识别睡眠模式与清醒模式的方法及用途 交叉引用
本申请要求于 2008 年 11 月 14 日提交的美国临时申请 No.61/114986 的优先权、 于 2008 年 11 月 14 日提交的美国临时申请 No.61/114997 的优先权、 以及于 2008 年 11 月 17 日提交的美国临时申请 No.61/115464 的优先权, 这些申请均作为参考而被结合于此。
技术领域 本发明针对一种分析方法, 该方法用于对采集自动物 ( 包括人类 ) 的数据进行提 取和评估, 以确定睡眠类型, 可根据该睡眠类型进一步识别生物标记及诊断应用。
背景技术 动物 ( 包括人类 ) 需要睡眠, 以正常工作。我们整个人生多达三分之一的时间均 用于睡眠。缺少睡眠将会对生理机能以及记忆及运动技能造成不利影响。甚至各种疾病均 可能与睡眠障碍有关, 诸如抑郁、 老年痴呆症以及肾脏疾病。 睡眠障碍的诊断一般产生于对 原始数据分析, 该原始数据为在患者被限于睡眠检验室内且其头部和身体上覆有电极时,
针对大脑活动、 肌肉活动以及其他因素所采集的原始数据。 通常, 结果因对该数据进行分析 的人的不同而差异较大。
脑电图 (EEG) 为一用于测量大脑所产生的电活动的工具。通过置于头表上的电极 来采集大脑的机能活动。该 EEG 可提供有关患者大脑机能的重要信息。头皮 EEG 被认为可 对细胞间隙内的突触后电流的集合进行测量, 所述突触后电流产生于已为神经传递介质所 限制的流入或流出树突的离子流。 EEG 主要于神经病学内用作癫痫的诊断工具, 然而该技术 可用于其他病理学的研究, 包括睡眠障碍。睡眠记录一般需要多种数据信道, 包括 EEG。
在 1937 年, 提出了人类睡眠分类学。该 5 分期 (stage) 分类学未包括于 1953 年 发现的快速眼动 (REM) 睡眠。5 年之后, Dement 与 Kleitman 提供了对包含 REM 睡眠分期 及 4 个非 REM(NREM) 分期的睡眠的描述。在 1968 年, 由 Rechtschaffen 与 Kales 所领导的 委员会提出了 “用于人类主体的睡眠阶段的标准术语、 技术和划分系统手册 (A Manual of Standardized terminology, Techniques and Scoring Systemfor Sleep Stages of Human Subject)” (R-K), 其延续了之前由 Dement 与 Kleitman 建立的睡眠分期的描述。R-K 将人 类睡眠分为两个慢波睡眠 (SWS) 分期 ( 分期Ⅲ和Ⅳ )、 两个中级睡眠分期 ( 分期Ⅰ和Ⅱ )、 以及 REM 睡眠。在该分类中, SWS EEG 具有中度至大量高振幅、 慢波活动 ; REM 表现出结合了 插曲式 REM( 快速眼动 ) 及低振幅肌电图 (EMG) 的相对低的电压、 混合频率 EEG ; IS 具有相 对低的电压、 混合频率 EEG, 且分期Ⅱ进一步表现出 12-14Hz 主轴摆动及短暂的高振幅 K- 复 合波 ; 清醒 EEG 包含 α 活动和 / 或低电压、 混合频率活动。在进行睡眠研究过程中, 已很 大地影响了睡眠及清醒分期的表征。近年来, 对 R-K 所提供的规则进行了修改, 移除了分期 Ⅲ / Ⅳ区别, 剩下了 3 个 NREM 分期。虽然希望睡眠记录器适应新的系统, 但睡眠分期的精 确数目依旧是非常有争议的话题。
REM 睡眠一般由一段时间的快速眼动来表征。REM 还被描述为是静态及动态的,因为在 REM 睡眠的静态部分, 存在很少的眼动或没有眼动。REM 的动态部分包括许多眼动。 REM 睡眠还被称之为 “异型的” , 因为虽然身体及大脑处于睡眠状态, 但原 EEG 显示出类似于 人的大脑处于清醒状态的模式。
考虑到不同人及每个人的睡眠结构的可变性以及人类记录的主观性, 难以基于 R-K 的 “固定” 解释, 将一晚上的睡眠客观地分割成不同分期, 亦不存在已通过使用人类或动 物大脑活动这一单个信道, 成功对多个数据集进行自动睡眠分期分类的技术 ( 诸如, 监督 与非监督分类器 )。(Himanen, S. 和 Hasan, J., Sleep Med.Rev.4, 149(2000) ; Kelly, J., 等, Clin.Electro enceph.16, 16(1985) ; H.Danker-Hopfe, 等, J Sleep Res.13, 63(2004) ; Chediak, A., 等, J.Clin Sleep Med.2, 427(2006) ; Roberts, S. 和 Tarrassenko, L., IEE Proceedings-F 139, 420(1992) ; Gervasoni, D., 等, J.Neurosci.24, 11137(2004) ; Anderer, P., 等, Neuropsychobiology 51, 115(2005) ; Flexer, A., 等, Artif Intell Med.33, 199(2005))。
电压场离头颅越远, EEG 越难以检测电活动。因为人类 EEG 记录需经头颅低通滤 波, 难以观测到颅内动物研究中所检测的较高频率, 诸如上下 SWS 状态期间的高低频率交 错、 或 REM 期间的 γ 摆动, 但已可通过使用磁性测量来对他们进行检测。 人类头皮 EEG 记录 具有很差的空间分辨率。从而, 如动物研究所得到的那样, 难以分别知晓人类 SWS 及 REM 是 否在空间上 “同步” 和 “异步” 。(Destexhe, A., 等, Neurosci.19, 4595(1999) ; Gottesmann, C, Neurosci.Biobehαv.Rev.20, 367(1996) ; Llina ′ s, R., U.Ribary, Proc.Nαtl. Acαd.ScL USA 90, 2078(1993) ; Destexhe, A.,和 Sejnowski, TJ. ″ Thalamocortical Assemblies, ″ Destexhe, A.,和 T.J.Sejnowski, Eds.(Oxford Univ.Press, Oxford, 2001)347-391 页 .)
睡眠模式的研究一贯都是重要的研究课题。为给人类使用作准备, 将啮齿动物广 泛用于科学及动物研究中已是人所共知。 进行该研究以确定药物的安全及效力、 病理状况、 遗传检测、 化妆品安全、 疫苗以及外科手术。对动物 ( 从啮齿动物、 鸟类到非人类的灵长类 动物 ) 的 EEG 的系统性研究已受到了手术要求的阻碍。植入电极可促使动物出现紧张、 失 血以及疲劳。另外, 插入电极的难度需要进行过高度训练的相关人员。因此, 对可在缺少侵 入式技术的情况下, 从单个信道的 EEG 检测大脑内的细微但在统计上相当显著的变化的自 动睡眠分析方法存在实际需求。对于人类而言, 另一需求是为生物标记和诊断应用利用新 的睡眠模式。 发明内容
整体而言, 本发明描述了一种用于基于睡眠单信道分析方法以及非侵入式记录的 结合, 对从动物头皮收集的衰减节律进行提取及分析的新型分析方法。
本发明的一方面为一种用于通过使用比传统方法更少的数据, 对睡眠阶段 ( 诸 如, REM( 快速眼动 ) 和深度睡眠 ) 进行区分的方法。单信道 EEG 足以对睡眠阶段与清醒阶 段进行解耦, 且这些阶段是可很清楚地分离的。
本发明进一步将 C3-A1 EEG 推导一般化至可选推导, 甚至包括单信道 EOG。
本发明的另一方面为一种用于通过仅使用置于头皮或头顶上的一个或两个电极, 使用一算法来检测睡眠期间所产生的之前未识别的频率波的方法。本发明的另一方面为存在一些离散的睡眠分期, 并驳倒了 REM 睡眠为 “类似清醒 的” 或 “异型的” 这一信念。虽然已知 REM 呈现 θ 波, 但通过人眼、 或之前的根据单信道人 类 EEG 的分析, 清楚的 REM/W 分离以及其它分期之间的分离并非是显而易见的。 REM 睡眠的 双峰时间分裂模式亦受到了冲击。
可用于对在严重症状症候之前便与失眠相关的疾病进行诊断的方法亦处于本发 明的范围内。
本发明进一步包括一种用于基于睡眠及清醒模式, 对药物对睡眠及清醒的影响以 及系统内的药物检测进行研究的方法。
精确地识别并定义睡眠及清醒模式的特征以产生睡眠及清醒状态的生物标记的 能力亦处于本发明的范围内。
最后, 这些方法给出了一在临床及比较研究中替代人工记录睡眠分期的快速、 经 济以及严格数量化的可选方案, 且可发现许多新的应用。
实施方式解释了利用这些信息来自动确定睡眠状态。亦描述了对睡眠质量、 病理 状况、 以及医疗效果进行自动评估的其它应用。 通过说明书及附图以及权利要求书, 根据本 公开的应用是显而易见的。 附图说明 出于清楚理解及易于实现本发明的目的, 将结合以下附图来对本发明进行描述, 其中相同的参考字符标示相同或相似的元件, 该附图被整合且构成说明书的一部分, 其 中:
图 1 为用于确定实验对象的睡眠状态信息的示例性系统的流程图 ;
图 2 为用于确定实验对象的睡眠状态的示例性系统的框图 ;
图 3 为用于确定实验对象的睡眠状态的另一示例性系统的框图 ;
图 4 为用于通过利用来自动数据 (automated data) 或人工数据来确定实验对象 的睡眠状态的示例性系统的框图 ;
图 5 为用于根据睡眠状态来确定实验对象的病理状况的示例性系统的框图 ;
图 6 为通过利用使用 3 秒频谱窗口及 1 秒滑动窗口的多窗口分析而将一信道老鼠 EEG 转换成频谱图的结果。光的渐变指示了每一频率处的频谱功率, 亮处表示高功率, 而暗 处表示低功率。点对应于 1 秒。
图 7 为优选频率分析的结果。每一点独立对应相对于基线具有最高偏移的频率。
图 8 为对图 1b 的优选频率分析图进行着色, 以独立于 EEG, 反映被盲目计分的行为 分期。点对应于 1 秒。
图 9 为在时间上与频谱移位的稀疏性相对应的时间分裂的结果, 该频谱移位表明 了优选频率图对标准化功率中的峰值波动的灵敏度。
图 10 为在给定时间处与频谱内的频谱移位的稀疏性相对应的频谱分裂的结果, 该频谱移位表明了优选频率图对标准化功率中的峰值波动的灵敏度。
图 11 为对单信道使用独立分量分析的结果, 该结果作为叶片 (SPEARS) 的一部分, 表明了三个聚类的出现 : 深麻醉 ( 蓝色 )、 清醒 ( 黄色及红色 ) 以及抽搐 ( 品红色 )。
图 12 为显示了针对深麻醉的 30 秒的原 EEG 数据的结果。
图 13 为显示了针对伴有抽搐的较浅麻醉的 30 秒的原 EEG 数据的结果。
图 14 为显示了针对移动的 30 秒的原 EEG 数据的结果。
图 15 为显示了针对运动伪迹及平静的清醒的 30 秒的原 EEG 数据的结果。
图 16 为 REM 睡眠的双峰时间分裂。 该时间分裂针对两个不同实验对象的两个不同 睡眠记录 (a-b, c-d), 在 30 秒分辨率处被计算。标记根据人工计分 (a, c) 或自动计分 (b, d) 而绘。红色的 REM 睡眠拆分为具有高时间分裂或低时间分裂的两个不同组。这在无论是 人工执行计分还是自动算法执行计分的两个记录中均是很显然的。
图 17 详细示出了原频谱以及标准化频谱。原频谱图数据以 30 秒频谱分辨率处被 计算 (a), 或于超过 1 秒增量以 3 秒频谱分辨率被计算 (b)。之后, 在时间及频率上对每一 频谱图进行数次标准化, 产生一 30 秒分辨率下的标准化频谱图以及另一超过 1 秒增量的 3 秒频谱分辨率下的标准化频谱图 (d)。虽然在原数据 (a-b) 中仅运动伪迹具有高频 ( > 20Hz) 含量, 但标准化频谱图具有更多的高频活动 (c-d)。
图 18 绘示了对经过了多次标准化的频谱图的优选频率分析。优选频率空间于图 17 所示的标准化频谱图上被计算, 并通过使用人工计分 (a) 及自动计分 (b) 而被标记。 SWS 的特点是低频 ( < 10Hz) 活动。REM 具有 β 及低 γ(20-40Hz) 活动。IS 显示出了纺锤波 活动 (12-15Hz) 以及 γ 及高 γ 活动 ( > 50Hz)。W 显示出了 β、 低 γ 以及高 γ 活动 ( > 80Hz)。对于不同实验对象而言, c-d 分别与 a-b 相同。 图 19 详细示出了在高时间分辨率下对经过了多次标准化的频谱图的优选频率分 析。图 19a-b 分别等同于图 17b-d。图 18a 及 b 的分析被分别应用至 a 及 b, 分别产生 c 及 d。图 18 中所观测到的趋势在此时间分辨率下得到了加强。高频信息对于 SWS 而言也是可 见的。
图 20 绘示了算法流程图。该算法可通过使用材料及方法内所描述的变量, 连续识 别 SWS、 IS、 REM 以及 W。之后及时地对该数据进行平滑。通过计算 REM 分布的 P 值, 再次对 REM/W 分离进行测量。如果后者超过固定值, 则 REM 被剔除, 并由 W 所替代。如果 REM 被接 受, 其可拆分为 W、 REM 以及 W。作为预防, 可将发生于夜晚最开始处的类 REM 事件标记为 W。 性能的增加非常小, 因为 REM 及 W 倾向于形成不同聚类。这是一可使用的算法 :
图 20 中的滤波器如下 :
sws_filter = mean(2NS( < 3Hz)) ;
w_filter = mean(2NS(9-12Hz)) ;
nrem_filter = mean(2NS(60-100Hz))+mean(2NS(3-4Hz))-[mean(2NS(12-14Hz) )+mean(2NS(25-60Hz))+mean(2NS(15-25Hz))] ;
AA = mean(2NS(12-14Hz)) ;
BB = mean(2NS(15-25Hz)) ;
CC = mean(WS( ≤ 3Hz)) ;
DD = mean(2NS(9-12HZ) ;
WS 与 2NS 分别对应于原频谱图与双标准化频谱图。 时间分裂对应于贯穿时间及频 率而被标准化的频谱的时间梯度绝对值的均值的 z 值计分, 且除非特别指明, 于 1-100Hz 的 范围上被计算。
图 21 绘示了自动计分与人工计分之间的一些差异。总体符合率为 76.97 %, 但
被人类计分为 IS 的半数时期 (a、 c、 青色 ) 被算法认定为 REM(b、 d、 红色 )。这些时期于 PFS(a-b) 以及时间分裂空间 (c-d), 尤其是发生于大约 2.5 小时的睡眠之后的第二组时期, 具有明显更接近于 REM 的特征, 而非更接近于 IS 的特征。由人类计分者以及另一人类计分 者对这些时期进行复查, 确实可找到 REM 的轨迹。人工计分未变。
图 22 绘示了优选频率空间以及时间分裂。该显示与图 21 所绘示的内容具有相似 的排列。图 18 的自动计分与分工计分之间的总体符合率为 83.8%。
图 23 表示经过重复标准化的标准化空间内的频谱, 频谱图在时间及频率内多次 被标准化。对 REM 睡眠进行人工计分。利用 K 均值聚类算法对稳定分量及不稳定分量进行 隔离。在多条记录 (a-b VA、 c-d、 MPI) 上经过时间及频率上的多次标准化的空间内示出了 稳定分量 ( 红色 ) 及不稳定分量 ( 绿色 ) 的平均频谱值。注意, 相对于稳定部分, REM 睡眠 的不稳定部分的低频率处具有升高的相对功率。VA 数据于 60Hz 处的衰退非常可能是因为 60Hz 的阶式滤波器的使用而造成的。
图 24 绘示了通过实验对象所聚集的数据。每一列对应于不同的实验对象。绘制 时间分裂相对于时间的视图。颜色对应于睡眠状态与清醒状态 ( 红色= REM, 白色= SWS, 青色=中级, 黄色=清醒 )。 对行进行如下描述 : 第一行表示从原数据移除伪迹及 REM 标志 ; 第二行对应于对整个文件的分析 ; 第三行对应于对仅 REM 的眼动伪迹的分析 ; 以及第四行 对应于对仅 REM 的标志及伪迹 ( 排除了眼睛 ) 的分析。 图 25 表示针对图 24 的数据的视图, 但仅画出了 REM 数据。尽管已移除了伪迹, 但 依旧可从第 1 行看出双峰时间分裂。
图 26 表示图 25 的 REM 数据, 仅显示了数据点。
图 27 绘示了图 25 的最开始的两行。
图 28 为表格 S5。该表绘示了对 REM 睡眠的时间分裂部分的统计。两个数组的每 一记录中, 均表示出了 REM 百分比、 插入部分的数量、 他们的平均持续时间以及分离时间。
图 29 为表格 S6。该表示出了 REM 睡眠的分裂部分与未分裂部分并不对应于静 态 REM 或动态 REM。在仅 VA 数据中, REM 被划分为没有眼动的时期 ( 静态 REM) 以及具有 0-25%、 25-50%、 50-75%、 75-100%眼动的时期 ( 动态 REM)。对于每一实验对象, 报告了 以上所列子状态之一出现于 REM 不稳定部分的时间百分比。静态 REM 及动态 REM 均发生于 REM 的不稳定部分。
图 30 为表格 S7。 该表示出了 REM 具有唯一的时间分裂模式, 该模式可将其与分期 Ⅰ及 W 相区分。在 30 秒的分辨率下执行如表 S2 及 S3 中所示的 A KS 分析。在人工计分的 限定下, 对 26 条记录中的 23 条记录中的 REM 与分期Ⅰ ( 左侧列 ) 以及 26 条记录中的 24 条记录中的 REM 与 W( 右侧列 ) 去除了零假设。
图 31 为表格 S9, 为 REM 分量的符合母表。对于每一实验对象, 给出了两个母表。 左侧与右侧上的母表应该分别被按列与按行读取。左侧母表的每一框对应于时间百分比, 以上被列为自动算法所定义的 REM 的分裂分量 (REM 上部 ) 或稳定分量 (REM 下部 ) 的分期 的时期已被标记为人类计分者所定义的左侧分期。M 对应于被标记为运动的时期。右侧母 表中的每一框对应于时间百分比, 左侧时期 ( 该时期通过对人工定义的 REM 进行自动分离 而被定义 ) 被列为算法所定义的以上时期。无论 REM 数据是被人类计分者所识别或是被算 法所识别, 一般通过对该 REM 数据使用 K 均值算法来完成 REM 上部 /REM 下部的区分。还分
别针对 VA 实验对象、 MPI 实验对象以及两个数据组分别计算平均符合百分比。这些母表排 除了三种情况, 其中对优选频率分布图的检查示出了算法 (MPI 7b 及 11a) 或人类计分者 (MPI 8a) 的部分的可疑性执行。 多数被人工标记的 REM 分量均落入了同样的被自动标记的 REM 分量 ( 右侧母表 )。当 REM 的不稳定部分并未被计分为 REM 时, 人非常容易将算法所定 义的 REM 的不稳定部分与分期Ⅱ相混淆 ( 左侧母表 )。
图 32 为表格 S10。该表绘示了 REM 离群值。在 4 个 VA 实验对象上, 一秒钟的人工 计分分期Ⅱ ( 该分期被算法计分为 REM) 显现出了多数纺锤波或 K 复合波确实出现在了不 稳定部分。在 4 个实验对象中的 3 个实验对象, 这对于不具有纺锤波或 K 复合波的基线分 期也是如此 ( 左列, 例外实验对象为实验对象 10)。
图 33 为表格 S12, 最近邻分析。 对缺少伪迹的时期进行识别, 以建立与伪迹的接近 是否应该为 REM 的分裂部分负责。% XY 意指 Y( 上或下 ) 的相邻者由 X(0 =相邻者并非伪 迹, 1 =一相邻者为伪迹, 2 =两个相邻者均为伪迹 ) 构成的百分比。如上表所示, 每一行对 应于不同的计分者。已在之前的图例中对在实验对象 9、 18 以及 20 的结果中所观测到的异 同进行了解释。实验对象 9 和 19 于自动识别的 REM 的分类部分分别具有 18/34 及 45/85 个分期, 这些分期没有任何相邻伪迹, 导致这两种情况中具有相同的百分比。
图 34 表示对 4 对双胞胎进行研究的结果。1-4 中每一列于 4 对双胞胎 ( 第 1 对是 异卵的, 第 2-4 对是同卵的 )。仅示出了 REM( 时间上的时间分裂 )。双胞胎展现出相类似 的时间分裂模式。 具体实施方式
应该理解的是, 本发明的附图及描述已被简化为对清楚理解本发明所需的相关元 件进行解释。同时, 出于清楚的目的, 省略了可能已为公知的其他元件。下面将参考附图, 提供详细描述。
在本申请中, 术语 “实验对象” 指动物及人类。
术语 “稳定 REM” 外表上指 REM 双峰分布的图案的底部。术语 “非稳定 REM” 外表 上指 REM 双峰分布的图案的顶部。
PCT/US2006/018120 具体公开了在此所述的方法, 该公开内容作为参考而被全部 合并于此。
本发明提供了一种用于获取并对动物及人类的 EEG 数据进行分类的系统及方法。 所获取的 EEG 信号为低功率频率信号, 并服从 1/f 分布, 藉此信号的功率与频率反向关联, 例如与频率成反比。
通常以被称之为时期 (epoch) 的时序增量来对 EEG 信号进行检查。 例如, 当将 EEG 信号用于分析睡眠时, 可将睡眠分割为一个或多个时期, 以用于分析。通过使用扫描窗口, 可将所述时期分割为不同区段, 其中所述扫描窗口定义了时序增量的不同区段。所述扫描 窗口可经由滑动窗口进行移动, 其中该滑动窗口的区段与时序序列重叠。 例如, 时期可选择 性地跨越整个时序。
根据本发明, 可对实验对象的不同形式的睡眠状态进行监视。睡眠状态被描述为 任何可区分的代表行为特性、 物理特性、 或信号特性的睡眠或清醒。 本申请所述的睡眠状态 包括慢波睡眠或 SWS、 快速眼动睡眠或 REM、 中级睡眠状态 ( 已被称之为中间状态或 IS 状态 )、 以及清醒状态。清醒状态实际上可为睡眠状态的一部分, 且清醒状态的特点可在于对 注意力的警戒或警觉程度。所述中级睡眠还可被分为第一中级睡眠以及第二中级睡眠。还 可在获得 EEG 期间获取伪迹 (artifact)。伪迹为错误表示 EEG 的数据。例如, 记录于 EEG 上的用户体内的运动可能为伪迹。示例性伪迹包括肌肉颤搐等。
现参考图 1, 该图为用于示例性系统确定实验对象的睡眠状态信息的流程图。EEG 数据 102 接收自实验对象。
示例性源数据
在在此所述的任一实施方式中, 可对各种源数据进行分析, 包括脑电图 (EEG) 数 据、 心电图数据 (EKG)、 眼动电图数据 (EOG)、 脑皮层电图 (ECoG) 数据、 颅内数据、 肌电图数 据 (EMG)、 局部场电位 (LFP) 数据、 脑磁图数据 (MEG)、 脉冲系列数据、 波形数据 ( 包括声波 及压力波 )、 以及任何展现数据频谱上的各种频率在动态功率范围内的哪些位置存在差异 ( 例如, 1/f 分布 ) 的数据。源数据可包括存储于源数据内的低功率频率处的编码数据。
在本发明的一实施方式中, 一旦从实验对象接收到数据 102, 便将该数据 102 发送 至软件程序 104, 以进行分析。
示例性系统, 该系统用于根据具有至少一低功率频率范围的源数据, 确定低功率 频率信息。 获取具有至少一低功率频率范围的源数据 102, 并将其输入至软件 104, 以确定低 功率频率信息。
用于调节源数据的示例性方法
接收具有至少一低功率频率范围 102 的源数据。例如, 可接收实验对象的脑电图 源数据。可经由单个信道或多个信道, 接收源数据。
在本发明的优选实施方式中, 单信道 EEG 足以解耦睡眠状态与清醒状态。
对源数据进行调节, 以相比于第二较高功率频率范围, 在源数据的频谱的至少一 低功率频率范围内增大动态功率范围。可使用在此描述的大量调节技术, 包括标准化以及 频率加权。
在实施方式中, 对脑电图源数据进行标准化, 以相对于较高功率、 较低频率范围数 据, 增大低功率、 较高频率范围数据, 或者更为一般地, 对不同信号部分的功率进行标准化。
在对源数据进行调节之后, 可完成各种其他处理。 例如, 可给出调节后的源数据的 视觉显示。进一步地, 可从调节后的源数据提取低功率频率信息。例如, 可从调节后的脑电 图源数据提取低功率频率信息。还可从调节后的源数据提取较高功率频率信息。
在本实施例或任意其他实施例中所描述的方法可为由计算机执行的方法, 可经由 一个或多个计算机可读媒介内的计算机可执行指令来执行该方法。 可由整合入信号处理系 统或任何其他信号数据分析仪系统内的软件来执行所显示的任意动作。
再次参见图 1, 获取实验对象的脑电图数据 102, 并将其输入至软件 104, 以确定实 验对象 106 的睡眠状态信息。该软件可采用各种技术 ( 诸如在此所述的这些技术 ) 的任何 组合, 以确定实验对象的睡眠状态信息。
现参见图 2, 示出了用于确定实验对象的睡眠状态的示例性系统 200 的框图, 其中 可对数据进行标准化, 以计算频谱图 202。另一实施方式使用多个标准化, 甚至对进一步动 态范围增大进行标准化。 可通过在时间上对频率或在频率上对时间进行标准化来执行标准
化。 用于对源数据进行调节以考虑时间上的频谱上的功率差异的示例性方法。
例如, 可接收具有至少一低功率频率范围的脑电图数据。可从源数据中移除该数 据内的伪迹。例如, 可从源数据内人工移除伪迹数据, 或经由滤波 ( 例如, DC 滤波 ) 或数据 平滑技术, 从源数据中自动滤除伪迹数据。还可利用分量分析 204 来对源数据进行预处理。 将源数据分割为一个或多个时期, 每一时期为来自序列的部分数据。 例如, 可经由多种分离 技术, 将源数据分割为多个时间段。可使用扫描窗口及滑动窗口来将源数据分离为时序增 量。可针对时间上的一个或多个时期的功率差异, 对一个或多个时期进行标准化。例如, 可 在时间上对一个或多个频率处的每一时期的功率进行标准化, 以确定用于提取信息的合适 频率窗口。此标准化可显现出一个或多个频率 ( 例如, Δ 以及 Gamma 等 ) 处的低功率以及 统计上显著的功率频移。可显现出并利用任何功率范围来进行分析。可计算已建立的合适 频率窗口之后的一个或多个时期中的每一时期的信息。此信息可包括低频率功率 ( 例如, Δ 功率 )、 高频率功率 ( 例如, Gamma 功率 )、 标准偏差、 最大振幅 ( 例如, 峰值绝对值的最大 值 ) 以及分类。可对针对一个或多个时期中每一时期所计算的信息 ( 创建诸如 Gamma 功率 /Δ 功率、 Δ 时间导数、 Gamma 功率 /Δ 功率的时间导数等的信息 ) 进行进一步计算。可针 对之前且连续的一个或多个时期计算时间偏差。在计算该信息之后, 可在一个或多个时期 之上对该信息进行标准化。可实施各种数据标准化 202 技术, 包括 Z 值计分以及其他类似 技术。
可将在考虑时间上的频谱上的功率差异的情况下对源数据的调节结果显示为一 个或多个时期的数据。例如, 可将频率加权时期显示为调节后的源数据。
用于确定实验对象的睡眠状态信息的示例性系统
获取实验对象的脑电图数据, 并将其输入至分割器, 以将该数据分割为一个或多 个时期。实际上, 时期具有相似 ( 例如, 相同 ) 的长度。可经由可配置参数来对时期长度进 行调节。转而, 可将一个或多个时期输入至标准化器 202, 以对时间上的一个或多个时期内 的频率数据进行标准化, 从而对一个或多个时期的脑电图数据进行频率加权。 之后, 将一个 或多个频率加权后的时期输入分类器, 以将所述数据分为睡眠状态, 从而生成实验对象的 睡眠状态信息 208。以下将详细描述用于确定实验对象的睡眠状态信息的方法。
用于确定实验对象的睡眠状态的另一示例性方法
接收实验对象的脑电图 (EEG) 数据。例如, 可接收脑电图数据, 相比于频谱内的第 二频率范围, 该脑电图数据在该频谱的至少一低功率第一频率范围展现出了较低的动态功 率范围。
将实验对象的脑电图数据分割为一个或多个时期。 例如, 可经由各种分离技术, 将 EEG 数据分割为一个或多个时期。可使用扫描窗口及滑动窗口来将 EEG 数据分离为一个或 多个时期。还可在分割之前或之后, 经由直流电过滤来对原数据进行过滤。还可利用分量 分析 ( 例如, 主分量或独立分量分析 ) 来对原数据进行预处理 204。在整晚的 EEG 数据中, 相对于整个晚上的 EEG 数据中的较低频率 ( 例如, Δ 以及 θ 等 ), 较高频率 ( 例如, Gamma) 展现出较低功率。在时间上对一个或多个时期的频率功率进行加权。例如, 可在时间上对 每一时期于一个或多个频率处的功率进行标准化 202, 以确定用于提取信息的合适频率窗 口。此标准化可显现出一个或多个频率 ( 例如, 例如, Δ 以及 γ 等 ) 处的低功率及统计上
显著的功率偏移。 此外, 可通过时间上具有最高相对功率的频率来表示每一时期, 以确定用 于提取信息的合适频率窗口。可选择地, 可在标准化 202 之后, 利用分量分析 ( 例如, 主分 量分析 (PCA) 或独立分量分析 (ICA))204 来进一步确定用于提取信息的合适频率窗口。可 显现出并利用任何频率范围, 以进行分析。
可在已建立合适频率窗口之后 ( 例如, 在对频率进行加权之后 ), 计算一个或多个 时期中的每一时期的信息。 此信息可包括低频率功率 ( 例如, Δ 功率 )、 高频率功率 ( 例如, γ 功率 )、 标准偏差、 最大振幅 ( 例如, 峰值绝对值的最大值 ) 以及分类。可对针对一个或 多个时期中每一时期所计算的信息 ( 创建诸如 γ 功率 /Δ 功率、 Δ 时间导数、 γ 功率 /Δ 功率的时间导数等的信息 ) 进行进一步计算。可针对之前且连续的一个或多个时期计算时 间偏差。在计算该信息之后, 可在一个或多个时期之上对该信息进行标准化。可实施各种 数据标准化技术, 包括 Z 值计分以及其他类似技术。现在可更清楚地显示出更高频率数据。
可基于一个或多个频率加权时期, 对实验对象的睡眠状态进行分类 208。例如, 可 通过任意类型的聚类技术 ( 包括 K 均值聚类 ) 来对一个或多个频率加权时期进行聚类 206。 可对从时期所计算的信息 ( 诸如 Δ 功率、 γ 功率、 标准偏差、 最大振幅 (γ/Δ)、 Δ 时间导 数、 γ/Δ 的时间导数、 以及分类 ) 进行聚类。可使用分量分析 ( 例如, PCA 或 ICA) 来确定 聚类中的参数空间 ( 例如, 所使用的信息类型 )。 在聚类 206 之后, 可将睡眠状态名称指派给时期。之后, 可将指派了睡眠状态的时 期表示为实验对象于该时期所代表的时间周期的睡眠状态表示。 分类还可整合入人工确定 的睡眠状态 ( 例如, 人工确定的 “清醒” 与 “睡眠” 睡眠状态 )。此外, 可于分类中利用伪迹 信息 ( 例如, 运动信息或较差信号数据等等 )。
示例性睡眠状态分类技术
可根据时期所代表的睡眠状态来对时期进行分类。可基于高频信息、 低频信息或 高低频信息, 根据标准化变量 ( 例如, 针对时期所计算的信息 ) 来对时期进行分类。例如, 相比于 SWA, REM 睡眠状态于较高频率处可具有相对较高的功率, 并于较低频率处, 具有相 对较低的功率。类似地, 相比于 REM, SWS 睡眠状态时期于较高频率处可具有相对较低的功 率, 并于较低频率处, 具有相对较高的功率。此外, 可将最初被分为 NREM 及 NSWS 睡眠的时 期 ( 例如, 在较高及较低频率处均具有相对低的功率 ) 分为中级睡眠, 且可将被分为 REM 及 SWS 睡眠的时期 ( 例如, 在较高及较低频率处具有相对高的功率 ) 分为离群部分。进一步 地, 可将最初被分为 NREM 及 NSWS 睡眠的时期分为中级分期Ⅰ, 并可将最初被分为 REM 及 SWS 睡眠的时期分为中级分期Ⅱ睡眠。另外, 可在分类过程中对睡眠状态进行拆分, 以寻找 纺锤波、 K- 复合波以及其他部分。可根据分类细化程度的增加, 将最初被分为一睡眠状态 的任意一组时期拆分为多个子分类睡眠状态。例如, 可将被分为 SWS 的一组时期重新分为 两个不同类型的 SWS。
还可将伪迹数据 ( 例如, 运动数据以及较差信号数据等 ) 用于睡眠状态分类。例 如, 可使用伪迹来分析最初被指派了睡眠状态名称的时期是否应因相邻伪迹数据而被重新 指派新的睡眠状态名称。例如, 可对已指派了 REM 睡眠状态名称的时期 ( 该时期具有在前 活动伪迹或清醒时期 ) 重新指派一清醒睡眠状态名称。进一步地, 例如, 可对具有连续 SWS 时期的伪迹时期重新指派一 SWS 睡眠状态名称, 因为该时期代表大的 SWS 睡眠时期而非大 的活动伪迹, 该大的活动伪迹在清醒期间更为常见。以此方式, 例如, 可在数据平滑技术中
利用伪迹数据。
示例性平滑技术
可于指派睡眠状态期间, 使用任何种类的数据平滑技术。例如, 可使用数字 ( 例如, 0 和 1) 来代表所定名的睡眠状态。之后, 可对相邻时期的睡眠状态名称数字进 行平均, 以确定时期之一是否被准确指派了睡眠状态名称。例如, SWS-NSWS-SWS( 以及 REM-NREM-REM) 的突跳 (abrupt jump) 在睡眠数据中是极其少见的。 因此, 如果已被指派睡 眠状态名称的一组时期表现出睡眠状态突跳, 则可应用平滑技术来改善指派的准确性。
现参见图 3, 该图示出了用于确定实验对象的睡眠状态的示例性系统 300 的框图。 可人工或自动从实验对象接收数据 302。 可对数据执行优选频率分析、 时间分裂或频谱分裂 304, 以确定至少一睡眠参数。可进一步对该信息进行分类 306, 以确定睡眠状态。
上述实施方式已示出了标准化 ( 例如, 使用 Z 值计分 ) 如何允许对来自脑电波信 号的更多信息进行分析。该分析 ( 之前已被执行 ) 在频率上对功率信息进行标准化。该标 准化优选使用 Z 值计分, 但亦可其他类型的数据标准化。所使用的标准化优选是无单位的, 例如 Z 值计分。如本领域所公知的, 可使用 Z 值计分来在不改变分布包络形状的情况下, 对 分布进行标准化。Z 值计分基本上被改变为标准偏差单元。每一 z 值计分标准化单元可相 对于信号的平均值, 反映信号的功率大小。 可通过从每一计分减去平均值, 将计分转换为平 均偏差形式。所有的 z 值计分标准化单元均具有统一的标准偏差。
虽然以上描述了使用 Z 值计分进行标准化, 但应该理解的是, 还可执行其他标准 化, 包括 T 计分及其他标准化。还可采用多种标准化。可通过在时间上对频率进行标准化、 或在频率上对时间进行标准化来执行标准化。
上述实施方式描述了对特定范围内的每一频率处的功率进行标准化。 该范围可为 0-100hz、 0-128hz、 或 0-500hz。该频率范围仅受采样率的限制。利用 30KHz 的示例性采样 率, 可实现高达 15KHz 的分析。
根据本实施方式, 可执行附加标准化, 该标准化可针对每一频率, 在时间上对功率 进行标准化。这导致可使用已在频率及时间上进行标准化的信息来创建标准化频谱图。该 实施方式可从脑电波数据获取附加信息, 且该实施方式描述了从所分析的数据自动检测不 同睡眠阶段。 可检测的睡眠阶段可包括但不限于 : 短波失眠 (SWS)、 快速眼动睡眠 (REM)、 中 级睡眠 (IIS) 以及清醒。根据一重要特性, 可将单信道的脑电波活动 ( 从人体头颅上的单 个位置获取 ) 用于所述分析。如上所述, 所获取的数据可为人体或其他实验对象的单信道 EEG 信息。 可例如使用 256Hz 采样率来收集所述所获取的 EEG 数据, 或可以更高的速率来对 所述所获取的 EEG 数据进行采样。可将所述数据分为多个时期 ( 例如 30 秒时期 ), 且根据 频率进行表征。
可执行第一频率标准化。可通过在每一频率槽上使用 z 值计分技术来对功率信息 进行标准化。在本实施方式中, 所述频率槽可为 1-100Hz, 且每赫兹 30 个槽。在时间上进行 标准化。这可创建标准化频谱图或 NS, 其中信号的每一频带均具有基本相同的权重。在本 实施方式中, 可通过 “最佳频率” 来表示每一 30 秒的时期, 所述 “最佳频率” 为所述时期内 具有最大 z 值计分的频率。
这创建了被称之为最佳频率空间的特定频率空间。 可完成如何对如何形成这些模 式的分析以及对该模式的特性的分析。 从而, 可根据判别函数来定义不同的睡眠状态, 其中所述判别函数寻找某些区域内的某些活动以及其他区域内的非活动 (non-activity)。 所述 函数可根据区域中的哪些频率具有活动以及哪些频率具有非活动来评估睡眠状态。
然而, 更为一般地, 可对补偿后数据执行任意形式的动态频谱计分。 在多个频率范 围中的每一频率范围中, 所述判别函数可能需要特定值, 或可能仅需要呈现或不呈现一定 量的活动。所述判别函数可仅对频率响应包络进行匹配。所述判别函数还可考虑频谱分裂 以及时间分裂 (temporal fragmentation)。
第二标准化, 该第二标准化在频率上执行。 该第二标准化产生双标准化频谱图。 这 产生了新的频率空间, 其中频带变得甚至更加明显。可使用双标准化频谱图值来形成过滤 器, 该过滤器可对所述空间内的值进行最大化地分离。
聚类技术, 该聚类技术在双标准化频率上执行。 例如, 所述聚类技术可为如之前的 实施方式所述的 K 均值算法。每一聚类可代表睡眠状态。
所述聚类实际上为多维聚类, 可对该多维聚类图形化, 以寻找其他信息。 维度数量 取决于聚类变量的数量。这解释了双标准化频谱图如何还允许更多的测量特性。
在频率上对标准化功率中的平均展宽 (spread) 进行的测量, 该测量解释了频谱 分裂也是可能的。分裂值可选择性地基于不同状态的时间分裂, 还可用作判别函数的一部 分。
依赖于所有频率处增益的均匀增大 ( 这会导致 NREM 睡眠中的运动伪迹, 且 W 会导 致单标准化频谱中出现异常升高的分裂值 ), 可在双标准化频谱上对这两个函数进行评估。
这些分裂值可用作判别函数的一部分。 重要的是, 如上所述, 该判别函数一般与任 何之前的分析技术 ( 包括人工技术 ) 截然不同。
所述计算的特点可在于分割、 或可使用重叠窗口或滑动窗口, 以增强时间配准。 这 使得许多之前绝不可能的技术成为了可能。通过实时表征, 这使得可通过动态频谱计分来 区分睡眠状态与清醒状态, 以及通过单独使用脑电波特征来区分睡眠状态与清醒状态。
上述用于数据分析的示例性方法可与用于人类的标准非侵入式 EEG 方法相结合。 这使得可以非侵入式方式提取同动物体内的衰减节律、 根据单信道 EEG 自动分析大脑活 动、 以及对动物的睡眠参数进行充分分类。
实施例
实施例 1
利用异氟烷来麻醉老鼠。轻轻地剃掉头皮。施加导电胶体 (electrogel), 并利用 胶棉固定标准 6mm 镀金电极。通过使用 PCT 申请 WO2006/1222201 中描述的软件及技术, 使 用如上所述的高级计算技术来对结果数据进行分析。
通过电极收集来自老鼠大脑的电压信号, 并将其发送至计算机, 以进行分析。 将该 信号大致分为 3 个第二信号时期。计算每一时期的频率谱, 以产生整个记录频谱。之后在 频率上对最终频谱进行标准化, 这允许对之前未识别的频率进行检测。
在每一时间时期, 仅对相对应基线具有最高偏移的频率进行绘制。最终的图示出 了该相对于基线的空间内的不同特征。 再次参见图 2, 可使用这些信号来创建用于多标准化 ( 在时间及频率上的标准化 ) 频谱图 202 的变量, 以创建参数空间, 从而对分期进行分离。 还可对多标准化频谱图使用分量分析 204, 以创建聚类 206。
用于区分数据组的示例性计算方法存在大量用于计算信号处理以将数据分入不同类的聚类及分类法。如在此所述 的, 所使用的聚类方法为 K 均值聚类, 但用于区分数据组的任何计算信号处理方法均可被 使用。类似地, 如在此所述的, 使用了诸如分量分析 ( 例如, 主分量及独立分量分析 ) 的分 类方法。
以下提供了计算方法的概述。
聚类 ( 或聚类分析 ) 为无监督学习 (unsupervised learning), 其中类假定未知, 且目标是从数据找到这些类。例如, 通过使用基因表达谱的新肿瘤类识别为无监督学习形 式的。
分类 ( 或分类预测 ) 为监督学习 (supervised learning) 方法, 其中对类进行预 定义, 且目标为理解根据标记对象组进行分类的基准, 以及建立用于未来的未标记观测的 预测器。例如, 将恶性肿瘤分入已知类为一种监督学习形式。
聚类涉及多个不同的步骤 :
去掉对象之间的合适距离。
选择应用一聚类算法。
聚类过程一般分为两种类型 : 层次方法以及分割方法。层次方法可为分裂式的 ( 上 - 下 ) 或合并式的 ( 底 - 上 )。层次聚类方法产生树或树枝状图。层次方法从最小 ( 其 中所有对象均位于一聚类中 ) 至最大集合 ( 其中每一次观测均处于其自身的聚类中 ) 提供 聚类层次。 分割方法一般需要对聚类的数量的说明。之后, 确定用于将对象分割至聚类的机 制。这些方法将所述数据分成 K 个预指定数量的互斥且穷尽的组。所述方法反复将观测重 新分配至聚类, 直至一些标准被满足 ( 例如, 最小化聚类内平方和 )。分割方法的实施例包 括 k 均值聚类、 围绕中心点分割 (PAM)、 自组织映射 (SOM) 以及基于模型聚类。
实际中所使用的大多数方法为合并式层次方法, 这主要是由于高效准确算法的实 用性。然而, 两种聚类方法均具有他们的优缺点。层次的优点在于快速计算 ( 至少对于合 成式聚类而言 ), 且缺点在于他们是刚性的且无法针对方法中早期所作的错误决定进行更 正。分割的优点在于此方法可提供 ( 大致 ) 满足最佳标准的聚类, 且缺点在于其需要一初 始 K, 且该方法可能需要消耗很长的计算时间。
总而言之, 出于以下各种原因, 聚类为比分类更困难的问题, 所述原因包括 : 标记 后的观测不存在学习定势, 且组的数量通常是未知且含蓄的。 因此, 必须首先选择聚类方法 中的相关特性以及距离测量。
分类
可使用涉及统计、 机器学习以及心理测验的技术。 分类器的实施例包括逻辑回归、 判别分析 ( 线性的以及二次的 )、 主分量分析 (PCA)、 最近邻分类器 (K 最近邻 )、 分类和回 归树 (CART)、 对微阵列、 神经网络以及多项式对数线性模型进行预测分析、 支持向量机、 集 合分类器 ( 装填、 提升、 森林 ) 以及进化算法。逻辑回归为线性回归的一变形, 其在因变量 ( 应变量 ) 为二分变量 ( 即, 其仅具有两个值, 通常代表一些终点事件存在或不存在, 通常被 编码为 0 或 1) 且自变量 ( 输入变量 ) 为连续、 绝对或连续及绝对时被使用。例如, 在医学 研究中, 患者生存或死亡, 或临床对象对于某一病毒抗体而言为阳性或阴性。
不同于普通的回归, 逻辑回归并不直接将因变量模拟成因变量的线性组合, 其也
不假定因变量呈正常分布。相反, 逻辑回归将事件发生的概率的函数模拟为解释变量的线 性组合。 对于逻辑回归而言, 概率与解释变量以此方式相关而形成的函数为逻辑函数, 当按 解释变量的线性组合的值绘图时, 该逻辑函数具有 C 形或 S 形。
在分类中通过以下方式来使用逻辑回归 : 将所述逻辑函数与数据相拟合, 基于各 种解释变量的拟合概率, 对该各种解释变量进行分类。 之后, 基于后续数据的协变量模式以 及估计概率, 对后续数据进行分类。
判别分析 :
概括地说, 判别分析将样本表示为空间内的点, 之后对该点进行分类。 线性判别分 析 (LDA) 寻找一最佳平面, 该最佳平面对属于两个类的点进行了最好地分离。相反, 二次判 别分析 (QDA) 寻找一最佳曲面 ( 二次曲面 )。两种方法均致力于使得一些形式的分类错误 最小化。
Fisher 线性判别分析 (FLDA 或 LDA) :
LDA 利用大的组间与组内平方和之比, 寻找数据的线性组合 ( 判别变量 ), 并根据 判别变量, 通过均值向量逼近 x 的类来对观测 x 的类进行预测。LDA 的优点在于其简单直 观, 其中测试情况的预测类为具有最接近均值的类, 且实际中易于实施, 具有很好的性能。 最近邻分类器
最近邻方法基于对观测之间的距离的测量, 诸如欧几里德距离或一减去两个数组 之间的相关系数。K 最近邻分类器通过以下方式对观测 x 进行分类而工作 :
- 在学习定势中寻找最接近 x 的 k 个观测 ;
- 通过多数决的方式对 x 类进行预测, 即选择这 k 个邻近类中最普通的类。k = 1 的简单分类器基本上是非常成功的。 大量具有很小或没有相关性的无关或噪声变量可能会 大幅降低最近邻分类器的性能。
现参见图 4, 示出了通过利用自动数据或人工数据来确定实验对象的睡眠状态的 示例性系统 400。可使用自动数据 402 以及人工计分数据 404 来计算频谱图 406。可应用 上述方法来对数据进行分析 408, 并在之后确定实验对象的睡眠状态信息。
实施例 2 示出了应如何应用示例性方法、 通过使用自动或人工数据并根据单信道 EEG 来确定睡眠模式。
实施例 2
从在 26 个健康人体实验对象中得到的 26 个不同的多导睡眠记录, 获取 26 个夜晚 的睡眠 ( 每晚 8 小时 ) 的单信道 EEG(C3-A2 推导 )。EEG 数据及人工计分由每一机构的机 构审查委员会所批准的实验过程来提供。
以 256Hz 收集 EEG 数据, 并利用 60Hz 的阶式滤波器 (UCSD) 对该 EEG 数据进行 0.3-100Hz 的带通滤波, 或以 250Hz 收集 EEG 数据, 并对该 EEG 数据进行 0.53-70Hz 的带通 滤波 (MPI)。在 10K 处对这些记录进行放大, 并根据 R-K 在 30 秒的时期内对这些记录进行 人工计分。对于每一记录, 可通过使用标准多窗口技术, 在 30 秒的时期上的 2 个正交锥面 上, 计算整夜的频谱图。之后, 通过针对时间上的每一频率槽 (1-100Hz, 30 槽每 Hz) 进行 z 值计分, 对功率信息进行标准化。该标准化频谱图 (NS) 均等地权衡了每一频带。通过具 有最大 z 值计分的频率来代表每个 30 秒分段。在该优选频率空间 (PFS) 中, 睡眠与清醒 状态被大体上分为不同模式 ( 图 21 和 22)。W 一般由 α 频带 (7-12Hz) 来表征, 且有时由
β 频带 (15-25Hz) 来表征。IS 在主轴频率 (12-15Hz) 中展现出突出的活动。令人惊讶的 是, REM 由 θ 紧凑频带 (4-8Hz) 所限定, 且有时由 β 频率 (12-15Hz) 所限定, 而 SWS 由 Δ 活动所支配。当在相重叠的 3 秒窗口及 1 秒滑动窗口上计算时, 除了出现于 REM 内的 β 活 动, 可于 PFS 内见到类似的趋势。在所述分辨率下, 相比于 30 秒分辨率, REM 更似 “类清醒 (awake-like)” 。 然而, 在所述分辨率下, 所有的睡眠状态, 无论其是被人工识别还是被自动 识别, 在优选频率空间内均具有不同的特征。
在每一时间点, 在频率上对标准化频谱图进行 z 值计分可创建双标准化频谱图。 在此空间内, PFS 中所出现的频带依旧具有正值, 而暗区域则倾向于具有负值。通过加上于 PFS 内显示为频带的频率的双标准化频谱图值以及减去那些未于 PFS 内显示为频带的频率 的双标准化频谱图值, 可构建滤波器, 该滤波器可对状态进行最大化的分割。一者使 W 最 大化 (‘W 滤波器’ ), 另一者将 NREM 从 W 及 REM 分离 (‘NREM 滤波器’ ), 第三者区分 IS 与 SWS(‘SWS 滤波器’ )。这三个滤波器的输出跨越一空间, 其中三个宽的睡眠分期以及 W 趋 向于分离。
有趣的是, 分期Ⅰ并不于任一空间内聚类, 且 SWS 仅形成一聚类 ( 而非两个, 一个 针对分期Ⅲ, 一个针对Ⅳ )。后者与 R-K 的最新修订相一致, 该 R-K 的最新修订放弃了分期 Ⅲ / Ⅳ的区分。 以 30 秒为增量, 完成对分期Ⅰ及Ⅲ的人工计分。 在此分辨率下, 在大多数记 录中, 被人工标记为分期Ⅲ的时期并不会从被人工标记为分期Ⅱ或分期Ⅳ的时期内消除, 且在 PFS 内的多数记录中, 被人工标记为分期Ⅰ的时期无法与被人工标记为分期Ⅱ、 REM 或 W 的时期相区分。因此, 可以想象, 分期Ⅰ及Ⅲ自身并非静态睡眠状态, 而是过渡的。然而, REM 非常易于与清醒相区分。因此, 人类睡眠不应再被理解为 “类清醒” 或 “似是而非的” 。
将 K 均值聚类算法 ( 图 20) 应用至上述空间内的标准化数据, 以对睡眠状态进行 分类。即使以不同方式对 VA 与 MPI 数据进行过滤, 睡眠聚类与清醒聚类的大致位置在组 之间依旧是相近的。此外, 虽然在 MPI 数据组对所述算法进行了优化, 但其在 VA 数据上执 行可达到 80.6%, 这对于使用单信道数据而言是空前的且类似于使用多个信道的其他算法 的性能。(Flexer, A., 等, Artiflntell Med.33, 199(2005))。VA 组亦具有低于 MPI 组的 标准平均误差, 即使前者具有 6 个实验对象, 而后者具有 20 个实验对象 ( 分别为 1.73%与 1.78% )。在 4 个分期上, 与对全部数据的人类计分的平均符合率为 77.58%。通过对自动 及人工得出的睡眠结构图 ( 该睡眠结构图绘制了给定实验对象于给定夜晚的睡眠分期 ) 进 行重叠, 可显示出惊人的一致。在 26 个记录中的 2 个记录中, 可显示出算法对数据进行错 误的标记, 且在这些情况下, 虽然与剩余的数据相比, 这些数据显示了不同, 但在优选频率 分布图上对人工积分的显示确实示出了睡眠及清醒分期的不同特征。对于 VA 数据, 在将算 法的性能与由同一人或更有经验的记分员所记录的数据进行了比较时, 与算法的平均符合 率会增大, 且处于 82.4-83.3%的范围。
可在 30 秒分辨率 ( 图 7a, c 图 S8) 及 1 秒分辨率 ( 图 7b, d 图 9) 这两个分辨率, 将 时间及频率上的进一步标准化应用至整晚的频谱图。 在此, 睡眠及清醒分期在整个 1-100Hz 频谱上铺上展现出宽频带模式的 REM、 W 以及 IS( 图 8、 图 9c-d)。
在此空间, 可对时间上的标准化功率分裂 ( 时间分裂 ) 进行测量 ( 图 16、 21-22)。 该分析显现出了 REM 睡眠的双峰分布。 该模式于频率范围被变窄至 4-40HZ 时依旧存在 ( 数 据未示出 )。REM 更为碎裂的部分以每晚 37.42±2.70 个时期的比率, 占据 REM 的 ( 平均值± 平均标准误差 )26.18±1.7%, 持续平均 36.18±1.27 秒并被平均 129.08±11.04 秒的 稳定 REM 所分离 ( 图 28)。REM 的这些分量并不对应于静态 REM 及动态 REM( 图 29), 且展现 出不同的频谱特征 ( 图 23)。REM 的这一非稳定部分与稳定部分相比 ( 图 31-32) 更像是被 分期Ⅱ所扰乱。在这些情况下, REM 内的一些纺锤波及 K- 复合波促使这些时期被分为分期 Ⅱ ( 图 21), 尽管他们可能已在更精细的时间分辨率下被分作 REM。根据 R-K 规则, 在 REM 中, 纺锤波与 K- 复合波不可能被小于 3 分钟所分离。虽然无法在 REM 中找到 K- 复合波及 纺锤波, 但根据在此给出的分析, 这些信息并不会导致 REM 内的双峰时间分裂模式, 因为人 工计分的 REM( 该 REM 内可能缺少纺锤波及 K- 复合波 ) 依旧展现出这一模式 ( 图 16a-b、 21-22、 31 右列 )。 此外, REM 在没有主轴频率功率的情况下, 依旧在频谱上展现出双峰分布。 时间分裂对标准化功率的突变非常敏感。此变化还可能由伪迹所引起, 且在低功率 EEG 的 背景下, 他们所产生的变化会被增强。因此, 一些类型的伪迹如果不导致所有的 REM 双峰时 间分裂, 也会导致大部分的 REM 双峰时间分裂。当从分析中丢弃与已知的含有某些运动伪 迹的时期相邻近的时期以及一些具有大于 25Hz 的优选频率的时期时, 可减小不稳定 REM 的 百分比, 即使双峰模式依旧可见。 当隔离越多伪迹时, 双峰模式将越不明显。 然而, 当在 6 种 情况中的 4 种情况中 ( 当 REM 被另一计分者视觉识别时, 为 6 种情况中的 5 种情况 ) 将这 些伪迹包含于分裂分析中时, 他们会引起 REM 非分裂部分的更高百分比 ( 对于自动计分而 言, 为 6 种情况中的 6 种情况 ), 且所有人工计分情况中仅两种情况 ( 实验对象 9 中的 REM 非分裂部分为 71.91%, 且取决于不同的计分者, 实验对象 20 中为 50.73%及 52.24% ) 以 及所有自动计分情况中仅一种情况 ( 实验对象 9 中的 REM 非分裂部分为 75.9%, ), 他们占 据 REM 任一部分的百分比小于 50%。对自身不包括伪迹的时期进行最近邻分析 ( 图 33)。 根据人工计分 ( 对于一计分者为 5/6 的实验对象, 对于另一计分者为 6/6 的实验对象 ), 几 乎在所有情况下, 相比于 REM 的非分裂部分, REM 的分裂部分均具有更多的含有伪迹的相邻 部分。当在多数实验对象内自动检测 REM 时, 分裂时期与非分裂时期这两者中的大多数时 期均缺少相邻伪迹。必须对这些数据进行进一步分析, 以识别可能导致所观测到的模式及 可能的新睡眠状态的 EEG 特性。虽然如此, 时间分裂依旧提供了另一变量, 该变量可很容易 地将 W 与 W 及分期Ⅰ这两者相区分 ( 图 30)。
示例性睡眠统计
在在此所述的任一技术中, 可根据调节后的源数据, 生成各种统计。例如, 可根据 已被分类为睡眠状态的调节后的源数据, 生成睡眠统计。示例性睡眠统计可包括包含以下 内容的信息 : 睡眠分期密度、 睡眠分期插入部分的数量、 睡眠分期平均持续时间、 周期时间、 睡眠分期之间的间隔时间、 睡眠分期分离统计、 睡眠的起始、 快速眼动睡眠潜伏期、 趋势回 归系数以及趋势统计显著性测量等。
示例性睡眠数据展示
在此处的任一实施例中, 可展示基于睡眠状态数据的电子报告或纸式报告。此报 告可包括针对实验对象的用户化睡眠状态信息、 睡眠状态统计、 病理状况以及对睡眠的医 疗和 / 或化学效果等。还可展示对筛选试验以及行为变化等推荐。虽然于一些实施例中示 出了特定睡眠数据及低频信息结果, 但亦可使用其他睡眠数据展示及数据可视化。
示例性计算机实施方法
在此所述的任一计算机实施方法均可由自动化系统 ( 例如, 计算机系统 ) 中的软件来执行。可支持全自动操作 ( 例如, 不需要人工干预 ) 或半自动操作 ( 例如, 由人工干预 进行协助的计算机处理 )。 在一些情况下可能需要用户干预, 诸如调节参数或对结果进行考 虑。
此软件可存储于一个或多个计算机可读介质上, 该软件包括用于执行所述动作的 计算机可执行指令。此介质可为实体介质 ( 例如, 物理介质 )。
以上描述了如何使用信息来确定睡眠状态。这些技术还可用于其他应用 ( 包括表 征睡眠状态 ) 以及其他技术。应用可包括基于他们的睡眠状态以及基于之前基于那些睡眠 状态而改变大脑功能时所确定的变量, 确定患者是否已服用了某些类型的药物。
现参见图 5, 该图为示出了用于根据睡眠状态确定实验对象的病理状况的示例性 系统 500 的框图。获取动物的脑电图数据, 并将其输入至睡眠状态分析器, 以确定实验对象 的病理状况。
可基于睡眠状态 506, 检测动物的病理状况。例如, 可取得动物的睡眠状态 502, 并 对其进行分析 504, 以确定睡眠状态表示正常睡眠还是非正常睡眠。 非正常睡眠可指示病理 状况 508。例如, 可从具有病理状况的动物取得睡眠状态, 并对公共属性进行分析, 以生成 示例性区别 “病理状况” 睡眠状态曲线图和 / 或代表具有病理状况的睡眠状态统计。可将 此曲线图或统计与所确定的动物睡眠状态进行比较, 以检测该实验对象是否具有病理状况 或病理状况的一些早期指标。可检测和 / 或分析各种病理状况。例如, 与睡眠相关的病理 状况可包括癫痫、 老年痴呆症、 抑郁症、 脑创伤、 失眠症、 下肢不宁综合症以及睡眠呼吸中止 症。 例如, 在多导睡眠图上, 患有老年痴呆症的实验对象可显示出与他们的痴呆程度比例的 减少的快速眼动睡眠。
猝睡症与突然过渡至 REM 相关联。现已报道, 发作性睡眠病的动物的 EEG 内存在 不稳定模式。如果这也适用于 REM 及人类, 则发作性睡眠病患者可能也会在他们的 REM 分 裂模式中具有显著的不同。
许多其他疾病也与睡眠障碍有关。 例如, 抑郁症便与短的 REM 潜伏期及增长的 REM 睡眠相关联。帕金森病也与 REM 行为障碍相关联。老年痴呆症患者已具有不稳定的睡眠模 式。 这些状况及他们的治疗 (MAOI, 用于针对抑郁障碍 REM ; 抗胆碱酶剂, 用于针对老年痴呆 症, 也影响 REM) 可与稳定及不稳定 REM 的新表达方式相关联, 这可用于对病理及治疗进行 评估。
所述优选频率及重复的优选频率还可助于提取病理及治疗的生物标记。
可影响睡眠的示例性医药及化学药品
在在此所述的任一技术中, 可通过对所获取的动物的源数据进行分析, 确定医药 及化学药物对动物的睡眠状态的影响。例如, 可通过酒精、 尼古丁以及可卡因的使用, 改变 睡眠状态。 可影响睡眠的示例性医药包括类固醇、 茶碱、 减充血剂、 苯二氮平类药物、 抗抑郁 药、 单胺氧化酶抑制剂 ( 例如, 苯乙肼及吗氯贝胺 )、 选择性血清素再吸收抑制剂 ( 例如, 氟 西汀 ( 销售名为 Prozac )) 及舍曲林 ( 销售名为 Zoloft )、 甲状腺素、 口服避孕药丸、 抗高血压药、 抗组胺药、 神经松驰剂、 安非他命、 巴比妥类药以及麻醉药等。
可使用睡眠模式作为上述病理状况及医疗效果的诊断方法。 以下实施例示出了可 如何使用睡眠模式作为对个体进行识别的生物标记。
实施例 3通过使用上述睡眠分期技术来对四对双胞胎的睡眠数据进行分析。
1-4 中每一列对应于 4 对双胞胎 ( 第 1 对是异卵的, 第 2-4 对是同卵的 )。仅示出 了 REM( 时间上的时间分裂 )。双胞胎展现出相类似的时间分裂模式 ( 图 34)。
在此描述了一般结构及技术以及更为具体的实施方式, 该实施方式可用于影响实 现更为一般的目标的不同方式。
贯穿本申请, 参考了各种公开文本、 专利和 / 或专利申请, 以对本发明有关的技术 的状态进行更为全面的描述。这些公开文本、 专利和 / 或专利申请的公开内容均作为参考 而被整体合并于此, 且对于同一句子或之前的句子内所具体引用的主题而言, 便如每一独 立的公开文本、 专利和 / 或专利申请均被专门且单独地表示为作为参考而被合并一样。
虽然以上仅具体公开了一些实施方式, 但其他实施方式也是可能的, 且发明人希 望这些实施方式均被包含于本说明书内。说明书描述了实现更为一般的目标的具体实施 例, 然而该更为一般的目标亦可以其他方式实现。 本公开希望是示例性的, 且权利要求书意 欲覆盖本领域技术人员可预见的任何修改或可选实施方式。 例如, 其他应用也是可能的, 且 判别函数及特征的其他形式也是可能的。虽然上述根据 “优选频率” 对频率进行了非常宽 泛的界定, 但应该理解的是, 对所述信息进行更为严格的界定亦是可能的。而且, 虽然上述 仅涉及了根据 EEG 数据确定睡眠状态, 且仅涉及了一些不同类型的睡眠状态确定方式, 但 应该理解的是, 其他应用也是可能发生的。
已于示例性实施方式内对本发明的原理进行了解释及描述, 对于本领域技术人员 而言很显然的是, 所描述的实施例均为解释性实施方式, 且可在不被背离这些原理的情况 下, 在布局及细节上对这些实施例进行修改。任何实施例的技术均可被整合入任何其他实 施例中的一个或多个实施例中。
而且, 发明人希望仅使用了词语 “用于……的装置” 的那些权利要求可根据 35 USC 112 第 6 段来解释。此外, 任何权利要求均不受说明书的限定, 除非这些限定已明确包含于 权利要求之内。