制备取代的缬氨酰胺衍生物的方法 本发明涉及缬氨酰胺衍生物及其制备方法。
缬氨酰胺衍生物是已知的，并且在病虫害防治方面具有优异的效果。特别是可用作杀真菌剂，尤其是用于农作物保护(EP-472996)。
已经发现已知的缬氨酰胺衍生物可以很简便地制备，并且具有较高的产率和纯度，这种制备方法基本上可以不使用有机溶剂。
因此本申请提供一种用于制备通式(Ⅰ)化合物的方法：
式中R1是异丙基，R2是氯、甲基、乙基或甲氧基，
该方法包括下列步骤：
a)将L-缬氨酸的碱性水溶液与氯甲酸异丙酯反应，
b)在中和之后，在存在催化量的叔胺和非强制性地存在有机溶剂的条件下，将所得的反应产物再与氯甲酸异丙酯反应，
c)在非强制性地加入有机溶剂的条件下，将所得的反应产物再与相应取代的苯乙胺反应，该苯乙胺非强制性地溶解于有机溶剂中，至少一种有机溶剂用于步骤b)或c)中。
由该方法获得的缬氨酰胺衍生物可以容易地加工和分离，并且容易地以高时空产率以致密形式制得。
本发明的方法或者单独的工艺步骤a)和b)分别优选地在以水作为全部溶剂或稀释剂的条件下进行。
工艺步骤a)和b)的产物可以分离，并且用于进一步的反应。但是，该方法优选是不进行中间分离而以单釜工艺进行，非强制性地将母液返回至下一批或者非强制性地进行连续处理。
对于工艺步骤a)和b)，优选使用氯甲酸异丙酯。优选地将该酯加入到相应的溶液或反应混合物中，该酯优选以过摩尔量加入，该量基于缬氨酸或工艺步骤a)的反应产物的量，并且其加入总量为2-3摩尔，基于1摩尔缬氨酸。
对于工艺步骤a)来说，优选地加入或反应温度为-20℃至80℃，特别是10至50℃，对于工艺步骤b)来说，优选的加入或反应温度为-20℃至40℃，特别是10至30℃。工艺步骤a)和b)优选在室温进行，非强制性地冷却该放热反应。
工艺步骤a)在碱性介质中碱性，即优选在存在无机碱如KOH和特别是NaOH的条件下进行。该碱的用量为过量，特别是1-3摩尔的用量，基于1摩尔缬氨酸。
工艺步骤a)的中和反应优选使用无机酸如硫酸和特别是盐酸，特别是使PH约为7。
工艺步骤b)优选在存在催化量叔胺条件下进行，叔胺优选吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺和/或特别是二甲基苄胺(Desmorapid DB)。在本申请中，所述催化量优选指每摩尔缬氨酸用1/10,000-1/100摩尔催化剂。
对于工艺步骤c)和随后的加工来说，特别重要的是将苯乙胺溶于少量有机溶剂中，并将其只与工艺步骤b)的产物反应。
所用的溶剂优选是乙酸酯、甲基叔丁基醚和特别是叔戊基甲醚(TAME)。该有机溶剂的用量优选是50-800毫升，特别是100-500毫升，基于0.3摩尔的相应的苯乙胺。然后优选地将以此方式预溶的苯乙胺加入到工艺步骤b)的反应混合物中，苯乙胺的用量相对于缬氨酸是等摩尔的或者是稍微过量的。
为了更好地加工工艺步骤c)所制得的目标化合物，非强制性地在压力下，将工艺步骤c)的反应混合物加热到40℃至相应的有机溶剂沸点的温度，直到观察到有机相与水液相的最佳分离。然后用常规方法将有机相加工。
由本发明方法获得的产物无需进一步纯化即可使用，例如用作农作物保护的杀真菌剂，所述产物基本上由所需缬氨酰胺衍生物的所定义的异构混合物组成。
因此，除了上述的优点之外，本发明的方法还如下优越性：该方法以水作为全部溶剂和稀释剂，优选为50-500克，特别是100-300克水，以高产率和纯度制得所需产物。下述的实施例用于说明本发明。本发明不限于这些实施例。
实施例1
将35.8克(0.305摩尔)L-缬氨酸加入到由105克水和63.6克(0.716摩尔)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中。搅拌该混合物直到形成透明的溶液。
于室温下，在2小时内滴加45.4克(0.366摩尔)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟。使用37％(w/v)盐酸调整PH至7。
向反应溶液中加入0.4克(0.003摩尔)Desmorapid DB。然后搅拌该混合物15分钟，再加入38.4克(0.31摩尔)氯甲酸异丙酯。再搅拌该混合物1小时。
然后在2小时内滴加于200毫升TAME(叔戊基甲醚)中的44.6克(0.31摩尔)对甲基苯乙胺溶液。尽管该混合物保持可搅拌状态，仍立即沉淀出白色固体。
将该混合物加热到70℃，在该温度进行相分离，然后用100毫升水洗涤有机相。使其冷却到40℃，在该温度过滤。然后用少量TAME洗涤吸滤饼并随后干燥。
产出78.4克产物(含量：96.3％)。相当于理论产率的77.3％。
有机母液在蒸馏溶剂后产出35.1克残留物，其43.7％是所需产物(产率：理论值的15.7％)。
对比实施例2
于室温，将35.8克(0.305摩尔)L-缬氨酸加入到由105克水和63.6克(0.716摩尔)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中。搅拌该混合物直到形成透明的溶液。
于室温下，在2小时内滴加45.4克(0.366摩尔)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟。使用37％(w/v)盐酸调整PH至7。
向反应溶液中加入0.4克(0.003摩尔)Desmorapid DB。然后搅拌该混合物15分钟，再加入38.4克(0.31摩尔)氯甲酸异丙酯。再搅拌该混合物1小时。
在2小时内加入44.6克(0.31摩尔)对甲基苯乙胺(3)。然后搅拌该混合物1小时。在该过程中，形成的悬浮液变得非常稠，尽管仍能保持刚好可搅拌的状态。然后在室温通过空吸过滤该混合物，然后用500毫升水洗涤该吸滤饼。干燥产出99.5克固体，其中65.1％是所需产物。相当于理论产率的66.3％。
实施例3
于室温将35.8克(0.305摩尔)L-缬氨酸溶于由105克水和63.6克(0.716摩尔)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中。搅拌该混合物直到形成透明的溶液。
在2小时内滴加45.4克(0.366摩尔)氯甲酸异丙酯(98.9％w/v)。然后搅拌该混合物30分钟，并通过加入2.9克37％(w/v)盐酸调整PH至7。
在反应介质中加入650毫升TAME和0.4克Desmorapid DB。然后搅拌该混合物15分钟，然后在1小时内再加入38.4克(0.31摩尔)氯甲酸异丙酯(98.9％w/v)。
然后搅拌该混合物1小时，在2小时内加入于130毫升TAME中的44.6克(0.31摩尔)对甲基苯乙胺溶液(93.9％w/v)。然后搅拌该混合物1小时，将100毫升氢氧化钠溶液(1N)加入到该悬浮液中。在55℃进行相分离。然后于55℃用50毫升水萃取该有机相一次，并冷却到0℃。
然后搅拌该混合物30分钟，在减压下吸滤出固体。然后用少量TAME洗涤该吸滤饼，并在真空干燥箱中干燥。将滤液在旋转蒸发器中蒸发处理。
获得75.1克吸滤饼，其含有99.7％的活性成分(理论产率的76.6％)。
蒸发后的母液残留物(17.2克)含有56.6％的活性成分。
实施例4
于室温将35.8克(0.305摩尔)L-缬氨酸溶于由105克水和63.6克(0.716摩尔)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中。搅拌该混合物直到形成透明的溶液。
在2小时内滴加45.4克(0.366摩尔)氯甲酸异丙酯(98.9％w/v)。然后搅拌该混合物30分钟，并通过加入3克37％(w/v)盐酸调整PH至7。
在反应介质中加入650毫升TAME、15.3克实施例3的母液残留物和0.4克Desmorapid DB。
搅拌该混合物15分钟，然后在1小时内再加入38.4克(0.31摩尔)氯甲酸异丙酯(98.9％w/v)。然后搅拌该混合物1小时，在2小时内加入于130毫升TAME中的44.6克(0.31摩尔)对甲基苯乙胺溶液(93.9％w/v)。然后再搅拌该混合物1小时，将100毫升氢氧化钠溶液(1N)加入到该悬浮液中。在55℃进行相分离。然后于55℃用100毫升水萃取该有机相一次，并随后冷却到0℃。然后搅拌该混合物30分钟，在减压下吸滤出固体。然后用少量TAME洗涤该吸滤饼，并在真空干燥箱中干燥。将滤液在旋转蒸发器中蒸发处理。
获得92.8克吸滤饼，其含有97.4％的活性成分(理论产率的92.5％)。