阿坎酸胍丁胺盐及其类似物 技术领域 本发明属于戒酒药的开发， 涉及高牛磺酸或乙酰高牛磺酸 ( 阿坎酸 ) 分别与胍丁 胺或 L- 精氨酸制成的盐， 可能具有治疗酒精依赖的作用。
背景技术 酒精成瘾给人的机体和精神健康带来严重的问题， 并由此导致对社会的危害。然 而， 与致死的疾病相比， 这些问题还没有引起足够的重视。制药公司不愿花钱开发戒酒药， 因为其它类型的患者极易成为他们的消费者， 而酒鬼们很少承认他们是酒鬼， 不会自觉地 买他们的药， 因而戒酒药发展缓慢。 但戒断专家们则指出， 有许多酒瘾者发现自己酒精成瘾 时已经不能自拔， 他们及其家人迫切盼望戒酒， 这样的人仅美国就有 140 万人， 却没有什么 良药可用于治疗。
自 1951 年 以 来， 可 供 临 床 选 择 的 药 物 仅 3 个， 其中2个分别是纳曲酮 (Naltrexone) 和双硫仑 (Disulfiram)。纳曲酮的价格昂贵， 双硫仑呈诸多不良反应， 如疲 乏感、 焦虑与濒死感等。阿坎酸钙 (Acamprosate calcium) 于 2004 年由 FDA 批准上市， 其 化学结构与 GA BA 相似， 具有 GA BA 受体激动活性， 该药物用于酒精依赖患者的戒断治疗， 是一种新型的戒酒药。 Olive 的研究表明， 高牛磺酸 (Homotaurine) 也具有显著的减少酒精 嗜好作用。
胍丁胺 (Agmatine) 具有增强吗啡镇痛、 降低其耐受及依赖的作用， 有镇痛作用， 还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是 L- 精氨酸的脱羧产物， 是咪唑啉受体的内源性配 体。1996 年 Kolesnikov 等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、 对抗阿片耐受。Uzbay 等的 研究发现， 胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。 梁建辉等的报道表明， 胍丁胺 能够降低 FH/wjd 大鼠的饮酒量， 可能具有治疗酒精依赖的药理活性。
以上事实表明， 酒精依赖治疗药物的研究活跃， 但有效药物稀缺。 阿坎酸钙虽然是 一个新型的戒酒药， 但其用药的剂量较高。 因此， 研发更为有效的治疗酒精依赖药物是十分 必要的。
发明内容
早在 1955 年， Feichtinger 从脂肪胺合成各种胺基脂肪磺酸， 其中包括 3- 氨基丙 磺酸， 即高牛磺酸 (DE931951)。Olive 的研究表明， 高牛磺酸具有显著的减少酒精嗜好作 用。
Durlach 于 1980 年合成 3- 氨基丙磺酸的衍生物， 包括 N- 乙酰 -3- 氨基丙磺酸钙， 即乙酰高牛磺酸钙 (GB2051789A)， 它能增强膜稳定活性， 具有抗惊活性。1984 年， Boismare 等的研究表明， 乙酰高牛磺酸钙能够使大鼠自主摄取酒精减少。1985 年， Lhuintre 等研究 认为， 乙酰高牛磺酸钙是 GABA 激动剂， 有助于酒精戒断的复发。它作为戒酒药于 2004 年由 FDA 批准上市， 药物名为阿坎酸钙 (Acamprosate calcium)。
胍丁胺是 L- 精氨酸的脱羧产物。自 1910 年以来， 先后报道在植物花粉、 麦角菌、海绵、 青鱼以及章鱼组织中发现胍丁胺。Kossel(1910 年 )、 Heyl(1919 年 )、 Odo(1946 年 ) 和 Dose(1957 年 ) 分别报道了胍丁胺的合成。有关它的合成还有专利 DE463576(1928 年 )。 胍丁胺具有增强吗啡镇痛、 降低其耐受及依赖的作用， 有镇痛作用， 还有人发现它有抗焦虑 作用。胍丁胺是是咪唑啉受体的内源性配体。1996 年 Kolesnikov 等首次报道了胍丁胺能 增强阿片镇痛、 对抗阿片耐受。Uzbay 等的研究发现， 胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒 精戒断症状。梁建辉等的报道表明， 胍丁胺能够降低 FH/wjd 大鼠的饮酒量， 可能具有治疗 酒精依赖的药理活性。
由于高牛磺酸、 乙酰高牛磺酸以及胍丁胺具有治疗酒精依赖的作用， 化学上高牛 磺酸、 乙酰高牛磺酸呈酸性， 而胍丁胺呈碱性， 本发明通过周密的研究， 分别将高牛磺酸和 胍丁胺、 乙酰高牛磺酸和胍丁胺制成盐， 由于所得的盐含有不同作用机制的活性成分， 所以 期望获得更佳的治疗作用。将 L- 精氨酸作为碱基与高牛磺酸或乙酰高牛磺酸成盐， 是因为 L- 精氨酸是胍丁胺的前体， L- 精氨酸脱羧后得胍丁胺。高牛磺酸或乙酰高牛磺酸分别与胍 丁胺的前体 L- 精氨酸生成的盐， 可能具有治疗酒精依赖的作用。
具有本发明特征的高牛磺酸和胍丁胺、 乙酰高牛磺酸和胍丁胺、 高牛磺酸和 L- 精 氨酸、 乙酰高牛磺酸和 L- 精氨酸制成盐的结构式为 ：
n ＝ 1， 2； R1 ＝ H2N-， CH3CONH- ； R2 ＝ -H， -CO2H ； X ＝ 0， Ca2+， K+， Na+ ； Y ＝ 0， SO42-，Cl本发明还包括不同比例的阳离子和阴离子构成的盐， 以及他们的溶剂化物， 以不 同比例阿坎酸钙和硫酸胍丁胺构成的复方。
根据本发明， 将乙酰高牛磺酸钙与硫酸胍丁胺在水中反应， 温度保持在 -15 ～ 100℃， 除去硫酸钙， 减压浓缩得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的粗品， 纯化后得乙酰高牛磺酸胍 丁胺盐。也可将乙酰高牛磺酸钙游离， 或用阳离子树脂除去钙离子， 再与胍丁胺成盐。用相 似的方法得高牛磺酸胍丁胺盐、 乙酰高牛磺酸 L- 精氨酸盐以及高牛磺酸 L- 精氨酸盐。乙 酰高牛磺酸钙可以从易得的起始原料合成， 方法参考 J.P.Durlach 的专利 GB2051789A， 再 用适当的方法加以纯化。
具体实施方式
以下实施例在于举例说明而非限制本发明。
实施例 1 乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的合成
方法 1
在 50ml 反应瓶中， 加入乙酰高牛磺酸钙 2.0g(5mmol)， 搅拌下用水溶解， 备用。在 50ml 反应瓶中， 加入硫酸胍丁胺 1.15g(5mmol)， 室温搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到乙 酰高牛磺酸钙的水溶液中， 有硫酸钙沉淀析出， 充分搅拌成盐， 放置， 冰箱放置过夜。 滤去硫 酸钙约 0.67g， 活性碳脱色， 减压浓缩至干， 得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐 2.4g。 产物经 1HNMR 谱和 IR 谱测定， 推定的结构为 (HO3SCH2CH2CH2NHCOCH3)2· H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2CH2NH2。分析 结果如下 ： 1
HNMR 谱 (ppm，溶 剂 D2O，内 标 TMS) ： 1.596(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2-)， 1.671(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2-)， 1.854(3H， s， -COCH3)， 2.026(4H， t， HO3SCH2CH2-)， 2.928(4H， t， HO3SCH2CH2CH2-)， 2.946(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2CH2-)， 3.067(4H， t， HO3SCH2-)， 3.143(2H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2-) ；
IR 谱 (KBr ， cm -1) ： 3340(v NH2) ， 2968 ～ 2942(v CH) ， 1663(v C ＝ O) ， 1632(v 胍 ) ， 1373(CH3)， 1158(vSO3 )
实施例 2 高牛磺酸钙的合成
在 50ml 反应瓶中， 加入水 20ml、 氧化钙 1.4g(0.025mol) 和乙酸 3.0g(0.05mol)， 室温搅拌得清澈溶液， 加入高牛磺酸 6.95g(0.05mol)， 40℃反应 3h。将该溶液减压浓缩， 加 水溶解， 减压浓缩， 析出结晶， 过滤， 甲醇洗涤， 得高牛磺酸钙。熔点 236℃ ( 分解 )。产物 IR 谱结果如下 ：
IR 谱 (KBr， cm-1) ： 3163 ～ 3052(vNH2)， 2954(vCH)， 1614(δNH)， 1195 ～ 1137(vSO3-)。
实施例 3 高牛磺酸胍丁胺盐的合成
在 50ml 反应瓶中， 加入高牛磺酸钙 3.2g(10mmol)， 室温搅拌下用水溶解， 备用。 在 50ml 反应瓶中， 加入硫酸胍丁胺 2.3g(10mmol)， 搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到高牛磺 酸钙的水溶液中， 有硫酸钙沉淀析出， 50℃反应 3h。 充分搅拌成盐， 放置， 冰箱放置过夜。 滤 去硫酸钙约 1.25g， 活性碳脱色， 减压浓缩至干， 加入甲醇， 充分搅拌， 得结晶。 水和乙醇精制 1 得高牛磺酸胍丁胺盐 2.7g。熔点 230℃。产物经 HNMR 谱和 IR 谱测定， 分析结果如下 ： 1
HNMR 谱 (ppm，溶 剂 D2O，内 标 TMS) ： 1.596(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2-)， 1.671(2H ，m ，H 2 NC( ＝ N)NH-CH 2 CH 2 -) ， 2.026(4H ，t ，HO 3 SCH 2 CH 2 -) ， 2.928(4H ，t ， HO3SCH2CH2CH2-)， 2.946(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2CH2-)， 3.067(4H， t， HO3SCH2-)， 3.143(2H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2-)
IR 谱 (KBr， cm-1) ： 3056(vNH2)， 2942(vCH)， 1632(v 胍 )， 1164 ～ 1135(vSO3-)。
实施例 4 乙酰高牛磺酸精氨酸盐的合成
乙酰高牛磺酸钙 1.0g(2.5mmol)， 用酸性阳离子树脂游离为乙酰高牛磺酸， 所得游 离乙酰高牛磺酸水溶液备用。在 50ml 反应瓶中， 加入游离乙酰高牛磺酸水溶液， 搅拌下加 入 L- 精氨酸 0.87g(5mmol)， 室温至 50℃反应 3h， 充分搅拌成盐， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 1 在甲醇中析出结晶， 甲醇精制得产物 0.89g。熔点 194℃。产物经 HNMR 谱和 IR 谱测定， 分 析结果如下 ： 1
HNMR 谱 (ppm，溶 剂 D2O，内 标 TMS) ： 1.544(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2-)， 1.776(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2-)， 1.820(2H， m， HO3SCH2CH2-)， 1.854(3H， s， -COCH3)， 2.793(2H， m， HO3SCH2CH2CH2-)， 3.106(2H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2-)， 3.156(2H， t， HO3SCH2-)， 3.608(H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2C(NH2)H-) ；
IR 谱 (KBr， cm-1) ： 3355 ～ 3095(vNH2)， 2942(vCH)， 1702(vC ＝ O)， 1676(v 胍 )， 1639(v 1186(vSO3 )。 胍 )，
实施例 5 高牛磺酸精氨酸盐的合成
在 50ml 反应瓶中， 加入高牛磺酸 1.4g(10mmol)， 室温搅拌下用水溶解， 备用。在上述反应瓶中加入 L- 精氨酸 1.7g(10mmol)， 室温至 50℃反应 4h， 充分搅拌成盐， 减浓缩至 干， 放置得结晶。加入甲醇， 充分搅拌， 过滤， 得高牛磺酸精氨酸盐 1.9g， 熔点 200 ～ 203℃。 1 产物经 HNMR 谱和 IR 谱测定， 分析结果如下 ： 1
HNMR 谱 (ppm，溶 剂 D2O，内 标 TMS) ： 1.594(2H， m， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2-)， 1.725(2H ，m ，H 2 NC( ＝ N)NH-CH 2 CH 2 -) ， 2.028(2H ，t ，HO 3 SCH 2 CH 2 -) ， 2.946(2H ，t ， HO3SCH2CH2CH2-)， 3.052(2H， t， HO3SCH2-)， 3.157(2H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2-)， 3.477(H， t， H2NC( ＝ N)NH-CH2CH2CH2C(NH2)H-) ；
IR 谱 (KBr， cm-1) ： 3375 ～ 3051(vNH2)， 2958(vCH)， 1690(vC ＝ O)， 1635(v 胍 )， 1196 ～ 1136(vSO3 )。6