大环内酯杂质的合成方法.pdf

本发明涉及一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物进行去甲基化反应，其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基、对甲基苯基。本发明制备阿奇霉素杂质的方法，反应可在温和的条件下，通过控制试剂的量，本方法可以用于制备阿奇霉素杂质I和杂质E，本发明制备得到的阿奇霉素杂质的HPLC纯度在98％以上。

权利要求书1.  一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物 进行去甲基化反应， 其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基或对甲基苯基。2.  如权利要求1所述的制备方法，其中所述R1，R2同时为苯基。3.  如权利要求1所述的制备方法，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以下时得到阿奇霉素 杂质I。4.  如权利要求1所述的制备方法，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以上时得到阿奇霉素 杂质E。5.  如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素与溶剂混合，加入1当量的式(1)所示化合物进行去甲基 化反应，当阿奇霉素全部转化为阿奇霉素杂质I之后，再往反应液中加入1当量的式(1)所示化合物 继续进行去甲基化反应得到阿奇霉素杂质E。6.  如权利要求1所述的制备方法，所述的去甲基化反应在室温进行。7.  如权利要求1所述的制备方法，去甲基化反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干 得到阿奇霉素杂质I粗品，往粗品中加入丙酮，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。8.  如权利要求1-7任一所述的方法，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲 酰胺、DMSO或它们的任意组合。9.  如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h 后，取样送HPLC检测，反应完毕后，加入3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素 杂质I粗品，将阿奇霉素杂质I粗品加入丙酮中，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。

说明书大环内酯杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿奇霉素杂质的合成方法。
背景技术
阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素 因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于治疗呼吸道、皮肤、泌尿 系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿 奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素的主要生产国，其化学结构如式(I)所示：

阿奇霉素美国药典和欧洲药典中规定了16种杂质的检测，其中阿奇霉素杂质I不仅是其中的一种， 还是其他几种杂质(如杂质M、杂质E)的前体，目前专利申请如US2007043214、WO2004092736报道的路 线是在紫外光的照射下，乙酸钠作碱，在碘的作用下生成阿奇霉素杂质I，但本方法有较大的缺点：产率 只有45％，操作繁琐，操作中需要用紫外光照射，操作者有暴露的风险。
CN201310236710报道将阿奇霉素首先制成阿奇霉素氧化物，然后在硫酸亚铁盐酸溶液的作用下生成阿 奇霉素杂质I，但纯度较低，只有34-76％，

发明内容
阿奇霉素杂质I和杂质E是欧美药典中记载的两个杂质，需要对其含量进行控制。
本发明的目的是合成出高纯度的阿奇霉素杂质I和杂质E，以提供杂质对照品供药物活性成分(API) 质量研究用，提高阿奇霉素原料药的质量，杂质I和杂质E的结构如下式所示：

阿奇霉素杂质I(也称为3’-N-去甲基阿奇霉素)，其化学名称为(2R,3R,4S,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 4R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基 -3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮 杂环十五环-15-酮。
阿奇霉素杂质E为阿奇霉素I进一步去甲基的杂质。
一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合 物进行去甲基化反应，

其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基、对甲基苯基。在一些实施例中，R1，R2同时 为苯基。
在一些实施例中，所述的溶剂没有任何限制，只要通过一定的方式能溶解阿奇霉素且不与反应物发生 副反应即可，如可选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或DMSO中的一种或几 种。
在一些实施例中，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以下时得到阿奇霉素杂质I，当式 (I)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以上，优选2.0以上时得到阿奇霉素杂质E。
在一些实施例中，将阿奇霉素与溶剂混合，加入1当量的式(1)所示化合物进行去甲基化反应，当 阿奇霉素全部转化为阿奇霉素杂质I之后，再往反应液中加入1当量的式(1)所示化合物继续进行去甲 基化反应得到阿奇霉素杂质E。
在一些实施例中，所述的去甲基化反应的反应温度没有特别要求，如在0摄氏度至溶剂的回流温度都 可以进行，优选在室温下进行。
在一些实施例中，去甲基化反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素 杂质I粗品，往粗品中加入丙酮，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
在一些实施例中，将阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样中 控，反应完毕后，加入3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，将阿奇霉素 杂质I粗品加入丙酮中，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
本发明制备阿奇霉素杂质的方法，反应可在温和的条件下，通过控制试剂的量，本方法可以用于制备 阿奇霉素杂质I和杂质E，本发明制备得到的阿奇霉素杂质的HPLC纯度在98％以上。
本发明上下文中，所述反应完毕是指采用TLC监测反应原料点(如阿奇霉素)消失或采用高效液相 (HPLC)监控反应终点，当6-氯-3-甲基尿嘧啶式(IV)所示化合物的HPLC纯度小于或等于1.0％时即视 为反应完毕，反应时间通常在12小时以下。
术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所 处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明 作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1 阿奇霉素杂质I的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL二氯甲烷中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后， 取样中控，反应完毕后，加入30g 3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品， 纯度85％。粗品中再加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到8.5g 阿奇霉素杂质I，HPLC纯度98％。
实施例2 阿奇霉素杂质I的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL四氢呋喃中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后， 取样中控，反应完毕后，加入30g 3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品， 纯度85％。粗品中再加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到7.5g 阿奇霉素杂质I，HPLC纯度98％。
实施例3 阿奇霉素杂质E的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL四氢呋喃中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h 后，取样中控，当阿奇霉素的HPLC含量小于1.0％之后视为反应完毕，往反应液中加入3.0g的N-氟代双 苯磺酰胺，反应完毕后加入30g的3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品， 往阿奇霉素杂质I粗品中加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥 得到7.5g的阿奇霉素杂质E，HPLC纯度98％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文 内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明内。