说明书手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及手性化合物，尤其涉及手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制 备方法和用途。
背景技术
心血管疾病严重威胁人类健康，是人类死亡的主要原因，其中突发性心源 性猝死，是心血管疾病死亡的主要原因，而室速和室颤是导致心源性猝死的重 要原因。大多数冠心病，心肌肥大，心肌缺血及心力衰竭等患者都是因为发生 室速和室颤失控而死亡。
目前临床上的抗心律失常药物可分四类：Ⅰ类是以奎尼丁为代表的钠离子 通道阻滞剂；Ⅱ类是以普奈洛尔为代表的β-受体阻滞剂；Ⅲ类是以溴苯乙铵为 代表的延长动作电位时程的药物；Ⅳ类是以维拉帕米为代表的钙通道阻滞剂。 以上所述的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类在抗心律失常同时均具有对心肌抑制的副作用，Ⅲ类 抗心律失常药能延长动作程对室速和室颤均有效，是目前抗心律失常药物研究 方向。
异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，其中许多具有重要的生理活性， 尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小 檗胺、蝙蝠葛碱、粉防已碱、木防已碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去 甲乌药碱以及原小檗碱类生物碱小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降 血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等。其中小檗碱呈现Ⅲ类抗心 律失常活性，临床用于治疗难治性室速室早，总有效率达60%以上。但它为季 铵盐口服吸收差且不规则。
因此本领域迫切需要提供更有效的抗心律失常和改善心功能的药物。
发明内容
本发明旨在提供有效的抗心律失常药物。
在本发明的第一方面，提供了一种如式Ⅰ所示的手性化合物或其盐，所述的 化合物是(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、或 (-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；
在另一优选例中，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、或草酸盐； 更优选如式Ⅰ所示的手性化合物中的氮成盐酸盐。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的手性化合物或 其盐的制备方法，所述的方法包括步骤：
将如式Ⅱ所示的消旋1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四 氢异喹啉通过手性制备柱分离得到如上所述的本发明提供的手性化合物；
在另一优选例中，所述的手性制备柱是选用CHIRALPAK ADHs、 CHIRALPAK AYHs、CHIRALPAK OZHs、CHIRALPAK ICs或CHIRALPAK IC。
在另一优选例中，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、或草酸盐； 更优选如式Ⅰ所示的手性化合物中的氮成盐酸盐。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的手性化合物或其 盐的用途，用于制备治疗抗心律失常和/或改善心功能的药物。
据此，本发明提供了更有效的抗心律失常和改善心功能的药物。
附图说明
图1是使用手性制备柱CHIRALPAK IC消旋的C-409中的(+)-C-409和 (-)-C-409的分离谱图。
图2是使用手性制备柱CHIRALPAK IC分离所得的(+)-C-409纯度检测谱 图。
图3是使用手性制备柱CHIRALPAK IC分离所得的(-)-C-409纯度检测谱 图。
具体实施方式
发明人经过深入的研究和尝试，探索了一种将消旋的C-409中的旋光异构 体(+)-C-409和(-)-C-409有效分离的方法，因此得到了这两种纯净的异构体，并 且发现这些异构体具有更佳的抗心律失常和心功能改善的作用。
如本发明所用，“手性化合物”或“本发明提供的手性化合物”都是指如式 Ⅰ所示的化合物(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉、或(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、或 是它们的盐类。
在本发明中，(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉可以使用代号(+)-C-409；(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉可以使用代号(-)-C-409。
手性化合物
消旋的(±)-C-409是如结构式Ⅱ所示的化合物：
消旋的(±)-C-409曾以“一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用”申请 了中国专利（ZL03129659.9，ZL200710181295.7）进行保护。
发明人对其进行了深入的研究，通过手性制备柱分离得到了手性纯度的如 式Ⅰ所示的(+)-C-409和(-)-C-409：
因手性的(+)-C-409和(-)-C-409分子结构中含有氮原子，可与常用的酸成 盐。其中的酸没有严格要求，只要能与(+)-C-409和/或(-)-C-409成盐即可。其 中包括常用的无机酸盐和有机酸盐，优选采用盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、或 草酸盐，更优选如式Ⅰ所示的手性化合物中的氮成盐酸盐。
手性化合物的制备方法
发明人对异喹啉化合物中的光学异构体进行了手性制备柱的制备分离，分 别得到了手性纯度的(+)-C-409和(-)-C-409：
手性分离制备的方法没有严格要求，只要按手性分离制备的常规方法将消 旋的(±)-C-409中的(+)-C-409和(-)-C-409分开即可。
将消旋的(±)-C-409中的(+)-C-409和(-)-C-409分开需要进行一定的分离方 法研究。
选用手性柱CHIRALPAK ADHs（0.46cm I.D.×15cm L）：（1）流动相 为正己烷:异丙醇:二乙胺=70:30:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4 ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离；（2）流动相为 正己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离；（3）流动相为乙醇: 二乙胺=100:0.1，流速为0.6ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul），样品浓度 （3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离。
选用手性柱CHIRALPAK AYHs（0.46cm I.D.×15cm L）：（1）流动相 为正己烷:异丙醇:二乙胺=70:30:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4 ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离；（2）流动相为 正己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离；（3）流动相为乙醇: 二乙胺=100:0.1，流速为0.6ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul），样品浓度 （3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。
选用手性柱CHIRALPAK OZHs（0.46cm I.D.×15cm L）：（1）流动相 为正己烷:异丙醇:二乙胺=70:30:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4 ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离；（2）流动相为 正己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离；（3）流动相为乙醇: 二乙胺=100:0.1，流速为0.6ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul），样品浓度 （3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离。
选用手性柱CHIRALPAK ICs（0.46cm I.D.×15cm L）：（1）流动相为正 己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离；（2）流动相为乙醇: 二乙胺=100:0.1，流速为0.6ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul），样品浓度 （3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409部分分离。
选用手性柱CHIRALPAK IC（0.46cm I.D.×15cm L）：（1）流动相为正 己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离；（2）流动相为甲基叔 丁基醚:甲醇:二乙胺=90：10:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（2ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。（3）流动相为正己烷: 甲醇=50:50，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样量（2ul），样品浓度（3.2mg/ml)， (+)-C-409和(-)-C-409基线分离。
在本发明的一个实施例使用了一个有效的手性制备液相方法，但分离的方 法并不仅限于此方法。
仪器：YMC公司的K-prep HPLC machine紫外检测器
色谱柱：chiralpak IC column,3cm I.D.*25cm Length,
流动相：Hexane/Ethanol=50/50(v/v)，流速20ml/min，温度35℃，波长 254nm。
将原料（消旋的(±)-C-409）配制成浓度6mg/ml的流动相溶液。每次进样 6ml，即一次上样36mg。用上述手性制备液相方法制备，分别收集富含 (+)-C-409和(-)-C-409组分的流出液，可多次重复操作。将每次制备富含 (+)-C-409的流出液合并，用旋蒸蒸发器蒸除溶液得到(+)-C-409。将每次制备富 含(-)-C-409的流出液合并，用旋蒸蒸发器蒸除溶剂得到(-)-C-409。
将制备所得的(+)-C-409和(-)-C-409分别进行手性HPLC定位，并进行手性 纯度检测，以确定所收集产物的光学纯度。手性柱CHIRALPAK IC（0.46cm I.D. ×15cm L），流动相为正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.1，流速为1ml/min，柱 温35.0℃，样品用流动相溶解，进样量（6ul）。在此高效液相条件下(+)-C-409 和(-)-C-409得到了有效的分离，(+)-C-409的保留时间为8min，(-)-C-409的保 留时间为10min。(+)-C-409纯度为99.4%，(-)-C-409纯度为99.6%。图谱见附 图1、附图2、附图3。因手性的(+)-C-409和(-)-C-409分子结构中含有氮原子， (+)-C-409和(-)-C-409与盐酸成盐分别得到(+)-C-409盐酸盐和(-)-C-409盐酸盐。
(+)-C-409盐酸盐和(-)-C-409盐酸盐的理化性质：(+)-C-409盐酸盐和 (-)-C-409盐酸盐具有旋光性。其中(+)-C-409盐酸盐的比旋度为+20.6（C1， 1%盐酸甲醇），(-)-C-409盐酸盐的比旋度为-20.8（C1，1%盐酸甲醇）。
手性化合物的用途
通过对通式（Ⅰ）的手性四氢异喹啉衍生物及其盐进行了对抗大鼠冠脉结 扎再灌室性心律失常作用研究，发现手性的(+)-C-409和(-)-C-409具有抗心律失 常作用和改善心功能的效应。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所 揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特 征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、首次从消旋的(±)-C-409中分离得到了手性的(+)-C-409和(-)-C-409。
2、首次发现了(+)-C-409和(-)-C-409具有抗心律失常作用和改善心功能的 效应，且(-)-C-409的效果优于(+)-C-409。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所 有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是 指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于 本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中使用的消旋的(±)-C-409按中国专利（ZL03129659.9， ZL200710181295.7）进行合成制得。
实施例1
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉（(-)-C-409）的制备
手性制备液相方法：仪器：YMC公司的K-prep HPLC machine紫外检测 器，色谱柱：chiralpak IC column,3cm I.D.*25cm Length，流动相： Hexane/Ethanol=50/50(v/v)，流速20ml/min，温度35℃，波长254nm。
将原料（消旋的(±)-C-409）734mg，配制成浓度6mg/ml的流动相溶液。 每次进样6ml，即一次上样36mg。用上述手性制备液相方法制备，分别收集 含有(+)-C-409和(-)-C-409组分的流出液。每次进样6ml重复操作，直到消旋 的C-409原料溶液进完。将每次制备富含(+)-C-409的流出液合并，用旋蒸蒸发 器蒸除溶液得到固体产品(+)-C-409301mg。将每次制备富含(-)-C-409的流出 液合并，用旋蒸蒸发器蒸除溶剂得到固体产品(-)-C-409323mg。
将制备所得的(+)-C-409和(-)-C-409分别进行手性HPLC定位，并进行手性 纯度检测，以确定所收集产物的光学纯度。手性柱CHIRALPAK IC（0.46cm I.D. ×15cm L），流动相为正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.1，流速为1ml/min，检测 波长254nm，柱温35.0℃，样品用流动相溶解，进样量（6ul）。在此高效液 相条件下(+)-C-409和(-)-C-409得到了有效的分离，(+)-C-409的保留时间为7.94 min，(-)-C-409的保留时间为10.26min（见附图1）。(+)-C-409纯度为99.4% （见附图2），(-)-C-409纯度为99.6%（见附图3）。
实施例2
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）盐酸盐和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四 氢异喹啉（(-)-C-409）盐酸盐的制备
将(+)-C-409301mg用10ml甲醇溶解，滴加0.3ml浓盐酸，振摇至全溶， 用旋蒸蒸发器蒸除溶剂得到固体产品，转移至样品瓶中得（+）C-409盐酸盐 285mg。(+)-C-409盐酸盐的比旋度为：[α]2D5=+20.6（C1，1%盐酸甲醇）。 用以下HPLC条件检测：手性柱CHIRALPAK IC（0.46cm I.D.×15cm L）， 流动相为正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.1，流速为1ml/min，检测波长220nm， 柱温35.0℃，样品用流动相溶解，进样量（5ul），样品纯度99.3%。
MS(Q-TOF micro,ESI+)：453.19[M+H]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.94(5H,m),3.25(3H,m),3.43(1H,m),3.75(3H,s), 4.61(1H,t),4.79(2H,s),6.53(1H,s),6.82(1H,s),7.08(1H,m),7.16(2H,m), 7.34(6H,m),9.52(2H,s,重水交换后消失),9.77(1H,s,重水交换后消失)。
将(-)-C-409323mg用10ml甲醇溶解，滴加0.3ml浓盐酸，振摇至全溶， 用旋蒸蒸发器蒸除溶剂得到固体产品，转移至样品瓶中得(-)-C-409盐酸盐291 mg。(-)-C-409盐酸盐的比旋度为：=-20.8（C1，1%盐酸甲醇）。用以 下HPLC条件检测：手性柱CHIRALPAK IC（0.46cm I.D.×15cm L），流动 相为正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.1，流速为1ml/min，检测波长220nm，柱温 35.0℃，样品用流动相溶解，进样量（5ul），样品纯度99.5%。
MS(Q-TOF micro,ESI+)：453.20[M+H]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.96(5H,m),3.28(4H,m),3.76(3H,s),4.60(1H,t), 4.81(2H,s),6.55(1H,s),6.82(1H,s),7.17(3H,m),7.38(6H,m),9.51(2H,s,重 水交换后消失),9.77(1H,s,重水交换后消失)。
实施例3
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉（(-)-C-409）的制备
参照实施例1，选用手性柱CHIRALPAK ADHs（0.46cm I.D.×15cm L）， 流动相为正己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样 量（4ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。分别收集 含有(+)-C-409和(-)-C-409组分的流出液，用旋蒸蒸发器蒸除溶液得到(+)-C-409 和(-)-C-409。
实施例4
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉（(-)-C-409）的制备
参照实施例1，选用手性柱CHIRALPAK AYHs（0.46cm I.D.×15cm L）， 流动相为乙醇:二乙胺=100:0.1，流速为0.6ml/min，柱温35.0℃，进样量（4ul）， 样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。分别收集含有(+)-C-409 和(-)-C-409组分的流出液，用旋蒸蒸发器蒸除溶液得到(+)-C-409和(-)-C-409。
实施例5
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉（(-)-C-409）的制备
参照实施例1，选用手性柱CHIRALPAK OZHs（0.46cm I.D.×15cm L）， 流动相为正己烷:异丙醇:二乙胺=70:30:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进 样量（4ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。分别收 集含有(+)-C-409和(-)-C-409组分的流出液，用旋蒸蒸发器蒸除溶液得到 (+)-C-409和(-)-C-409。
实施例6
(+)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉 （(+)-C-409）和(-)-1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉（(-)-C-409）的制备
参照实施例1，选用手性柱CHIRALPAK ICs（0.46cm I.D.×15cm L）， 流动相为正己烷:乙醇:二乙胺=75:25:0.1，流速为1ml/min，柱温35.0℃，进样 量（4ul），样品浓度（3.2mg/ml)，(+)-C-409和(-)-C-409基线分离。分别收集 含有(+)-C-409和(-)-C-409组分的流出液，用旋蒸蒸发器蒸除溶液得到(+)-C-409 和(-)-C-409。
实施例7
通式（Ⅰ）的手性四氢异喹啉衍生物及其盐的对大鼠缺血再灌注心律失常 的影响。
大鼠冠脉结扎再灌引起室性心律失常，再注射受试药2.5mg/kg和阳性药物 胺碘酮、索他洛尔。记录室性早搏次数、室速次数、室速持续时间、室颤次数、 室颤持续时间、死亡数、进行综合评分，数据见表1。同时记录心脏左室内压、 收缩压、舒张压、心率，数据见表2.1、表2.2、表2.3、表2.4。
在本实验的心律失常评分中，化合物(+)-C-409抗大鼠缺血再灌引发的心律 失常效果与索他洛尔相当，对缺血再灌心律失常具有保护作用。化合物(-)-C-409 抗大鼠缺血再灌引发的心律失常效果与胺碘酮相当，对缺血再灌心律失常具有 保护作用。化合物(-)-C-409对缺血再灌的心律失常保护作用优于(+)-C-409。数 据见表1。
表1.样品对大鼠冠脉结扎再灌室性心律失常的影响
在大鼠冠脉结扎再灌引起室性心律失常实验中，发现(+)-C-409和(-)-C-409 在缺血再灌注损伤中与对照组相比，可以升高血压，并且可以逆转缺血再灌注 所致左室内压下降，(+)-C-409和(-)-C-409的效果均强于消旋的(±)-C-409。其 中(-)-C-409还可提高左室内压，具有一定的改善心功能的效应。数据见表2.1、 表2.2、表2.3、表2.4。
表2.1冠脉结扎再灌后10min内各组药物（2.5mg/kg）对左室内压(LVSP)的影响
组别 2.5mg/kg 穿线 结扎 结扎10min 再灌10min
生理盐水 LVSP 155.98±13.00 109.25±10.08 115.75±8.83 112.76±8.58
△LVSP% -28.11±9.26 -24.37±7.66 -28.84±7.48
胺碘酮 LVSP 147.66±3.26 112.26±7.22 120.78±2.49 130.56±2.80
△LVSP% -39.82±17.19 -18.06±2.64 -28.90±20.03
索他洛尔 LVSP 126.03±4.61 94.4±4.74 91.99±5.31 111.06±2.87
△LVSP% -25.04±3.06 -26.87±4.19 -11.34±5.05
(±)-C-409 LVSP 134.70±5.37 122.34±3.83 122.33±5.98 125.95±5.35
△LVSP% -8.84±3.55 -9.14±2.83 -6.48±1.88
(+)-C-409 LVSP 120.38±4.18 109.85±6.59 113.30±7.57 121.12±9.83
△LVSP% -8.43±5.94 -5.27±7.80 1.00±8.59
(-)-C-409 LVSP 115.97±6.35 110.64±5.96 117.61±5.63 124.74±7.31
△LVSP% -3.88±4.47 2.16±3.82 8.48±6.30
表2.2冠脉结扎再灌后10min内各组药物（2.5mg/kg）对收缩压(SP)的影响
组别 2.5mg/kg 穿线 结扎 结扎10min 再灌10min
生理盐水 SP 100.84±10.02 84.72±12.05 93.84±9.42 88.56±12.01
△SP% -17.07±5.59 -6.69±3.89 -12.18±7.26
胺碘酮 SP 115.87±3.59 96.58±6.99 103.71±4.63 113.77±4.32
△SP% -23.55±3.39 -16.40±4.19 -4.79±1.94
索他洛尔 SP 101.95±2.23 87.95±3.7 86.05±4.80 102.96±5.12
△SP% -13.70±3.42 -15.73±3.55 0.96±4.23
(±)-C-409 SP 107.67±6.38 108.62±3.89 103.1±5.14 106.57±4.37
△SP% 1.71±5.08 -3.84±3.39 -0.59±2.34
(+)-C-409 SP 91.15±4.43 96.32±3.01 99.25±8.00 107.21±6.95
△SP% 6.66±7.00 10.39±12.04 19.40±12.52
(-)-C-409 SP 88.60±7.04 97.22±5.21 106.30±7.11 114.64±5.41
△SP% 11.32±5.32 21.85±8.44 32.09±9.98
表2.3冠脉结扎再灌后10min内各组药物（2.5mg/kg）对舒张压(DP)的影响
组别 2.5mg/kg 穿线 结扎 结扎10min 再灌10min
生理盐水 DP 54.67±5.55 49.87±7.41 59.15±7.44 49.22±9.58
△DP% -9.96±7.25 7.92±6.51 -13.23±6.65
胺碘酮 DP 62.83±2.31 55.01±3.84 61.13±3.72 61.82±5.27
△DP% -24.86±3.36 -11.58±5.51 -2.23±2.24
索他洛尔 DP 56.58±1.31 54.6±3.10 54.34±3.45 65.52±4.68
△DP% -3.24±6.47 -3.99±5.59 15.38±5.69
(±)-C-409 DP 58.04±4.80 65.78±3.87 63.04±5.47 61.61±4.39
△DP% 14.96±8.47 8.98±5.15 6.66±2.81
(+)-C-409 DP 40.48±2.15 48.62±3.61 54.44±5.94 60.7±6.30
△DP% 21.22±11.11 36.43±17.86 52.18±19.62
(-)-C-409 DP 40.39±2.70 51.92±4.68 61.12±6.04 67.84±6.82
△DP% 28.69±9.27 52.63±17.01 70.79±22.45
表2.4冠脉结扎再灌后10min内各组药物（2.5mg/kg）对心率（HR）的影响
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术 内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任 何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相 同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。