 眼镜片， 所述镜片是用于直接放置 在眼睛里或者眼睛上， 例如， 眼内装置和接触镜。优选的生物医学装置是眼科装置， 特别是 接触镜， 最优选的为由水凝胶制成的接触镜。
此处所使用术语 “眼科装置” 是指放在眼睛内或者眼睛上的装置。这些装置可以 提供视力矫正、 损伤护理、 药物释放、 诊断功能、 化妆强化或化妆效果以及这些性能的组合。 有用的眼科装置包括但不限于眼镜片如软性接触镜 ( 例如软性水凝胶镜片、 软性非水凝胶 镜片及其类似物 )、 刚性接触镜 ( 例如刚性透气镜片材料及其类似物 )、 人工晶状体、 覆盖透 镜、 眼用膜剂、 光学插入物等。按本领域技术人员理解， 如果镜片可以向后折叠至自身上而 不折断， 则认为该镜片是软的。 本发明所述的生物医学装置由一种混合物的聚合物形成， 所述混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置的单体。此 处所用的术语 “亲水性聚合物” 应当理解成含有极性或带电官能团使其能溶于水的亲水性 聚合物。
在一个实施方式中， 本发明的生物医学装置含有一种混合物的聚合物， 所述混合 物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链 转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置 的单体。
在一个实施方式中， 本发明的生物医学装置含有一种混合物的聚合物， 所述混合 物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链 转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置 的单体， 其中所述一种或多种亲水性聚合物不含有聚碳酸酯嵌段。
在一个实施方式中， 本发明的生物医学装置含有一种混合物的聚合物， 所述混合 物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链 转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置 的单体， 其中所述生物医学装置不是热塑性的。
在一个实施方式中， 本发明的生物医学装置含有一种混合物的聚合物， 所述混合 物包含 ： (a) 一种或多种亲水性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链 转移 (RAFT) 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置 的单体， 其中所述生物医学装置是水凝胶。
所述的包含一个或多个亲水性单元和可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂的一个或 多个硫 - 羰基 - 硫片段的所述一种或多种亲水性聚合物是通过 RAFT 聚合反应制备的， 例 如， 单体通过一种 RAFT 机理聚合形成亲水性聚合物， 如嵌段共聚物或无规共聚物， 其中每 个嵌段和整个聚合物的分子量能被精确控制。因此， RAFT 聚合反应是一种能够制备具有特 定分子结构和低分散度的聚合物的自由基聚合技术。
适用于本发明的 RAFT 试剂是基于硫 - 羰基 - 硫化学， 这是本领域普通技术人员所 熟知的。 RAFT 试剂例如可以是含黄原酸酯的化合物、 含三硫代碳酸酯的化合物、 含二硫代氨 基甲酸酯的化合物、 或含二硫代酯的化合物， 其中每个化合物含有硫 - 羰基 - 硫片段。此处 可用的一类 RAFT 试剂的通式如下 ：
其中， x 是 1 或 2， Z 是取代的氧 ( 如黄原酸根 (-O-R))、 取代氮 ( 如二硫代氨基甲 酸根 (-NRR))、 取代硫 ( 如三硫代碳酸根 (-SR))、 取代或未取代的 C1-C20 烷基或 C3-C25 不饱 和、 或者部分或完全饱和的环 ( 如二硫代酯 (-R)) 或含羧酸基团 ； R 独立地表示直链或枝化 的取代或未取代的 C1-C30 烷基、 取代或未取代的 C3-C30 环烷基、 取代或未取代的 C3-C30 环烷 基烷基、 取代或未取代的 C3-C30 环烯基、 取代或未取代的 C5-C30 芳基、 取代或取代的 C5-C30 芳 基烷基， C1-C20 酯基 ； 含醚或聚醚的基团 ； 烷基酰胺基或芳基酰胺基 ； 烷基胺基或芳基胺基 ； 取代或未取代的 C5-C30 杂芳基 ； 取代或未取代的 C3-C30 杂环 ； 取代或未取代的 C4-C30 杂环烷 基； 取代或未取代的 C6-C30 杂芳基烷基及其组合。
对于分子剩下的部分， 此处使用的烷基的代表性实例包括例如含有 1 到约 30 个碳 原子 ( 优选的是 1 到约 12 个碳原子 ) 不饱和的或者饱和的直链或枝化的含碳氢原子的烷 基链自由基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 1- 甲基乙基 ( 异丙基 )、 正丁基、 正戊基， 亚甲基， 亚乙基 等。
此处使用的环烷基的代表性实例包括例如具有约 3 到约 30 个碳原子 ( 优选的是 3- 约 6 个碳原子 ) 的取代或未取代的非芳族的单环系或多环系， 如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 全氢萘基、 金刚烷基和降冰片烷基 (norbornyl)、 桥连的环基团或螺二环基团， 如任 选含有一个或多个杂原子如 O 和 N 的螺 -(4， 4)- 壬 -2- 基 - 等。
此处使用的环烷基烷基的代表性实例包括例如含有约 3 到约 30 个碳原子 ( 优选 的是 3 到约 6 个碳原子 ) 的取代或未取代的含环自由基， 其直接连接到烷基上， 该烷基以 其上的任意碳连接到单体的主结构上， 以此形成一个稳定的结构， 如环丙基甲基、 环丁基乙 基、 环戊基乙基及其类似物， 其中所述的环可任选地含有一个或多个杂原子如 O 和 N 等。
此处使用的环烯基的代表性实例包括例如含有约 3 到约 30 个碳原子 ( 优选的是 3 到约 6 个碳原子 ) 及至少一个碳 - 碳双键的取代或未取代的含环自由基， 如环丙烯基、 环 丁烯基、 环戊烯基及其类似物， 其中所述环可任选地含有一个或多个杂原子如 O 和 N 等。
此处使用的芳香基的代表性实例包括如含有约 5 到约 30 个碳原子的取代或未取 代的单芳香族自由基或多芳香族自由基， 例如苯基、 萘基、 四氢萘基、 茚基、 联苯基及其类似
物， 可任选地含有一个或多个杂原子如 O 和 N 等。
此处使用的芳基烷基的代表性实例包括例如如本发明定义的取代或未取代的芳 基基团直接与如本发明定义的烷基基团键合， 例如 -CH2C6H5、 -C2H5C6H5 等， 其中所述的芳基 基团可任选地包含一个或多个杂原子如 O 和 N 等。
此处使用的酯基的代表性实例包括例如含有 1 到 20 个碳原子的羧酸酯等。
此处所用的含醚或聚醚基团的代表性实例包括例如烷基醚、 环烷基醚、 环烷基烷 基醚、 环烯基醚， 芳醚、 芳基烷基醚， 其中烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烯基、 芳基和芳基烷 基如本发明所给定义。代表性的含醚或含聚醚的基团包括氧化烯、 聚 ( 氧化烯 ) 类， 如氧化 乙烯、 氧化丙烯、 氧化丁烯、 聚 ( 氧化乙烯 )、 聚 ( 乙二醇 )、 聚 ( 氧化丙烯 )、 聚 ( 氧化丁烯 ) 2 3 2 和其混合物或共聚物， 醚或聚醚的一般分子式 -(R OR )t， R 是一个价键， 如本文定义的取代 3 或未取代的烷基、 环烷基或芳基， R 是如本文定义的取代或未取代的烷基， 环烷基或芳基， t 至少是 1， 如 -CH2CH2OC6H5 和 CH2-CH2-CH2-O-CH2-(CF2)z-H(z 为 1 到 6)、 -CH2CH2OC2H5 等。
此处使用的含有烷基酰胺或芳基酰胺基团的代表性实例包括例如通式为 -R4C(O) NR5R6 的酰胺化合物， 其中 R4、 R5、 R6 独立地是 C1-C30 的碳氢化合物， 如 R4 可以是亚烷基、 亚芳 5 6 基、 环亚烷基， R 和 R 可以是如本发明定义的烷基、 芳基和环烷基等。 此处使用的含有烷基胺或芳基胺的基团的代表性实例包括例如通式为 -R7NR8R9 的 胺基化合物， 其中 R7 是 C2-C30 的亚烷基、 亚芳基、 环亚烷基， R8 和 R9 独立地是 C1-C30 的碳氢 化合物， 如本文定义的烷基、 芳基和环烷基。
此处使用的杂环状环基团的代表性实例包括例如取代或未取代的稳定的 3 至约 30 元环自由基， 其包含碳原子和 1 至 5 个杂原子例如氮、 磷、 氧、 硫和其混合。 适用于本发明 的杂环状环基可以是单环体系、 二环体系或三环体系， 其可以包括稠合的、 桥接的或螺旋的 环体系， 而且杂环状环基中的氮、 磷、 碳、 氧或硫原子可任选地被氧化至各种氧化态。此外， 氮原子可任选地被季胺化， 且环基可部分地或完全地饱和 ( 如杂芳香基或杂芳基芳香基 )。 这种杂环状环自由基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、 吖啶基、 苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并二噁烷基、 苯并呋喃基、 咔唑基、 噌琳基、 二氧戊环基、 吲嗪基、 萘啶基、 全氢吖庚因基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩噁嗪基、 2， 3- 二氮杂萘基、 吡啶基、 蝶啶基、 嘌呤基、 喹唑啉基、 喹喔啉 基、 喹啉基、 异喹啉基、 四唑基、 咪唑基、 四氢喹啉基、 四氢异喹啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 2- 氧代 哌嗪基、 2- 氧代哌啶基、 2- 氧代吡咯烷基、 2- 氧代吖庚因基、 吖庚因基、 吡咯基、 4- 哌啶酮 基、 吡咯烷基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 噁唑基、 噁唑啉基、 噁唑烷基、 三唑基、 茚满基、 异噁 唑基、 异噁唑烷基、 吗琳基、 噻唑基、 噻唑啉基、 噻唑烷基、 异噻唑基、 奎宁环基、 异噻唑烷基、 吲哚基、 异吲哚基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 八氢吲哚基、 八氢异吲哚基、 喹啉基、 异喹啉 基、 十氢异喹啉基、 苯并咪唑基、 噻二唑基、 苯并吡喃基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 吠喃基、 四氢吠喃基、 四氢吡喃基、 噻吩基、 苯并噻吩基、 硫代吗琳基、 硫代吗琳基亚砜、 硫代吗琳基 砜、 二氧杂磷杂环戊烷基 (dioxaphospholanyl)、 噁二唑基、 苯并二氢吡喃基、 异苯并二氢吡 喃基等和它们的混合物。
此处使用的杂芳基的代表性实例包括例如本发明定义的取代或未取代的杂环状 环自由基。杂芳基环自由基可以在任一能产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至主结 构。
此处使用的杂芳基烷基的代表性实例包括例如直接键合至本发明定义的烷基的
本发明定义的取代或未取代的杂芳基环基。 杂芳基烷基可以在任一能产生稳定的结构的杂 原子或碳原子处连接至主结构。
此处使用的杂环基的代表性的实例包括例如本发明定义的取代或未取代的杂环 状环基。杂环状环基可以在能产生稳定的结构的任一杂原子或碳原子处连接至主结构。
此处使用的杂环烷基的代表性的实例包括例如本发明定义的取代或未取代的杂 环状环基直接地键合至本发明定义的烷基。 杂环烷基可以在所述烷基中任一产生稳定的结 构的碳原子处连接至主结构。
“取代的氧基” 、 “取代的氮基” 、 “取代的硫基” 、 “取代的烷基” 、 “取代的亚烷基” 、 “取 代的环烷基” 、 “取代的环烷基烷基” 、 “取代的环烯基” 、 “取代的芳基烷基” 、 “取代的芳基” 、 “取代的杂环状环” 、 “取代的杂芳基环” 、 “取代的杂芳基烷基” 、 “取代的杂环烷基环” 、 “取代 的环” 中的取代基可以相同或不同， 且包括一种或多种取代基如氢、 羟基、 卤素、 羧基、 氰基、 硝基、 氧代 ( ＝ O)、 硫代 ( ＝ S)、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基、 取代或未取 代的烯基、 取代或未取代的炔基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 取代或 未取代的环烷基、 取代或未取代的环烯基、 取代或未取代的氨基、 取代或未取代的芳基、 取 代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂环烷基环、 取代或未取代的杂芳基烷基、 取代或未 取代的杂环状环基等。
在一个实施方式中， x 是 2， 以及 R 是如上定义的含醚或聚醚的基团。例如， RAFT 试剂可通过下列通用路线合成。
此处使用的另一种 RAFT 的通式如下 ：
其中 x 和 Z 与之前所述具有相同的含义以及 R10 是一个取代或未取代的含羧酸的基团。 此处使用的含羧酸的基团的代表性实例包括例如通过链接基团连接到分子上的 其余部分上的羧酸基团， 例如通式 -R11C(O)OH， 其中 R11 为键， 如本发明定义的取代或未取代 的亚烷基， 取代或未取代的环亚烷基， 取代或未取代的环烷基亚烷基， 取代或未取代的亚芳 基或取代或未取代的芳基亚烷基， 例如 -CH(Ar)(C(O)OH)， -C(CH3)(C(O)OH) 等， 其中所述羧 酸基团可以连接至取代基团或直接连接至亚烷基基团、 环亚烷基基团、 环烷基亚烷基基团， 亚芳基基团或芳基亚烷基基团。
此处使用的 RAFT 试剂的代表性实例包括但不限于苄基十二烷基三硫代碳酸酯、 乙基 -2-( 十二烷基三硫代羰基 ) 丙酸酯、 S- 仲丙酸 O- 乙基黄原酸酯 (S-sec propionic acid O-ethyl xanthate)、 α- 乙基呫吨基苯基乙酸、 乙基 α-(o- 乙基呫吨基 ) 丙酸酯、 乙基 α-( 乙基呫吨基 ) 苯基乙酸酯、 乙基 2-( 十二烷基三硫代羰基 ) 苯基乙酸酯、 乙基 2-( 十二烷基三硫代羰基 ) 丙酸酯、 2-( 十二烷基硫代羰基硫醇 ) 丙酸等及其混合物。
用于形成 RAFT 试剂的有机化学没有特别的限定， 在本领域技术人员理解的范围 内都可以。此外下面的实例提供了参考。例如如下方案 I-III 示例的 RAFT 试剂的制备。
方案 I
方案 II
方案 III除了 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段外， 此处所述的亲水性聚合物还 包含一个或多个亲水性单元。一般来说， 亲水性单元衍生自至少一种亲水性单体。适合的 亲水性单体包括， 如 N， N- 二甲基丙烯酰胺、 N， N- 二甲基甲基丙烯酰胺等的丙烯酰胺类 ； 如 N- 乙烯基 -N- 甲基乙酰胺、 N- 乙烯基乙酰胺等的乙酰胺类 ； 如 N- 乙烯基 -N- 甲基甲酰胺、 N- 乙烯基甲酰胺等的甲酰胺类 ； 如 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮等的环内酰胺类 ； 如 2- 羟乙基 甲基丙烯酸酯、 2- 羟乙基丙烯酸酯等的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯化的醇类 ； ( 甲基 ) 丙烯酸改性聚 ( 乙二醇 ) 等 ； 如甲基丙烯酸、 丙烯酸等的烯键式不饱和羧酸及其混合物等。
在一个实施方式中， 含 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性共聚物 还可包含衍生自具有开环反应官能度的烯键式不饱和可聚合单体的亲水性单元。 这些单体 可包括一个或多个开环活性基团， 例如吖内酯、 环氧树脂、 酸酐等。适合的具有开环反应官 能度的可聚合单体包括， 但不仅限于甲基丙烯酸缩水甘油酯 (GMA)、 马来酸酐、 衣康酸酐等 及其混合物。 衍生自具有开环反应官能度的烯键式不饱和可聚合单体的单元可以和亲水性 共聚单体共聚产生亲水性聚合物。 与具有开环反应官能度的单体共聚以形成用于制备生物 医学装置的亲水性聚合物的共聚单体的非限制性实例包括上述提到的那些， 优选其中的二 甲基丙烯酰胺、 甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA) 和 / 或 N- 乙烯基吡咯烷酮。或者， 衍生自具有开 环反应官能度的烯键式不饱和可聚合亲水性单体的单元可参与开环反应， 例如， 通过与水 水解在所得的亲水性聚合物中形成亲水性单元。
在一个实施方式中， 含 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性聚合物 还包括衍生自烯键式不饱和可聚合烷氧基化聚合物的单元。适合的烯键式不饱和可聚合 烷氧基化聚合物包括， 例如可聚合的聚乙二醇， 其分子量可达到例如约 1000， 如 CTFA 名称 为 PEG-200、 PEG-400、 PEG-600、 PEG-1000 的那些聚乙二醇及其混合物。代表性的实例包括 PEG-200 甲基丙烯酸酯、 PEG-400 甲基丙烯酸酯、 PEG-600 甲基丙烯酸酯、 PEG-1000 甲基丙 烯酸酯等及其混合物。
在一个实施方式中， 衍生自烯键式不饱和可聚合的烷氧基化聚合物的单元尺寸的 范围变化很广， 如单元数量范围可从 2 到约 225， 以及优选地从约 5 到约 25。
在一个实施方式中， 含一个或多个 RAFT 试剂的硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性聚合物 也可包含从受保护单体得到的单元， 如氮保护单体、 乙烯基乙酸酯的乙酸酯保护单体等。 在 一般情况下， 氮保护单体 (NPM) 指有一个氨基基团被一个氮保护基团保护。本文中所使用 术语 “氮保护基团” 是指和氮原子相连以防止该氮原子参加聚合反应的基团， 虽然根据本发 明仲氨基团可以被保护， 但在大多数实施方式中被保护的氨基基团在随后的去保护中提供 了一个伯胺基团。
适合的氮保护基团包括但不限于 ： (a) 分子式为 C(O)O-R′的 “氨基甲酸酯型” 基 团， 其中 R′是一种芳香族或脂肪族烃基团， 可以任选地被取代的， 并与它所连接的氮原子 形成氨基甲酸酯基团 ； (b) 分子式为 -C(O)-R″的 “酰胺型” 基团， 其中 R″是例如甲基、 苯 基、 三氟甲基等， 并与它所连接的氮原子一起形成酰胺基团 ； (c) 分子式为 -SO2-R ″′的 “N- 磺酰” 衍生物基团， 其中 R″′是例如甲苯基、 苯基、 三氟甲基、 2， 2， 5， 7， 8- 五甲基苯并 二氢吡喃 -6- 基 -， 2， 3， 6- 三甲基 -4- 甲氧基苯等。
氮保护基团的代表性实例包括但不仅限于苄氧基羰基 (CBZ)、 对 - 甲氧基苄氧基 羰基， 对 - 硝基苄氧基羰基、 叔丁氧基羰基 (t-BOC)、 9- 芴基甲氧基羰基 (Fmoc)， 2- 氯苄氧基羰基， 烯丙氧基羰基 (alloc)， 2-(4- 联苯基 ) 丙基 -2- 氧羰基 (Bpoc)、 1- 金刚烷氧羰基、 三氟乙酰基、 甲苯磺酰等。
在一个实施方式中， t-Boc 保护的单体实例包括 2-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙 酰氧基 ) 乙基甲基丙烯酸酯、 2-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙酰氨基 ) 乙基甲基丙烯酸酯、 2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙基甲基丙烯酸酯、 叔丁基 2-( 乙烯氧基羰氧基 ) 乙基氨基甲酸 酯、 2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙基 -N- 乙烯基氨基甲酸酯、 3-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙酰 氧基 )-2- 羟丙基、 N-( 叔丁氧基羰基 )-L- 谷氨酸甲基丙烯酰氧基乙基酯、 2-( 叔丁氧基羰 基氨基 )-6-(3-(2-( 甲基丙烯酰氧 ) 乙基 ) 脲基 ) 己酸、 2-( 叔丁氧基羰基氨基 )-3-( 甲基 丙烯酰氧 ) 丙酸、 2-( 叔丁氧基羰基氨基 )-6- 甲基丙烯酰胺己酸等。
在亲水性聚合物中的氮保护基团可采用化学领域众所周知的方法在聚合反应后 去除。用氮保护基团保护氨基氮原子和在特定的反应后对氨基的氮原子去保护的技术在 化学领域是众所周知。例如 Greene 等 1991 年 JohnWiley&Sons 出版社出版的 Protective Groups in Organic Synthesis 和美国临时专利申请 61/113736、 61/113739、 61/113742 和 61/113746， 这些文献的全文通过引用的方式结合入本文。例如， NPM 可以通过一个氮保护 氨基酸或氨基醇和含有与相应的酸或醇基团有反应性的基团的烯键式不饱和化合物反应 来制备。 在一些实施方式中， 氮保护的氨基酸可能还含有未保护的氨基或羟基， 该氨基或羟 基分别是和烯键式不饱和基团连接的反应位点。 如果氮保护氨基酸有多个可用的和烯键式 不饱和基团连接的活性位， 会得到具有两个或多个烯键式不饱和基团的 NPM 单体。 作为本领域的人员很容易理解， 在 “保护” 或 “屏蔽” 下这些单体一般是疏水性的。 为了更具极性和亲水性， 所述的保护基团 ( 例如 T-Boc 单体的情况下 ) 需要从单元中去除， 这会使得所述的生物医学装置本性上变得更亲水并且该材料可保留更多的水。 去除保护基 团的方法在本领域熟练技术人员可知范围内。
通常， 亲吸水性单元的尺寸可广泛变化， 例如， 单元的数量可以从 10 到约 3000， 优 选地是从约 50 到约 1000。
所得到的亲水性聚合物可以是均聚物， 嵌段共聚物和无规共聚物。所述亲水性聚 合物的平均分子量从约 1000 到约 300000， 和约 10000 到约 100000。
如上所述的制备含 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性聚合物的 方法是本领域技术人员可知范围内的。此外下面的实例给出了充足的指导。制备亲水性聚 合物的代表性方案见下面的方案 IV-VI。
方案 IV
其中 a 是从约 10 到约 2700。 方案 V
其中 x 是从约 15 到约 3000， y 是从约 1 到约 250。 方案 VI其中 x 是从约 12 到约 3000， 以及 y 是从约 1 到约 250。
混合物中用以聚合形成本发明的生物医学装置的一种或多种共聚单体可包括形 成常规生物医学装置的单体或形成人工晶状体的单体。 在此所用的术语 “单体” 或 “单体的” 及类似术语指可在自由基聚合中聚合的相对低分子量的化合物， 同时高分子量化合物指的 是 “预聚合物” 或 “大分子单体” 等相关术语。一般情况下， 形成生物医学装置的共聚用单 体包含至少一个可聚合基团。 在一个实施方式中， 合适的共聚单体包括疏水性单体、 亲水性 单体等及其混合物。
亲水性共聚单体的代表性实例包括， 但不仅限于不饱和的羧酸类， 比如甲基丙烯 酸和丙烯酸 ； 甲基丙烯酸取代的醇类和多元醇类， 比如 2- 羟乙基甲基丙烯酸酯、 2- 羟乙基 丙烯酸酯、 甘油基甲基丙烯酸酯等 ； 乙烯基内酰胺类， 比如 N- 乙烯基吡咯烷酮等 ； 和(甲 基 ) 丙烯酰胺类， 比如甲基丙烯酰胺、 N， N- 二甲基丙烯酰胺等及其组合。进一步的实例是
在美国专利号 5070215 中公开了的的亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体和在美国 专利号 4910277 公开了的亲水性恶唑酮单体。其它合适的亲水性单体是本领域技术人员知 道的。亲水性单体在混合物中所占的量为基于混合物总重量的约 0.1 至约 90 重量百分比。
根据各种优选实施方式， 用于聚合的初始混合物包括至少一种甲基丙烯酸基取代 的醇， 如 2- 羟乙基甲基丙烯酸酯和甘油基甲基丙烯酸酯中的至少一种， 量最好是至少是约 0.1 到 50 重量百分比。最好所述用于聚合的混合物进一步包括至少一种乙烯基内酰胺， 如 N- 乙烯基吡咯烷酮和 / 或至少一种 ( 甲基 ) 丙烯酰胺， 如 N， N- 二甲基丙烯酰胺。
合适的疏水性单体包括 C1-C20 烷基和 C3-C20 环烷基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 取代或未取 代 C6-C30 芳基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 ( 甲基 ) 丙烯腈、 氟代烷基甲基丙烯酸酯、 长链丙烯酰胺如辛基丙烯酰胺等。疏水性单体在混合物中的量为基于混合物总重量的约 0.1 至约 90 重量 百分比。
形成装置或镜片的另一类单体是含硅氧烷的单体。换句话说， 如果想要获得具有 高透氧性的共聚物， 除了含有 RAFT 试剂的一个或多个硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性聚合物之 外， 初始混合物中还可以包含具有 1 到约 60 个硅原子的含硅氧烷的共聚单体。适用于制备 接触镜的含硅氧烷的单体， 如硅氧烷水凝胶是本领域众所周知的， 例如美国专利 4136250、 4153641、 4740533、 5034461、 5070215、 5260000、 5310779、 5358995 提供了许多实例。
适用的含硅单体的代表性实例包括体积庞大的聚硅氧烷烷基 ( 甲基 ) 丙烯酸单 体。体积庞大的聚硅氧烷烷基 ( 甲基 ) 丙烯酸单体的实例通过式 V 的结构表示 ：
其中 X 表示 -O- 或 -NR-， 其中 R 表示氢或 C1-C4 烷基 ； 每个 R6 独立地表示氢或甲 基； 每个 R7 独立地表示低级烷基、 苯基或下面结构式表示的基团 ：
其中每个 R7′独立地表示低级烷基或苯基 ； h 为 1 到 10。其它适用的含硅单体的代表性实例包括但不局限于下式 Va 所示的体积庞大的聚 硅氧烷烷基氨基甲酸酯单体 ：
其中 X 表示 -NR-， 其中 R 表示氢或 C1-C4 烷基 ； R6 表示氢或甲基 ； 每个 R7 独立地表 示低级烷基、 苯基或下面结构式表示的基团 ：其中每个 R7′独立地表示低级烷基或苯基 ； h 为 1 到 10 等。
体积庞大的单体的实例为 3- 甲基丙烯酰氧丙基三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 硅烷或 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯 ( 有时称为 TRIS) 和三 ( 三甲基甲硅 烷氧基 ) 甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯 ( 有时称为 TRIS-VC) 等及其混合物。
这种体积庞大的单体可与硅氧烷大分子单体共聚， 该硅氧烷大分子单体是分子的 两末端或更多末端是不饱和基团的聚 ( 有机硅氧烷 )， 例如美国专利 4153641 公开了各种不 饱和基团如丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。
另一类代表性的含硅氧烷单体包括但不仅限于含硅氧烷的碳酸乙烯酯单体或氨 基甲酸乙烯酯单体， 例如 1， 3- 双 [4- 乙烯基氧基羰基氧基 ) 丁 -1- 基 ] 四甲基二硅氧烷、 3-( 三甲基甲硅烷基 ) 丙基乙烯基碳酸酯、 3-( 乙烯基氧基羰基硫代 ) 丙基 -[ 三 ( 三甲基甲 硅烷氧基 ) 硅烷 ]、 3-[ 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲硅烷基 ] 丙基乙烯基氨基甲酸酯、 3-[ 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲硅烷基 ] 丙基烯丙基氨基甲酸酯、 3-[ 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲 硅烷基 ] 丙基乙烯基碳酸酯、 叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、 三甲基甲硅烷 基乙基乙烯基碳酸酯、 三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯等。
另一类含硅单体包括聚氨酯 - 聚硅氧烷大分子单体 ( 有时也称为预聚物 )， 其可 具有硬 - 软 - 硬嵌段， 如传统的氨基甲酸酯弹性体。硅氧烷氨基甲酸酯的实例在多种出版 物上被公开了很多种， 包括 Lai， Yu-Chin，″ The Role ofBulky Polysiloxanyl-alkyl Methacrylates in Polyurethane-PolysiloxaneHydrogels” ， Journal of Applied Polymer Science， 第 60 卷， 1193-1199(1996)。PCT 公开的申请号为 WO96/31792 的专利也 公开了这种单体的实例， 其全文通过引用的方式结合入本文。硅氧烷氨基甲酸酯单体的其
它实例用式 VI 和 VII 表示 ：
E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E’ ； 或 (VI) * * * * * * * *
E( D G D A)a D A D E’ ； 或 (VII)
其中 ：
D 表示具有 6 到约 30 个碳原子的烷基双基、 烷基环烷基双基 (diradical)、 环烷基 双基、 芳基双基或烷基芳基双基 ；
G 表示具有 1 到约 40 个碳原子且在主链中可含有醚、 硫代或胺链接的烷基双基、 环 烷基双基、 烷基环烷基双基、 芳基双基或烷基芳基双基 ；
* 表示氨基甲酸酯或脲基键 ；
a 至少为 1 ；
A 表示式 VIII 的二价聚合基团 ：
其中， 每个 RS 独立地表示具有 1 到约 10 个碳原子的烷基或氟取代的烷基基团， 其 在碳原子之间可含有醚键 ； m′至少为 1 ； p 是使得基团重量约为 400-10000 的数值 ；
每个 E 和 E′独立地代表一个可聚合的不饱和有机基团自由基， 用式 IX 表示 ：
其中 ： R8 为氢或甲基 ；
R9 独 立 地 为 氢、 具 有 1-6 个 碳 原 子 的 烷 基、 或 -CO-Y-R11 自 由 基， 其中Y 为 -O-、 -S- 或 -NH- ；
R10 为具有 1- 约 10 个碳原子的二价亚烷基 ；
R11 为具有 1- 约 12 个碳原子的烷基 ；
X 表示 -CO- 或 -OCO- ；
Z 表示 -O- 或 -NH- ；
Ar 表示具有约 6 到约 30 个碳原子的芳香基 ；
w 为 0-6 ； x为0或1； y为0或1； 和 z 为 0 或 1。
优选的含硅氧烷的氨基甲酸酯单体由式 X 表示 ：
其中， m 至少为 1， 优选为 3 或 4 ； a 至少为 1， 优选为 1 ； p 是一个使得基团重量约为 12 400-10000 的数值， 并优选至少为约 30 ； R 为在除去异氰酸酯基之后的二异氰酸酯的双基， 例如异佛尔酮二异氰酸酯的双基 ； 以及每个 E″为下式表示的基团 ：
另一类代表性的含硅氧烷单体包括含氟单体。这种单体用于形成氟硅氧烷水 凝胶， 以降低沉积物在由其形成的接触镜上的积聚， 例如美国专利 4954587、 5010141 和 5079319 中描述的。发现使用具有某些氟化的侧基 ( 如 -(CF2)-H) 的含硅氧烷单体可改进 亲水性单体单元与含硅氧烷单体单元之间的相容性， 参见美国专利 5321108 和 5387662。
上述有机硅材料仅用于举例说明， 根据本发明其它用于形成生物医学装置的材 料、 公开于各种出版物的材料和持续开发中的用于接触镜和其他生物医学装置的其它材料 也可用。例如形成生物医学装置的共聚单体可以为阳离子单体， 例如阳离子含硅氧烷单体 或阳离子含氟化硅氧烷的单体。
除了主要的多臂大分子单体之外， 所述的用于聚合的混合物可包括 0 至约 50 重量 百分比， 优选是约 5 至约 30 重量百分比的硅氧烷共聚单体。
所述用于聚合的混合物还可含有交联单体 ( 交联单体被定义为具有多个可聚合 的官能团的单体 )。交联单体的代表性实例包括二乙烯基苯、 甲基丙烯酸烯丙酯、 乙二醇二 甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、 聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、 乙二醇二甲基丙烯酸 酯的碳酸乙烯酯衍生物和甲基丙烯酰氧乙基乙烯碳酸酯。当使用交联剂时， 该单体材料在 单体混合物中的量在 0.1 到约 20 重量百分比的范围内， 优选的范围是 0.2 到约 10 重量百 分比。
虽然不是必需的， 在本发明的范围内的均聚物或共聚物在共聚之前可任选地加入 一种或多种增强剂， 优选地以少于约 80 重量百分比的量， 更优选地以约 20 至约 60 重量百 分比的量。适合的增强剂的非限制性实例如美国专利 4327203、 4355147、 5270418 中所描 述， 在此以引用的方式将每个专利的内容纳入本文。此类增强剂的非限制性具体实例包括 环烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯， 如叔丁基环己基甲基丙烯酸酯和异丙基环戊基丙烯酸 酯。
在需要且不影响本发明的目的和效果的限制下， 所述的用于聚合的混合物还可包
括各种添加剂， 例如抗氧化剂、 着色剂、 紫外光吸收剂、 润滑剂内部润湿剂、 增韧剂等和在本 领域众所周知的其它组分。
本发明的生物医学装置 ( 例如接触镜片或人工晶状体 ) 可通过聚合前述混合物形 成产物来制备， 该产物随后可通过例如车床加工、 注塑成型、 压缩成型、 切割等形成适当的 形状。例如， 在生产接触镜时， 可在管内聚合初始混合物以提供棒状物品， 然后把棒状物切 成钮扣状物。然后将该钮扣状物用车床加工成接触镜。
可选地， 生物医学装置如隐形透镜可直接在塑模 ( 例如聚丙烯塑模 ) 中通过例如 旋转浇铸和静态浇铸方法从混合物浇铸而成。旋转浇铸方法公开于美国专利 3408429 和 3660545， 静态浇铸方法公开于美国专利 4113224、 4197266 和 5271875。旋转浇铸方法包括 将混合物注入塑模， 在将单体混合物暴露于辐射源 ( 比如紫外光 ) 的同时以受控方式旋转 塑模。静态浇铸方法包括将单体混合物注入两个模塑区域之间， 一个模塑部分的形状用于 形成前透镜表面， 另一个模塑部分的形状用于形成后透镜表面， 并在保持混合物于塑模组 件之中的同时通过例如混合物的自由基聚合处理混合物以形成透镜。 处理透镜材料的自由 基反应技术的实例包括热辐射、 红外辐射、 电子束辐射、 γ(gamma) 辐射、 紫外线 (UV) 辐射 等； 或可使用这些技术的组合。 美国专利 5271875 描述了一种静态浇铸模塑方法， 该方法能 在由后塑模和前塑模限定的模腔中模塑成品透镜。作为另外的方法， 美国专利 4555732 公 开了一种方法， 其中在塑模中通过旋转浇铸处理过量的单体混合物以形成具有前透镜表面 和相对大厚度的成形物品， 然后通过车床加工处理旋转浇铸物品的后表面以提供具有所需 厚度和后透镜表面的接触镜。
通过将所述混合物暴露于热和 / 或辐射 ( 例如紫外光、 可见光、 或高能辐射 ) 聚合 可以被促进。所述混合物中可以包括聚合引发剂以促进聚合。自由基热聚合引发剂的代表 性实例包括有机过氧化物， 例如过氧化乙酰、 月桂酰过氧化物、 癸酰过氧化物、 硬脂酰过氧 化物、 苯甲酰过氧化物、 叔丁基过氧化新戊酸酯、 过氧化二碳酸酯等。代表性的紫外线引发 剂是那些本领域已知的和包括安息香甲基醚、 安息香乙基醚、 Darocure 1173、 1164、 2273、 1116、 2959、 3331(EM Industries) 和 Igracure 651 和 184(Ciba-Geigy) 等。通常， 引发剂 在单体总混合物中以总混合物重量的约 0.01 到约 5 重量百分比的浓度被使用。
聚合反应一般是在反应介质中进行的， 例如使用了溶剂的溶液或分散液， 所述溶 剂可例如水或含从 1 到 4 个碳原子的醇类， 如甲醇、 乙醇或丙二醇。另外， 也可使用上述任 何溶剂的混合物。
一般情况下， 聚合反应时间约 15 分钟至约 72 小时， 并且在如氮气或氩气的惰性气 氛下进行。如果需要， 所得到的聚合产品可以在真空状态下干燥， 如大约 5 至 72 小时左右， 或留在水溶液中直至使用。
所述混合物的聚合将得到聚合物， 该聚合物水合时优选地形成水凝胶。 通常， 混合 物包括含有一个或多个亲水性单元和一个或多个 RAFT 试剂硫 - 羰基 - 硫片段的亲水性聚 合物。基于混合物的总重量， 该亲水性聚合物含量在约 0.25 到约 15 重量百分比的范围内， 优选在约 2.5 到约 7.5 重量百分比的范围内。基于混合物的总重量， 形成生物医学装置的 共聚单体存在的含量在约 70 到约 99 重量百分比的范围内， 优选在约 80 到约 95 重量百分 比的范围内。
生产水凝胶透镜时， 所述混合物还可至少包括稀释剂， 当聚合产物被水合形成水凝胶时， 稀释剂最终被水取代。通常， 水凝胶的含水量大于约 5 重量百分比， 更通常在约 10 到约 80 重量百分比之间。稀释剂的用量应小于约 50 重量百分比， 大多数情况下稀释剂含 量将小于约 30 重量百分比。然而， 在特别的聚合物体系中， 实际的极限值受各种单体在稀 释剂中的溶解度的影响。 为了生产光学透明的共聚物， 在共聚单体和稀释剂， 或者稀释剂和 最终共聚物之间不发生造成视觉浑浊的相分离是重要的。
此外， 可使用的稀释剂的最大量取决于稀释剂引起最终聚合物的溶胀量。在水合 用水取代稀释剂时， 过度溶胀将会或者可能造成共聚物塌陷。合适的稀释剂包括但不仅限 于乙二醇、 甘油、 液态聚 ( 乙二醇 )、 醇、 醇 / 水混合物、 环氧乙烷 / 环氧丙烷嵌段共聚物、 低 分子量线性聚 (2- 羟乙基甲基丙烯酸酯 )、 乳酸的乙二醇酯、 甲酰胺、 酮、 二烷基亚砜、 丁基 卡必醇等及其混合物。
如果需要， 可能需要在边缘抛光操作之前从透镜里除去残余的稀释剂， 该出去稀 释剂的操作可以通过在大气压下或接近大气压下或者在真空下蒸发完成。 可使用提高的温 度以缩短蒸发稀释剂所需的时间。 用于去除溶剂的步骤中的时间、 温度和压力条件， 根据诸 如稀释剂的挥发性和具体的单体组分的挥发性等因素变化， 本领域技术人员可以容易地确 定。如果需要， 用于生产水凝胶透镜的混合物还可包括本领域已知的用于制造水凝胶材料 的交联剂和润湿剂。
在人工晶状体的制备中， 用于聚合的单体混合物可能进一步包括用以提高目的共 聚物的折射率的单体。这些单体的例子可以是芳香族 ( 甲基 ) 丙烯酸酯， 如苯基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 2- 苯乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 2- 苯乙氧基甲基丙烯酸酯和苄基 ( 甲基 ) 丙烯酸 酯。
此处获得的生物医学装置 ( 例如接触镜 ) 可进行任选的机械加工操作。 例如， 任选 的机械加工步骤可包括磨光或抛光透镜边缘和 / 或表面。通常， 这样的机械加工过程可在 产物从塑模部件脱去前或后进行， 例如通过使用真空镊子从塑模提起透镜以将透镜从塑模 干法脱去， 然后借助于机械镊子将透镜转移至第二组真空镊子并相对于一个旋转面放置， 以修平表面或边缘。然后可翻转透镜以对透镜的另一侧进行机械加工。
然后可以将透镜转移至含有缓冲盐水溶液的单个透镜包装。 可以在转移透镜前或 后将盐水溶液加入包装中。合适的包装设计和包装材料在本领域是已知的。塑料包装是用 膜可释放地密封。合适的密封膜在本领域是已知的， 包括箔、 聚合物膜及它们的混合物。然 后， 对含有透镜的密封包装进行杀菌以保证产品无菌。合适的杀菌装置和条件在本领域是 已知的， 包括例如高压灭菌。
本领域技术人员很容易理解， 在上述模塑和包装过程中可包括其它步骤。这样的 其它的步骤可包括例如涂布成形的透镜、 在成形期间对透镜进行表面处理 ( 例如通过塑模 转印 )、 检查透镜、 丢弃有缺陷的透镜、 清洁半模、 重复使用半模等及其组合。
为了使本领域技术人员能够实施本发明， 提供下列实施例， 但仅用于说明本发明。 实施例不应视为限制权利要求所限定的本发明的范围。
在实施例中使用下述缩写。
DMA ： N， N- 二甲基丙烯酰胺
HEMA ： 甲基丙烯酸 -2- 羟乙酯
NVP ： N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮THF ： 四氢呋喃 ETOH ： 乙醇 TRIS-MA ： 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯 TRIS-VC ： 三 ( 三甲基甲硅烷氧基 ) 甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯 VazoTM 64 ： 偶氮双异丁基腈 (azo bis-isobutylnitrile)(AIBN) IMVT ： 1， 4- 双 (4-(2- 甲基丙烯酰氧基乙基 ) 苯基氨基 ) 蒽醌 Vinal Acid ： β- 丙氨酸乙烯基氨基甲酸酯， 结构如下 ：
V2D25 ： PDMS 二醇二乙烯基碳酸酯， 结构如下 ：
Ma2D37 ： PDMS 二胺二甲基丙烯酰胺， 结构如下 ：
CIX-4 ： 结构如下的化合物 ：
TEGDMA ： 结构如下的化合物 ：
M1-MCR-C12 ： 结构如下的化合物 ：
其中， n 平均数为 12。 实施例 1 制备具有如下结构的乙基 α-(o- 乙基呫吨基 ) 丙酸酯 ：向 500 毫升带有磁力搅拌器、 氮气进入管和温度传感器的三口圆底烧瓶中加入 27.2 克乙基 -2- 溴丙酸酯和 500 毫升的无水乙醇， 氮气气氛下搅拌 20 分钟。反应瓶被放 置在 0℃的冰 / 水浴中。使用粉末漏斗缓慢加入 26.4 克 O- 乙基黄原酸钾， 用另外 50 毫升 乙醇冲洗漏斗。在室温下搅拌反应 24 小时， 然后向反应瓶中加入 250 毫升去离子水。粗制 混合物采用 200 毫升正己烷与乙醚的混合物 ( 正己烷∶乙醚＝ 2 ∶ 1) 萃取 4 次， 保留有机 层。 将有机层混合并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 获得所需的产品 32.22 克 (97 百分比的产率 )。
实施例 2
制备具有如下结构的 α-( 乙基呫吨基 ) 甲苯 ：
250 毫升三口圆底烧瓶装有磁力搅拌器、 氮气进入管、 弗里德里希冷凝管和温度传 感器。向烧瓶加入 125 毫升无水乙醇和 14.4 克溴苄后， 反应瓶被放置在 0℃的冰 / 水浴中 搅拌 1 小时。使用粉末漏斗缓慢加入 17.63 克 O- 乙基黄原酸钾。在室温下搅拌反应 16 小 时， 然后加入 200 毫升的纯净水。粗制混合物采用 200 毫升戊烷与乙醚的混合物 ( 戊烷∶ 乙醚＝ 2 ∶ 1) 萃取 3 次， 保留有机层。混合的有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶 剂， 获得所需的产品 15.09 克 (84.6 百分比的产率 )。
实施例 3 制备具有如下结构的 (1- 苯基乙基 ) 乙基黄原酸酯 ：
500 毫升三口圆底烧瓶装有磁力搅拌器、 氮气进入管和温度传感器。 向烧瓶中加入20.5 毫升 1- 溴乙基苯和 200 毫升的无水乙醇， 反应瓶被放置在 0℃的冰 / 水浴中。使用粉 末漏斗缓慢加入 O- 乙基黄原酸钾， 用另外的 100 毫升乙醇冲洗粉末漏斗进入反应瓶内。在 室温下搅拌反应 24 小时， 然后加入 250 毫升的纯净水。粗制的混合物采用 200 毫升庚烷与 乙醚的混合物 ( 庚烷∶乙醚＝ 2 ∶ 1) 萃取 4 次， 保留有机层。混合的有机层用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 获得粗制产物 31.42 克， 其中的 15g 粗制产物在硅胶柱中使用己 烷洗提， 得到纯产品 12.81 克。
实施例 4
制备具有如下结构的萘 - 氧 - 乙基黄原酸酯 ：
1000 毫升三口圆底烧瓶装有机械搅拌器、 氮气进入管、 弗里德里希冷凝管和温度 传感器。向烧瓶中加入 500 毫升无水乙醇、 1， 4- 二恶烷和 22.1 克 2-( 溴甲基萘 )， 反应瓶 放置在 0℃的冰 / 水浴中， 使用粉末漏斗缓慢加入 17.63 克 O- 乙基黄原酸钾。在室温下搅 拌反应 16 小时， 然后加入 500 毫升的纯净水。粗制的混合物采用 500 毫升的 50 ∶ 50 的正 己烷与乙醚的混合溶剂、 正己烷和二氯甲烷萃取 2 次， 保留有机层。混合的有机层用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 得到黄色油状产物 22.52 克 (85.8 百分比的产率 )。
实施例 5
一种亲水性聚合物 ( 大 RAFT 试剂 ) 的制备。
烘干的圆底烧瓶装有隔膜、 磁力搅拌器和热控制器。向烧瓶加入 100 克 (0.90 摩 尔 )N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮 (NVP)、 200 毫升无水 1， 4- 二噁烷、 0.444 克 (2×10-3 摩尔 ) 实 施例 1 中的 RAFT 试剂乙基 α-(O- 乙基呫吨基 ) 丙酸酯和 0.016 克 (2×10-4 摩尔 ) 偶氮二 异丁基腈 (AIBN)。反应混合物通入干燥的氮气鼓泡 30 分钟以去除溶解的氧。然后反应瓶 在氮气气氛下加热到 60℃。在 5、 16.5、 20、 24、 28 和 40 小时分别取样 1.5 毫升， 并在乙醚中 沉淀。在 40 小时时停止加热并在 3 升的乙醚中沉淀分离出亲水性聚合物。分离出的亲水 性聚合物的质量为 71.1 克 ( 产率 71％ )。尺寸排阻色谱的表征结果如下 ： Mn ＝ 53443 道尔 Mp ＝ 78402 道尔顿， 以及分子量分布为 1.39。这种反应一般如方案 顿， Mw ＝ 74318 道尔顿， VII 所示
方案 VII
实施例 6-27
亲水性聚合物 ( 大 RAFT 试剂 ) 的制备。实施例 6-27 中的亲水性聚合物的制备与 实施例 5 中采用大致相同的方式。 每个实施例中制备亲水性聚合物的组分和用量见下表 1。
实施例 28 S- 仲丙酸 O- 乙基黄原酸酯的制备1000 毫升三口圆底烧瓶装有弗里德里希冷凝管、 磁力搅拌器、 氮气进入管和温度 传感器。向烧瓶加入 2- 溴丙酸和 600 毫升无水乙醇， 氮气气氛下搅拌 20 分钟。使用粉末 漏斗将 O- 乙基黄原酸钾缓慢加入到反应瓶中， 用另外的 50 毫升乙醇冲洗漏斗。搅拌反应 并轻度回流一夜， 然后加入 250 毫升去离子水淬火。混合物先用 HCl 酸化， 然后采用 250 毫 升乙醚分 3 次萃取。混合的有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤、 闪蒸除去溶剂， 得到淡橘色液 态的粗制产物 26.3 克。这种反应一般如方案 VIII 所示 ：
方案 VIII
实施例 29
α- 乙基呫吨基苯乙酸的制备。
1000 毫升三口圆底烧瓶装有磁力搅拌器、 氮气进入管和温度传感器。向烧瓶中加 入 α- 溴苯乙酸 (21.5 克 ) 和 300 毫升乙醇。使用粉末漏斗缓慢加入 O- 乙基黄原酸钾， 并 用另外的 100 毫升无水乙醇冲洗粉末漏斗并入反应瓶。 在 60℃下搅拌反应 24 小时， 然后加 入 250 毫升的纯净水。所得粗制混合物采用 200 毫升氯仿萃取 4 次， 保留有机层。混合的 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 得到最终的粘性液体产物 5.18 克。这种反 应一般如方案 IX 所示 ：
方案 IX
实施例 30 2-( 十二烷基硫代羰基硫醇 ) 丙酸的制备。反应瓶装有磁力搅拌器、 冰浴， 滴液漏斗和氮气进入管。向烧瓶中加入 150 毫升乙 醚、 6.3 克 60％的氢化钠。在搅拌下， 缓慢加入 30.76 克十二碳硫醇到冷的浆液中 ( 温度 5-10℃ )。灰色的浆液转化为浓稠的白浆 ( 硫代十二酸钠 )， 并剧烈地产生氢气。混合物冷 却到 0℃， 然后加入 12 克二硫化碳， 紧接着移除冰浴使反应温度达到室温， 并加入 23.3 克 2- 溴丙酸， 搅拌一整夜。过滤溶液除去其中所含的盐， 在庚烷中重结晶得到淡黄色针状物 21 克。这种反应一般如方案 X 所示 ：
方案 X
实施例 31 乙基 α-(o- 乙基呫吨基 ) 丙酸酯的制备。500 毫升三口圆底烧瓶装有弗里德里希冷凝管、 磁力搅拌器、 氮气进入管和温度传 感器。向烧瓶加入乙基 -2- 溴丙酸和 500 毫升无水乙醇， 氮气气氛下搅拌 20 分钟。反应瓶 放置在 0±3℃的冰浴中。使用粉末漏斗缓慢加入 O- 乙基黄原酸钾， 并用 50 毫升乙醇冲洗 漏斗。在室温下搅拌并平衡反应超过 24 小时， 然后加入 250 毫升去离子水中止反应。粗制 混合物采用 200 毫升庚烷与乙醚的混合物 ( 庚烷∶乙醚＝ 2 ∶ 1) 萃取 4 次， 保留有机层。 混合的有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂。
实施例 32
乙基 α-( 乙基呫吨基 ) 苯基乙酸酯的制备。
500 毫升三口圆底烧瓶装有磁力搅拌器、 氮气进入管、 弗里德里希冷凝管和温度传 感器。向烧瓶加入乙基 (2- 溴 -2- 苯基 ) 乙酸酯和 250 毫升的无水乙醇， 氮气气氛下搅拌 20 分钟。反应瓶放置在 0℃的冰 / 水浴中。使用粉末漏斗缓慢加入 O- 乙基黄原酸钾， 并用 50 毫升乙醇冲洗漏斗且进入反应瓶。 在室温下搅拌反应 24 小时， 然后加入 250 毫升的去离 子水。粗制混合物采用 200 毫升庚烷与乙醚的混合物 ( 庚烷∶乙醚＝ 2 ∶ 1) 萃取 4 次， 保 留有机层。混合的有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 产率 96％。
实施例 33
乙基 2-( 十二烷基三硫代羰基 ) 丙酸酯的制备。
250 毫升三口圆底烧瓶装有机械搅拌器、 弗里德里希冷凝管和温度传感器。用 65 毫升氯仿向烧瓶加入二硫化碳和十二烷硫醇。用 10 毫升氯仿通过漏斗将三乙胺逐滴加入， 在室温下搅拌反应 3 小时。用 25 毫升氯仿通过漏斗将乙基 -α- 溴代丙酸酯逐滴加入到反 应瓶中， 在室温下搅拌反应 24 小时。粗制混合物分别采用 250 毫升的去离子水、 5％的盐酸 和 5％卤水各萃取 2 次， 保留有机层。混合的有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压除去溶 剂。该产物在采用正己烷∶乙酸乙酯的硅凝胶上使用柱层析法进一步纯化。
实施例 34
乙基 -α-( 十二烷基三硫代羰基 ) 苯基乙酸酯的制备。250 毫升三口圆底烧瓶装有机械搅拌器、 弗里德里希冷凝管和温度传感器。用 65 毫升氯仿向烧瓶加入二硫化碳和十二烷硫醇。用 10 毫升氯仿通过漏斗将三乙胺逐滴加入， 在室温下搅拌反应 3 小时。用 35 毫升氯仿通过漏斗将乙基 -α- 溴苯基乙酸酯逐滴加入到 反应瓶中， 在室温下搅拌反应 24 小时。粗制混合物采用 250 毫升的去离子水、 5％的液体盐 酸和 5％卤水各清洗 2 次， 保留有机层。有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压除去溶剂。该 产物在采用正己烷∶乙酸乙酯的硅凝胶上使用柱层析法进一步纯化。
实施例 35
亲水性聚合物的制备。
烘干的圆底烧瓶装有隔膜、 磁力搅拌器和热控制器。向烧瓶加入 50 克 NVP、 100 毫 -3 升无水 1， 4- 二氧六环、 0.245 克 (1×10 摩尔 ) 实施例 29 中制备的 α- 乙基呫吨基苯乙酸 -4 和 0.016 克 (1×10 摩尔 ) 偶氮二异丁基腈 (AIBN)。反应混合物中通入干燥的氮气鼓泡 30 分钟以去除溶解的氧。 然后反应瓶在氮气气氛下加热到 60℃保持 14 小时。 在 14 小时时 停止加热并冷却反应瓶至室温， 在装有 3 升的乙醚中沉淀分离出所得的亲水性聚合物。分 离出的亲水性聚合物的质量为 21.6 克 ( 产率 37％ )。尺寸排阻色谱的表征结果如下 ： Mn ＝ 59033 道尔顿， Mw ＝ 82898 道尔顿， Mp ＝ 83585 道尔顿， 分子量分布为 1.40。这种反应一般 如方案 XI 所示 ：
方案 XI
实施例 36 双官能 RAFT 试剂 α， α′ - 二 ( 乙基呫吨基 )- 对 - 二甲苯的制备， 其结构如下 ：1000 毫升三口圆底烧瓶装有磁力搅拌器、 氮气进入管和温度传感器。向烧瓶加入 39.6 克 (0.150 摩尔 )α， α′ - 二溴对 - 二甲苯、 125 毫升无水乙醇 (ETOH) 和 125 毫升无 水四氢呋喃 (THF)。反应瓶在冰浴中冷却， 使用粉末漏斗缓慢加入一半的 O- 乙基黄原酸钾 (KEX， 0.165 摩尔， 26.4 克 )， 随后加入 250 毫升 ETOH/THF(1 ∶ 1) 混合溶剂。紧接着加入剩 余的 KEX(0.165 摩尔， 26.4 克 ) 和另外 300 毫升混合溶剂。一旦添加完成， 室温下搅拌反 应 24 小时， 然后将 500 毫升纯净水加入到反应瓶。混合物采用 250 毫升己烷萃取 4 次， 保 留有机层。混合的有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 真空中闪蒸浓缩得到所需的产品。
实施例 37
亲水性聚合物 ( 大 RAFT 试剂 ) 的制备。
向装有隔膜、 磁力搅拌器和热控制器的烘干的圆底烧瓶加入 20.8 克 NVP、 50 毫升 -4 无水 1， 4- 二氧六环、 0.134 克 (4×10 摩尔 ) 实施例 36 中制备的 α， α′ - 二 ( 乙基呫
吨基 )- 对 - 二甲苯和 0.051 克 (3.1×10-4 摩尔 ) 偶氮二异丁基腈 (AIBN)。反应混合物通 入干燥的氮气鼓泡 30 分钟以去除溶解的氧。然后反应瓶在氮气气氛下加热到 60℃保持 14 小时。在 14 小时后停止加热并冷却至室温， 在装有大量乙醚的容器中沉淀分离出所得的亲 水性聚合物。分离出的亲水性聚合物的质量为 6.05 克 ( 产率 29％ )。尺寸排阻色谱的表 征结果如下 ： Mn ＝ 21723 道尔顿， Mw ＝ 24771 道尔顿， 分子量分布为 1.14。
实施例 38
亲水性聚合物 ( 大 RAFT) 的制备。
向装有隔膜、 磁力搅拌器和热控制器的烘干的圆底烧瓶加入 41.6 克 NVP、 100 毫升 -4 无水 1， 4- 二氧六环、 0.267 克 (8×10 摩尔 ) 实施例 36 中制备的 α， α′ - 二 ( 乙基呫 -4 吨基 )-p- 二甲苯和 0.0522 克 (3.36×10 摩尔 ) 偶氮二异丁基腈 (AIBN)。反应混合物通 入干燥的氮气鼓泡 30 分钟以去除溶解的氧。然后反应瓶在氮气气氛下加热到 60℃保持 14 小时。在 14 小时后停止加热并降至室温， 在装有大量乙醚容器中沉淀分离出所得的亲水性 聚合物。分离出的亲水性聚合物的质量为 45.34 克。尺寸排阻色谱的表征结果如下 ： Mn ＝ 47333 道尔顿， Mw ＝ 65372 道尔顿， 分子量分布为 1.38。
实施例 39-49 和对比例 A 和 B
接触镜、 薄膜和平板的制备。对比例 A 和 B 及实施例 8-10 配方中用到的各组分及 用量见表 2。
表2
接触镜， 薄膜和平板镜片在聚丙烯模具中制备。 为了得到材料的透氧性数据， 浇铸 了厚度为 300、 450、 550 和 650μm 的平板。浇铸透镜以确定含水量、 模量、 拉伸强度、 伸长率 和抗撕强度。
浇铸程序中， 在浇铸之前所有的模型部分都放在氮气室中至少 18 小时。前面模具 充满特定体积的混合物， 然后盖上后面半模。 填充步骤和盖上盖步骤都在氮气气氛中进行。 盖好的模具放在存储盘中转移到氮气净化箱中， 然后在室温或 55℃、 连续的氮气清洗下暴 露于 UV 光中 1-2 小时。人工分离模具， 接触镜在 30％的异丙醇 / 水中放置一整夜。然后接 触镜在 100％的异丙醇中溶胀萃取四小时， 用水将异丙醇浓度稀释至 50％， 然后再将接触 镜放入 100％水中。
薄膜在硅烷处理的 3.5×4 英寸的由 0.2 到 1 毫米厚度的特氟隆垫片隔开的玻璃 板中进行浇铸。薄膜在 55℃或室温下 UV 光处理 1-2 小时， 在 100％的异丙醇中溶胀萃取四 小时。用水将异丙醇浓度稀释至 50％， 然后再将接触镜放入 100％水中。薄膜样品用来进 行机械测试和含水量测定。
物理性能
实施例 39-40 和对比例 A 和 B 中测定接触镜， 薄膜和平板镜片的物理性能的技术
在下面进行说明。
水％ ： 将每组含六片的两组水化的透镜或薄膜用滤纸吸干多余的水分并称重 ( 湿 重 )， 然后将样品放进有干燥剂的罐中并放入微波炉中 10 分钟。然后样品在室温下放置 30 分钟以使得温度平衡到室温， 然后重新称重 ( 干重 )， 含水量用干重和湿重进行计算。
机械性能 ： 根据 ASTM D-1708a， 模量和拉伸试验在 Instron( 型号 4502) 仪器上进 行， 将水凝胶薄膜样品浸入硼酸盐缓冲液中， 适当的膜样品模板尺寸为长 22 毫米宽 4.75 毫 米， 同时该样品具有狗骨形状的端部以适应 Instron 仪器的夹子对样品的抓握。所有结果 基于样品中心的平均厚度。所有的标准偏差见括号内部分。
透氧性 ： DK 通过以下程序测定。也可以使用其它方法或仪器， 只要能由此获得相 当于所述方法的透氧性值。硅氧烷水凝胶的透氧性通过极谱法 (ANSI Z80.20-1998)， 使用 O2 Permeoeter Model 201T 仪器 (Createch， Albany， California USA) 测量， 该仪器具有末 端有中心环状金阴极和与阴极绝缘的银阳极的探头。测试仅在具有四种不同中心厚度 ( 介 于 150 到 600 微米 ) 的预先检查无小孔的平坦硅氧烷水凝胶样品上进行。薄膜样品的中心 厚度可使用 Rehder ET-1 电子测厚仪测量。
通常薄膜样品通常具有圆盘的形状。 测量时， 膜样品和探头浸在 35±0.2℃下平衡 的循环磷酸盐缓冲液 (PBS) 盐水浴中。将探头和薄膜样品浸入 PBS 浴中前， 将薄膜样品置 于阴极中心上， 所述阴极用平衡的 PBS 预先湿润， 以确保在阴极和薄膜样品之间没有气泡 或过多的 PBS 存在， 然后将薄膜样品用固定帽固定到探头上， 使探头的阴极部分仅与薄膜 样品接触。对于硅氧烷水凝胶薄膜， 在探头阴极和薄膜样品之间使用例如具有圆盘形状的 特氟隆聚合物膜常常有用。 在这样的情况下， 首先将特氟隆膜置于预先湿润的阴极上， 然后 将薄膜样品置于特氟隆膜上， 以确保在特氟隆膜或薄膜样品下没有气泡或过多的 PBS 存在
一旦将测试汇总， 仅将相关系数值 (R2) 为 0.97 或更高的数据用于 Dk 数值的计 算。每个厚度至少获得两个满足 R2 值的 Dk 测量。使用已知的回归分析法， 由至少三种 不同厚度的薄膜样品计算透氧性 (Dk)。除 PBS 外的溶液水化的任何薄膜样品首先浸泡入 纯水中并使其平衡至少 24 小时， 随后浸泡入 PHB 中并使其平衡至少 12 小时。该仪器定 期清洁并用 RGP 标准物定期校准。上限和下限通过计算由 William J.Benjamin 等， The OxygenPermeability of Reference Materials， Optom Vis Sci 7(12s) ： 95(1997) 确定的 资料库值 (Repository values) 的 ±8.8％而确定， 该文献的全文结合于本文中 ：
相对应的物理性能见如下表 3。 表3实施例 50-55
疏水性聚合物 ( 聚 DMA- 共 -mPEG 1000 大 RAFT 试剂 ) 的制备。
在实施例 53 中， 向装有磁力搅拌器的 250 毫升圆底烧瓶加入 392 毫克 (0.891 摩 尔 ) 乙基 -α- 十二烷基三硫代羰基苯基乙酸酯 (EDTCPA)、 43 毫升 DMA(41.4 克， 0.4173 摩 尔 )、 4.629 克单甲氧基聚乙二醇 1000 甲基丙烯酸酯 (mPEG)(4.21 毫摩尔 ) 和 100 毫升无 水 1， 4- 二氧六环。 这些成分彻底混合后， 将 1 毫升的 8.59 毫摩尔每升 (mM)AIBN 的 1， 4- 二 氧六环 (1.41 毫克 / 毫升 ) 溶液用滴管小心加入烧瓶中。圆底烧瓶用合适尺寸的胶皮塞密 封， 用干氮气鼓泡冲洗 1 小时。在油浴中加热反应容器中的反应液到 60℃保持 18 小时， 然 后冷却至室温， 在逐滴加入剧烈搅拌的 2500 毫升的乙醚溶液中沉淀。然后过滤所得产品并 在真空下干燥除去多余的乙醚。
实施例 54 到实施例 58 采用和实施例 53 相同的方法， 不同之处在于改变 mPEG 和 DMA 的量以及 mPEG 的类型。每个实施例中的 RAFT 试剂是约为 0.390 克的 EDTCPA。各种成 分的量见下面的表 4。
表4
实施例 56-58 和对比例 C-E
用实施例 53 的聚 (DMA- 共 -mPEG) 亲水性聚合物制备生物医学装置。 实施例 56-58 和对比例 C-E 配方的各种成分和用量见下面的表 5。
表5接触镜和平板透镜的制备大体上和实施例 39-49 相同。浇铸平板透镜是为了得到 该材料的透氧性。浇铸接触镜是为了得到含水量， 模量， 拉伸强度， 伸长率和抗撕强度。
物理性能
实施例 56-58 和对比例 C-E 的物理性能见下面的表 6。
表6对比例 D 32.6 100.0 53(4) 30(20) 98(65) 4(1) ND ND 90 31 59 实施例 57 34.5 64.0 34(4) 27(11) 123(45) 8(0.2) ND ND 47 30 17 对比例 E 31.0 105.0 72(5) 44(15) 115(40) 3(0.5) ND ND 90 32 58 实施例 58 36.3 92.0 47(3) 34(10) 111(30) 4(1) ND ND 48 31 17从数据可以看出， 和对比例 C-E 的生物医学装置相比， 含有聚 (DMA- 共 -mPEG) 聚 合物的实施例 56-58 的生物医学装置具有较高的含水量， 表面可湿性 ( 前进接触角和迟滞 性 )， 和润滑性 ( 用摩擦系数测量 ) 和较低的模量。
摩擦系数和接触角的测试方法在下面进行简要说明。
摩擦系数 ： 在 CETR 型号 UMT-2 微摩擦计上进行摩擦学试验。将每个透镜固定在 HDPE 座上， 该座最初与所述透镜的后侧紧密配合。然后使用聚丙烯夹环固定该透镜的边缘 区。一旦将该透镜装在该座上， 就将组件置于在微摩擦计之内的固定夹钳装置中。然后让 含 1mL 磷酸盐缓冲盐液 (PBS) 的抛光不锈钢盘与透镜接触， 并在进行摩擦测量的过程中将 FN 调整到 2 克。在负载平衡 5 秒之后， 以 12 厘米 / 秒的速度将该不锈钢盘正向和反向旋转 20 秒， 记录峰值 ( 静态 ) 和平均 ( 动态 )COF 值。每个值表示 6 个透镜的平均。使全部数据 归一化至在没有透镜情况下是 2 克的透镜座作用力下在 PBS 中获得的平均值。PBS 用作测 试每个透镜的溶液。
捕获气泡接触角 ： 捕获气泡接触角数据在 First Ten Angstroms 的 FTA-1000 Drop Shape 仪器上采集。 所有的样品在分析前用 HPLC 级别水冲洗以除去样品表面的包装溶液成 分。数据采集前， 使用悬滴法测量用于所有实验的水的表面张力。为了保证所用水的质量， 要求其表面张力在 70-72 达因 / 厘米之间。所有的透镜样品被放在带弧度的样品架上， 没 入充满 HPLC 级别水的石英池中， 测定每个样品的前进捕获气泡接触角和后退捕获气泡接触角。前进捕获气泡接触角定义为当空气气泡从透镜表面退离时测量的角度 ( 水是前进覆 盖表面的 )。所有的捕获气泡数据由聚焦在样品 / 空气气泡界面的高速数字照相机采集。 用接触线移动覆盖样品 / 空气泡界面时的数字帧计算接触角。后退接触角定义为当空气泡 延展覆盖样品表面时测量的角度 ( 水是从表面褪去的 )。
实施例 59-61
亲水性聚合物 (PDMA- 大 RAFT 试剂 ) 的制备
将 S-1- 十二烷基 -S-(α， α- 二甲基 -α- 乙酸 ) 三硫代碳酸酯 (DDAATC) 和 AIBN 加入 250 毫升的圆底烧瓶中。随后加入 DMA 和 1， 4- 二氧六环。烧瓶用塞子密封， 用氩气脱 氧 30 分钟。反应瓶在 50 度油浴中保持 2 小时。2 小时后冷却至室温， 在 2.5 升二乙醚中沉 淀反应物。所得聚合物通过过滤分离后在真空炉中干燥至恒重。实施例 59-61 中各组分的 用量见下面的表 7。
表7
实施例 59 60 61
DMA(mL) 20 20 20 DDAATC(mg) 350 175 700 十二烷 (mL) 60 60 60 AIBN(mg) 6.8 6.8 13.1 理论摩尔重量 19800 39600 9900实施例 62 和 63
亲水性聚合物 (PVP- 大 RAFT 试剂 ) 的制备。
将 AIBN 加入带有磁力搅拌的 500 毫升圆底烧瓶中。随后加入乙基 -α-(O- 乙基 呫吨基 ) 丙烯酸酯 (EEXP)， 1， 4- 二氧六环和 NVP。烧瓶用胶塞密封用氮气清洗 30 分钟， 放 入 60℃油浴中保持 16 小时。冷却至室温后， 反应器中产物在 4 升二乙醚中沉淀。沉淀物过 滤分离后在真空中干燥得到 PVP- 大 RAFT 试剂。各个实施例 62 和 63 中的组分和用量见下 面的表 8。
表8
实施例 62 63
NVP(mg) 80 120 EEXP(mg) 2 1.12 十二烷 (mL) 220 60 AIBN(mg) 445 164 理论摩尔量 8880 23900对比例 F-H
三硫代碳酸酯端基的去除。
为了除去 RAFT 端基， 将 4.0 克实施例 59(PDMA 大 RAFT 试剂 ) 中的亲水性聚合物 溶解在装有 15 毫升二氧六环的圆底烧瓶中。在烧瓶中加入 250 微升三 ( 三甲基甲硅烷基 ) 硅烷和 65.8 毫克 AIBN。溶液用氮气鼓泡 30 分钟， 然后氮气气氛下加热至 80℃保持 12 小时。冷却后的溶液滴加到二乙醚中沉淀。白色固体通过真空过滤收集， 在室温真空下干燥。 三硫代碳酸酯的端基的去除的证据是产品的黄颜色消失和质子 NMR 下十二烷基峰的消失。 实施例 65 和 66 使用亲水性聚合物的方法大体上分别和实施例 60 和 61 相同。
对比例 I-J
黄原酸酯端基的去除。
为了去除 RAFT 的端基， 将 10.0 克实施例 62 的亲水性聚合物 (PVP 大 RAFT 试剂 ) 溶解在装有 40 毫升 1， 4- 二氧六环的圆底烧瓶中。向烧瓶中加入 690 微升三 ( 三甲基甲硅 烷基 ) 硅烷和 183 毫克 AIBN。溶液用氮气鼓泡 30 分钟， 然后氮气气氛下加热至 80℃保持 12 小时。冷却后的溶液滴加到二乙醚中沉淀。白色沉淀通过真空过滤收集， 在室温真空下 干燥。实施例 68 使用亲水性聚合物的方法大体上和实施例 63 相同。
实施例 64-68 和对比例 K-O
生物医学装置的制备。
配方制备是将 0.3 克实施例 59-63 的未割裂亲水性聚合物和对比例 F-J 的已割裂 的亲水性聚合物溶解在 1.7 克对比例 A( 见表 2) 的混合物中。所有的这些配方的膜在玻璃 盘间浇铸， 在 UV 炉处理 2 小时。 将膜从玻璃滑板下剥除， 放在 80 度的真空炉中 2 小时， 然后 放置在室温下。将薄膜切成小片进行可萃取度和％水量的测定。测定膜萃取度时， 将膜称 重， 在 20 毫升的异丙醇中过夜萃取， 从异丙醇中取出， 在真空炉中干燥， 再次称重。对于％ 水的测定， 另外的样品在异丙基乙醇中过夜萃取， 用去离子水交换几次， 然后在它的水化状 态下称重， 在真空炉中干燥后再称重。这个研究的结果见下面的表 9。
表9
从表 9 中可以看出， 用未割裂的 PDMA 大 RAFT 试剂和未割裂的 PVP 大 RAFT 制备的 透镜含水量和可萃取度高于割裂的 RAFT 试剂制备的透镜。高含水量归因于较高的亲水性 大 RAFT 试剂的掺入率， 因为它们能够以共价键合入网络中活性参与自由基反应。高萃取 度可以解释为端基 ( 三硫代碳酸酯或黄原酸酯 ) 减慢了网络的聚合 ( 通过 DSC 测量确定 ) 并导致聚合结束时较多的残留单体剩下。这个实施例显示了在聚合中聚合物中有硫 - 羰 基 - 硫片段的优势。
实施例 69-75
无规共聚物的制备。
向装有隔膜、 磁力搅拌器和热控制器的烘干的圆底烧瓶中加入单体 1、 单体 2、 无 水 1， 4- 二 氧 六 环、 RAFT 试 剂 乙 基 α-(O- 乙 基 呫 吨 基 ) 丙 酸 酯 (EEXP) 和 0.025 克 -4 (1.52×10 摩尔 )AIBN。向反应混合物中通入干燥的氮气鼓泡 30 分钟以去除溶解的氧。 然后反应瓶在氮气气氛下加热到 60℃保持一整夜。在大体积 (3L) 乙醚中沉淀分离出具有 RAFT 端基的共聚物。每个实施例的反应物和量见下表 10。
表 10
实施例 69-75 中的无规共聚物有如下特性， 见下表 11。 表 11
可以理解的是对本发明公开的实施方式可作各种修改。 因此如上描述不应视为限 制性的， 而仅仅作为优选实施方式的范例。 例如， 上面所述的作为本发明的最佳操作模式而 实施的功能仅用于说明目的。在不脱离本发明范围和实质的情况下， 本领域技术人员可以 实施其它的方式和方法。此外， 本领域技术人员在本发明所附的特征和优势的范围和精神 范围之内可进行设想和修改。
生物医学装置包括一种混合物的聚合产物， 该混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水 性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和一个或多个可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂 的硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置的单体， 其中所述亲水性单元 衍生自选自甲基丙烯酸， 丙烯酸， 2- 羟乙基甲基丙烯酸酯， 2- 羟乙基丙烯酸酯， N- 乙烯基吡 咯烷酮， N- 乙烯基己内酯， 甲基丙烯酰胺， N， N 二甲基丙烯酰胺， 乙二醇二甲基丙烯酸酯及 其混合物的亲水性单体。
生物医学装置包括一种混合物的聚合产物， 该混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水 性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和一个或多个可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂 的硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置的单体， 其中所述亲水性单元 包含衍生自 N- 乙烯基吡咯烷酮或二甲基丙烯酰胺的 10 到约 3000 单元。
生物医学装置包括一种混合物的聚合产物， 该混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水 性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和一个或多个可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂 的硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置的单体， 其中所述一种或多种 形成生物医学装置的单体是选自以下组的亲水性单体 ： 不饱和羧酸， 丙烯酰胺， 乙烯基内酰 胺， 聚 ( 亚烷基氧 )( 甲基 ) 丙烯酸酯， ( 甲基 ) 丙烯酸， 含羟基的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯， 亲水 性碳酸乙烯酯， 亲水性氨基甲酸乙烯酯单体， 亲水性噁唑酮单体及其混合物。
生物医学装置包括一种混合物的聚合产物， 该混合物包含 ： (a) 一种或多种亲水 性聚合物， 其包含一个或多个亲水性单元和一个或多个可逆加成断裂链转移 (RAFT) 试剂 的硫 - 羰基 - 硫片段 ； 以及 (b) 一种或多种形成生物医学装置的单体， 其中所述一种或多种 形成生物医学装置的单体是选自以下组的亲水性单体 ： 甲基丙烯酸， 丙烯酸， 2- 羟乙基甲 基丙烯酸酯， 2- 羟乙基丙烯酸酯， N- 乙烯基吡咯烷酮， N- 乙烯基己内酯， 甲基丙烯酰胺， N，N 二甲基丙烯酰胺， 乙二醇二甲基丙烯酸酯及其混合物。41