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作为心血管疾病所用药物的 2- 及 / 或 4- 经取代的雄甾烷 和雄甾烯的胺
    【技术领域】
     本发明关于 2- 及 / 或 4- 经取代 ( 可任选 5- 及 / 或 6- 及 / 或 7- 经取代 ) 的雄 甾烷和雄甾烯在第 3 位置上的新颖的氨基肟衍生物、 制备它们的方法及用于治疗心血管疾 病 ( 诸如心力衰竭和高血压 ) 的含它们的药物组合物。背景技术
     在西欧国家， 心血管疾病仍然是发病和死亡的首要原因 ； 在心血管疾病中， 高血压 和心力衰竭是两种常见的疾病。高血压是一项最重要的心血管危险因素且年龄大于 60 岁 的人口中超过 1/3 者患有高血压。该人口数的 1 至 2％且甚至极年长者的 10％罹患充血性 心力衰竭 ； 该百分比值预期将会升高 ( 参阅文献 Sharpe N.， et al.， The Lancet， 1998， 352， (suppl.1)， 3-17)。此外， 高血压可能是年长者心力衰竭的较为重要的原因之一 ( 参阅文献 Remme W.J.， et al.， Eur.HeartJ.， 2001， 22， 1527-1560)。 虽然目前有许多有效药物可用于 治疗高血压和心力衰竭， 但是进一步的研究仍持续进行以期能发现更为有效且较为安全的 化合物。 数种药物是经组合使用以治疗心力衰竭， 且在正向影响肌收缩力的药剂中， 地高辛 (digoxin) 是最为处方所使用的毛地黄强心苷， 其可改善心肌功能。 毛地黄药物的一个众所 周知的缺点是导致心律失常的副作用。在高于毛地黄药物的治疗剂量的 2 至 3 倍的血清浓 度下出现毛地黄毒性的证据， 诸如属毛地黄毒性的特征的传导障碍和心律不齐 ( 参阅文献 Hoffman， B.F.， et al.， Digitalisand Allied Cardiac Glycosides ； The Pharmacological th Basis ofTherapeutics， 8 ed. ； Goodman Gilman， A. ； Nies， A.S. ； Rall， T.W. ； Taylor， P.， Eds. ； Pergamon Press， New York， 1990， 814-839)。
     天然毛地黄化合物类增强心肌收缩力的能力是完全与它们的强心内酯结构有关， 该强心内酯结构是在 14- 羟基 -5β， 14β- 雄甾烷骨架上具有 17β- 内酯。 现有技术 6- 羟基和 6- 氧代雄甾烷衍生物类是揭示在本案申请人提出申请的 EP 0 825 197 中且是作为 Na+， K+-ATPase 的配体和抑制剂及正向影响肌收缩力的药剂。该相同的化合物 亦由文献 De Munari S.， et al.， J.Med.Chem.2003， 64， 3644 所报导。该文献清楚地解决 了处理多种异构体的混合物的问题。所得到的 3- 肟衍生物类是呈比例为约 1 ∶ 1 的 E 和 Z 异构体的混合物。对分离纯异构体所作的努力的成效极差且仅对特定案例并经繁复且无 效率的方法方能完成该分离。若经一步骤从前面的中间产物 1c 所制得的化合物 22i 的产 率是 85％， 则经两步骤从化合物 22i 所制得的对应纯异构体 22j 和 22k 的产率极差 ( 产率 分别为 32％和 16％ )。因此， 此制备并不实用。因此， 所述方法并不是解决能得到纯且有效 的雄甾烷和雄甾烯抑制剂类的问题的恰当方法。在该 3- 肟的邻近位置上导入甲基解决了 得到纯异构体类的问题。得到的化合物 22c 和 22d 是单一异构体， 但是这些异构体与可易 于得到的异构体混合物相比较是呈现低功效。事实上， 去甲基的化合物 22b 比其一对中另
     一个化合物 22c 显现高两个次数大小的活性。同样地， 化合物 22d 的活性比化合物 22b 低 30 倍。
     已知投服异构体的混合物会引起因这些异构体的不同的化学和物理稳定性、 药理 活性、 毒性及功效所产生的问题 ； 此外， 异构体可在活体内以不同的速率相互转换。 再者， 异 构体的药代动力学可呈不同， 其成为开发异构体的混合物的困难度增加的原因 ； 事实上， 吸 收、 代谢及排泄会改变， 其导致这些异构体的不同处置 (disposition)。
     于是， 管制机关 ( 例如 FDA) 表示 “异构体应该作为单独的药物被处理并加以开发。 并无理由考虑开发几何异构体或非对映异构体的混合物， 除非该混合物意外地代表一组合 理的固定剂量的组合。 甚至， 在该情况下， 该两种异构体的最佳比例是否即是经合成所产生 的比例应受到严格地检验” 。
     因此， 得到纯异构体的努力可解决与异构体的混合物的研究和开发相关的问题。 发明内容
     〔发明简述〕
     现今已发现 2- 及 / 或 4- 经取代 ( 可任选 5- 及 / 或 6- 及 / 或 7- 经取代 ) 的雄甾 烷和雄甾烯的 3- 氨基肟衍生物符合能提供具有高异构纯度和优选治疗比例及 / 或较长作 用期间的药物的需要。某些这些化合物是源自于修饰 EP 0 825 197 和文献 J.Med.Chem.， 2003， 64， 3644-3654 所揭示的化合物， 该修饰导致与它们化合物的结构有关的不可预期的 药理性质， 即较高的功效。
     本发明的化合物具有通式 (I) 的结构 ：其中
     A 是 C1-C6 直链或支链亚烷基或 C3-C6 环亚烷基 (cycloalkylene) ；
     R1 和 R2 可为相同或不同且是 H、 C1-C6 烷基、 苯基 -C1-C4 烷基， 或 R1 和 R2 及与它们 连接的氮原子可一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的 4-、 5- 或 6- 员环， 该 环可任选含有选自氧、 硫或氮的另一杂原子， 且 R1 和 R2 是可任选经一或多个羟基、 甲氧基或 乙氧基取代 ；
     当 R1 是烷基时， R1 和 A 可与氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单 杂环的 4-、 5- 或 6- 员环 ；
     R3 是 H、 羟基、 氟、 氯或溴 ；
     当第 4 位置上的符号 代表单键时， R4 是 H、 氟、 氯、 溴、 C1-C6 烷基或羟基， 且 R5 是 H、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基或羟基 ；
     当第 4 位置上的符号 代表单键时， R4 和 R5 及与它们连接的碳原子可一起形成螺 环丙烷或螺环戊烷环 ；
     当第 4 位置上的符号 代表双键时， R4 是氟、 氯、 溴、 C1-C6 烷基或羟基， 且 R5 是不 存在 ；
     R6 是 H 或 OR10 或当第 4 或 5 位置上的符号 代表双键时是不存在 ；
     当第 4 和 5 位置上的符号 代表单键时， R5 和 R6 可一起形成环氧乙烷或环丙烷 环；
     当连接雄甾烷骨架的第 6 位置上的碳原子与 R7 的键 是双键时， R7 是表示为酮基 的O或
     或 CR12R13 ； 当连接雄甾烷骨架的第 7 位置上的碳原子与 R8 的键 或 CR12R13 ； 是双键时， R8 是表示为酮基的O或
     当连接雄甾烷骨架的第 6 位置上的碳原子与 R7 的键 是单键时， R7 是 H、 C1-C6 烷 14 15 基、 OR 、 乙烯基、 乙炔基、 CHO、 COOR 、 ONO2、 NHCHO、 螺环丙烷或螺环氧乙烷， 其中该烷基是可 任选经一或多个羟基、 甲氧基或乙氧基取代 ；
     当第 4、 5 及 6 位置上的符号 是单键时， R6 和 R7 可一起形成环氧乙烷或环丙烷 环；
     当连接雄甾烷骨架的第 7 位置上的碳原子与 R8 的键 是单键时， R8 是 H、 C1-C6 烷 14 15 基、 OR 、 乙烯基、 乙炔基、 CHO、 COOR 、 ONO2、 NHCHO、 螺环丙烷或螺环氧乙烷， 其中该烷基是可 任选经一或多个羟基、 甲氧基或乙氧基取代 ；
     当雄甾烷骨架的第 17 位置上的键 是单键时， R9 是 H、 C1-C6 烷基或 C2-C7 烷基羰 9 基， 且当该第 17 位置上的键 是双键时， R 是不存在 ； 10
     R 是 H、 C1-C6 烷基或 C2-C7 烷基羰基 ； 11
     R 是 H、 C1-C6 烷基或 C2-C7 烷基羰基 ； 12 13
     R 和 R 可为相同或不同且是 H、 C1-C6 烷基或 F ； 14
     R 是 H、 C1-C6 烷基或 C2-C7 烷基羰基 ； 15
     R 是 H 或 C1-C6 烷基 ；
     R10、 R11、 R12、 R13、 R14 及 R15 当存在于相同化合物的不同位置上时可为相同或不同 ；
     符号 代表 E 或 Z 非对映异构体 ；
     第 4、 5、 6、 7 及 17 位置上的符号 分别代表单键或双键， 且当第 6、 7 或 17 位置上 的符号 是环外单键时， 这些环外单键可呈 α 或 β 位向 ；
     前提是 ：
     当 R4 是 H 且 R5 是甲基时， R7 和 R9 皆不表示为酮基 ；
     当 R4 是羟基时， R5 不为羟基、 氟、 溴及氯， 且反之亦然 ； 3 4 5
     R、 R 及 R 不同时为 H。
     当该式 (I) 化合物可显现互变异构现象时， 该结构式欲含括该式 (I) 化合物的所 有互变异构体、 代谢物及代谢前体。
     本发明的范围亦包括药学上可接受的盐。 药学上可接受的盐是保留该碱的生物活性且衍生自已知药理上可接受的酸 ( 诸如例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 反式丁烯二 酸、 丁二酸、 草酸、 苹果酸、 酒石酸、 顺式丁烯二酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 苯甲酸及其它本领域常 用的酸 ) 的盐。
     C1-C6 烷基可为支链、 直链或环基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁 基、 环戊基或环己基。
     C1-C6 亚烷基可为支链、 直链或环基， 例如亚甲基、 亚乙基、 三亚甲基、 亚丙基、 四亚 甲基、 二甲基亚乙基、 环亚丙基、 环亚丁基、 环亚戊基或环亚己基。 1
     当 R 和 A 与氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的 4-、 5- 或 6- 员环时， 这些杂环优选地是 3- 吡咯烷基、 3- 氮杂环丁烷基 (azetidinyl)、 4- 哌啶基或 3- 哌啶基。
     C2-C7 烷基羰基可为支链、 直链或环基且优选地是乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 新戊酰 基、 环戊烷羰基或苯甲酰基。
     C4-C14 烷氧羰基酐基团可含有支链、 直链或环基且优选地是乙酸酐、 丙酸酐、 苯甲 酸酐、 苄氧羰基酐等。
     除非另有说明， 在 “x” 位置上的键 表示单键或双键， 该单键或双键连接雄甾烷骨 架的 “x” 位置上的碳原子与 “x+1” 位置上的碳原子或该碳原子的取代基。后者仅指第 6、 7 及 17 位置上的碳原子。 在本发明的内容中， 代谢物和代谢前体是指活性代谢物和代谢前体， 即经代谢反 应已被转形但实质上仍保有或增强药理活性的式 (I) 化合物。
     代谢物或代谢前体的实例是式 (I) 化合物的羟基化、 羧酸化、 磺酸化、 糖基化、 糖 醛化、 甲基化或去甲基化、 经氧化或还原的衍生物类。
     某些式 (I) 化合物亦可为活性型式的前药。
     本发明的另一目标是该通式 (I) 化合物在制备用于治疗心血管疾病 ( 诸如心力衰 竭和高血压 ) 的药物上的用途。
     〔发明详细说明〕
     本发明的式 (I) 的特定化合物的优选实例是 ：
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -6， 17- 二酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 -5α- 羟基雄甾烷 -6， 17- 二酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环丙烷雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环丙烷雄甾 -5- 烯 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环丙烷雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环丙烷雄甾 -5- 烯 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环丙烷雄甾烷 -6， 17- 二酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基雄甾烷 -6， 17- 二酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基 -6α- 羟基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基 -6β- 羟基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基雄甾烷 -6β， 17β- 二醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 乙基雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 乙基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 氟雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 氟雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -6- 酮、
     3-(E)-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟 -6-(E)- 羟基亚氨基雄甾烷 -17β- 醇、
     3-(E)-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟 -6-(E)- 甲氧基亚氨基雄甾烷 -17β- 醇、
     3-(E)-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟 -6-(E)- 羟基亚氨基雄甾烷 -17- 酮、
     3-(E)-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟 -6-(E)- 甲氧基亚氨基雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环戊烷雄甾烷 -17- 酮、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环戊烷雄甾烷 -17β- 醇、
     E3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 螺环戊烷雄甾烷 -6α， 17β- 二醇、
     及 对 应 的 3-(3- 氨 基 丙 氧 基 亚 氨 基 )、 3-(2-N- 甲 基 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 )、 3-(3-N- 甲基氨基丙氧基亚氨基 )、 3-(1- 氨基 -2- 甲基 -2- 丙氧基亚氨基 )、 3-(3-(R)- 吡 咯烷基氧基 (pyrrolidinyloxy) 亚氨基 )、 3-(3-(S)- 吡咯烷基氧基亚氨基 )、 3-(3- 氮杂环 丁烷基氧基亚氨基 )、 3-(4- 哌啶氧基亚氨基 ) 及 (E)-3-(2- 二甲基氨基乙氧基亚氨基 ) 衍 生物。
     本发明进一步提供一种制备通式 (I) 化合物的方法， 其是通过令通式 (II) 化合物
     ( 其中符号 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9 及 是如上述所定义 ) 与通式 (III) 化合物
     R1R2N-A-ONH2 (III) 2 1
     ( 其中 R 、 R 及 A 是如上述所定义且该通式 (III) 化合物是呈自由碱或其盐 ( 诸如 例如二盐酸化物 ) 的型式 ) 在 0℃至回流温度的温度下且在溶剂 ( 诸如二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲醇、 乙醇、 N， N- 二甲基甲酰胺、 吡啶、 水或它们的混合物 ) 中反应。该 反应可在碱 ( 诸如氢氧化钠或氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 ) 或酸 ( 诸
     如盐酸、 氢溴酸或乙酸 ) 或盐 ( 诸如乙酸钠或乙酸钾、 磷酸钠或磷酸钾、 磷酸氢二钠或磷酸 氢二钾、 磷酸二氢钠或磷酸二氢钾 ) 的存在下进行。
     通过催化氢化反应、 利用氢气或在氢转移条件下且在金属催化剂 ( 诸如 Pd/C、 PtO2、 Pt、 Pt/C 或兰尼镍 (Raney Nickel)) 的存在下， 经还原通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 符号 代表双键 ) 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 及 R9 是 如上述所定义且至少一个 代表单键 )。可使用甲酸铵、 次磷酸钠或环己二烯作为氢转移 剂。该反应可在溶剂 ( 诸如例如乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二噁烷、 四氢呋喃、 乙酸、 N， N- 二甲 基甲酰胺、 水或它们的混合物 ) 中、 在 0℃至回流温度的温度下且在大气压至 10atm 的压力 下进行。依据所使用的作用物和反应条件， 该氢化反应可选择性地影响一或多个双键。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R8 是表示酮基的 O) 经文献所报告的对这些反应 的多种方法之一 ( 诸如例如在上述该化合物 (II) 与化合物 (III) 的反应的反应条件下通 过与通式 H2NOR11 的化合物 ( 其中 R11 是如上述所定义 ) 反应 )， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其 7 中当连接第 6 位置上的碳原子与 R 的键 可为单键或双键且连接雄甾烷骨架的第 7 位置 上的碳原子与 R8 的键是双键时， 符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9 及 是如上述所定义， R7 不 为
     且 R8 是)。自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 是表示酮基的 O) 经文献所报告的多种方法 之一 ( 诸如例如利用上述该化合物 (II) 与化合物 (III) 的反应的反应条件并通过与通式 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中当连接雄甾烷骨架的第 7 位置上的 H2NOR11 的化合物反应 )， 8 碳原子与 R 的键 可为单键或双键时， 符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R9 及 是如上述所定义， R7 是
     且 R8 不为)。自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 是表示酮基的 O) 经文献所报告的对这些 反应的多种方法之一 ( 诸如例如在上述该化合物 (II) 与化合物 (III) 的反应的反应条件 下通过与通式 H2NOR11 的化合物反应 )， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9 及
     是如上述所定义， R7 和 R8 是8)。自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R 是表示酮基的 O) 经文献所报告的对这些反应 的多种方法之一， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中当连接第 6 位置上的碳原子与 R7 的键 可 为单键或双键时， 符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9 及 是如上述所定义， R7 不为 CR12R13 且 R8 是 CR12R13)， 该方法是诸如例如通过与通式 (IV) 或 (V) 的化合物反应， 12 13
     R R CH-P+(R16)3·Hal(IV) 12 13 16
     R R CH-P( ＝ O)(OR )2 (V) 12 13
     其中 R 和 R 是如上述所定义， R16 是 C1-C6 烷基或芳基且 Hal 是卤 ( 诸如例如氯、 溴或碘 )。该与通式 (IV) 或 (V) 的化合物的反应可在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋 喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 正戊烷或它们的混合物 ) 中且 在 -78℃至回流温度的温度下进行。 该反应是在碱 ( 诸如例如氢化钠或氢化钾、 甲醇钠或甲 醇钾、 叔丁醇钠或叔丁醇钾 ) 的存在下进行。该反应亦可在有机溶剂 ( 诸如例如二氯甲烷、 氯苯、 甲苯、 己烷 ) 及水的混合物中、 在氢氧化钠或氢氧化钾及季铵盐 ( 诸如例如叔丁基氯 化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵 ) 或硫酸氢 (hydrogen sulfate) 的存在下且在 0℃至 该混合物的回流温度的温度下进行。该与通式 (V) 的化合物的反应亦可在水或在上述溶剂 与水的混合物中且在 0℃至回流温度的温度下进行。这些反应可在碱 ( 诸如例如氢氧化钠或氢氧化钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺 ) 的存在下且 可任选在盐 ( 诸如氯化锂 ) 的存在下进行。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 是表示酮基的 O)， 通过与上述通式 (IV) 或 (V) 的化合物反应且利用上述的反应条件， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中当连接雄甾烷骨架的 8 第 7 位置上的碳原子与 R 的键 是单键或双键时， 符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9 及 是如 上述所定义， R7 是 CR12R13 且 R8 不为 CR12R13)。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 皆为表示酮基的 O)， 通过例如与上述通 式 (IV) 或 (V) 的化合物反应且利用上述的反应条件， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 A、 1 2 3 4 5 6 9 7 8 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义且 R 和 R 是 CR12R13)。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一个是 CR12R13， 其中 R12 和 R13 皆为 氢 ) 经文献所报告的对这些反应的多种方法之一 ( 诸如例如在醚溶剂 ( 诸如例如二乙醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 中通过与硼烷 ( 诸如例如乙硼烷或其与二甲胺或二 甲基硫化物的复合物、 9- 硼二环壬烷、 二异松莰烯基硼烷 (diisopino-Camphenylborane)、 二异戊基硼烷 ) 反应， 随后与碱性过氧化氢或过硼酸钠水溶液反应 )， 可得到通式 (I) 化合 1 2 3 4 5 6 9 7 物 ( 其中符号 A、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义且 R 和 R8 中至少一个是羟基 甲基 )。 通过这些相同的方法， 自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一个是乙烯 基 ) 亦可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 R 5、 R 6、 R9 及 是如上述所定义且 R7 和 R8 中至少一个是羟基乙基 )。通过利用上述涉及通式 (IV) 或 (V) 的化合物的相同反 应条件， 令通式 (I) 的化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一个是 CHO) 与甲基三苯基氯化鏻或甲 基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻反应， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一 个是乙烯基 )。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一个是羟基 ) 且通过与文献所报 告的用于这些氧化反应的多种试剂之一 ( 诸如例如碘酰基苯甲酸、 Dess-Martin 过碘烷、 草 酰氯和三乙胺及 DMSO、 在吡啶中或硫酸和丙酮中的 CrO3、 氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓 ) 1 2 3 4 反应， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 A、 R、 R、 R、 R、 R5、 R6、 R9 及 是如上述所定义且 R7 和 R8 中至少一个是表示酮基的 O)。
     使用上述报告的相同氧化反应， 通过令通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是氢 ) 进行反应， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是不存在 )。
     自通式 (I) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 中至少一个是表示酮基的 O) 通过在醇溶 剂中且在 0℃至反应混合物的回流温度的温度下与复合氢化物 ( 诸如例如醇或醚溶剂中的 NaBH4( 可任选在路易氏酸 ( 诸如例如 CeCl3) 的存在下 ) 或醚溶剂中的 LiAlH4)、 LiBH4 或 LiAl(tBuO)3H 或与金属 ( 诸如例如钠 ) 进行还原反应， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中符号 1 2 3 4 5 6 9 7 A、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义且 R 和 R8 中至少一个是 OR14， R14 是氢 )。
     使用上述的相同还原反应， 通过令通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是不存在 ) 进行反应， 可得到通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是氢 )。
     通过令通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是氢 ) 在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 二甲亚砜或它们的混合物 ) 中且在 -78℃至回流温度的温度下与 碱 ( 诸如例如氢化钠或氢化钾、 甲醇钠或甲醇钾、 叔丁醇钠或叔丁醇钾、 二异丙基胺化锂 )
     反应， 随后在 -78℃至回流温度的温度下经 C1-C6 烷基 -LG 骤冷 ( 其中 LG 是离去基， 诸如例 如氯、 溴、 碘、 甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基 )， 可制备通式 (I) 化合物 ( 其 9 中 R 是 C1-C6 烷基 )。该反应亦可在有机溶剂 ( 诸如例如二氯甲烷、 氯苯、 甲苯、 己烷 ) 与水 的混合物中、 在氢氧化钠或氢氧化钾及季铵盐 ( 诸如例如叔丁基氯化铵或叔丁基溴化铵或 叔丁基碘化铵 ) 或硫酸氢的存在下且在 0℃至该混合物的回流温度的温度下进行。
     通过令通式 (I) 化合物 ( 其中 R9 是氢 ) 在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 二氯甲烷、 吡啶或它们的混合物 ) 中、 在 -78℃至回流温度的温度下且可任选在碱 ( 诸如例如三乙胺、 吡啶、 4- 二甲基氨基吡 啶 ) 的存在下与适当的 C2-C7 烷基碳酰卤或 C4-C14 烷基羰基酐反应， 可制备通式 (I) 化合物 9 ( 其中 R 是 C2-C7 烷基羰基 )。在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙 烷、 甲苯、 丙酮、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 水或它们的混合 物 ) 中、 在 -30℃至回流温度的温度下且在缩合剂 ( 诸如 N， N’ - 二环己基碳二酰亚胺、 N- 乙 基 -N’ -(3- 二甲基氨基丙基 )- 碳二酰亚胺盐酸化物 ) 的存在下， 利用对应的 C2-C7 羧酸亦 可进行该相同的反应。
     依循下述的一般方法， 起始自文献已报告的在不同位置上具有适当官能性的已知 化合物或起始自商业上可购得的化合物 ( 诸如例如睾酮 )， 可制备上述的通式 (II) 化合 物。4- 甲基睾酮和 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -3- 酮已经由文献 (Atwater et al.， J.Am.Chem.Soc.， 1957， 5315) 所报告 ； 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -3- 酮已经由 文献 (Rosenkranz et al.， J.Org.Chem.， 1957， 602) 所报告 ； 4-( 螺环丙烷 )-17β- 羟基雄 甾 -5- 烯 -3- 酮已经由文献 (Youngdale， US 3793308(1974)) 所报告 ； 2α- 氟二氢睾酮已 经由文献 (Nakanishiet al.， J.Am.Chem.Soc.， 1959， 5259) 所报告 ； 4- 螺环戊烷 -17β- 羟 基雄甾 -5- 烯 -3- 酮已经由文献 (Rizvi S.Q.A.et al.， J.Org.Chem.， 1974， 1127) 所报 告； 6- 甲 氧 基 -17β- 羟 基 雄 甾 -4， 6- 二 烯 -3- 酮 已 经 由 文 献 (Sollman P.B.et al.， J.Org.Chem.， 1961， 4180) 所报告且 4- 异丙基 -17β- 羟基雄甾 -4- 烯 -3- 酮已经由文献 WO2002000681 所报告。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R3 是氢 ) 经文献所报告的对这些反应的多种方法之 一 ( 诸如例如在 -78 ℃至回流温度的温度下令对应的 2- 烯醇 -3- 酯与 CF3OF 反应、 2- 烯 醇 -3- 醚与 FClO3 反应、 或 2- 烯醇 -3- 硅烷醚与三氟甲磺酸 N- 氟吡啶鎓反应 )， 可得到通 4 5 6 7 8 9 式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代表单 3 键， 其它符号 是如上述所定义且 R 是氟 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R3 是氢 ) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如例如 在 -78℃至回流温度的温度下与乙酸中的 t-BuOCl 或乙酰氯和 MnO2 反应 )， 可得到通式 (II) 4 5 6 7 8 9 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代表单键， 其它 3 符号 是如上述所定义且 R 是氯 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R3 是氢 ) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如例如 在 -78℃至回流温度的温度下与乙酸中的溴、 乙酸中的全溴溴化吡啶鎓、 EtOAc 中的 PhSeBr 反应， 或在酸 ( 诸如 H2SO4) 的存在下令对应的 2- 烯醇 -3- 醚与 t-BuOH 中的 NBS 反应 )， 可 4 5 6 7 8 9 得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代 3 表单键， 其它符号 是如上述所定义且 R 是溴 )。自 2α- 或 2β- 溴取代的通式 (II) 化合物经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如 例如在水和有机溶剂中与碱 ( 诸如 K2CO3、 Na2CO3、 NaOH 或 KOH) 反应或在有机溶剂中与硫酸 氢四丁基铵 (tertrabutylammonium hydrogensulphate) 反应， 或令通式 (II) 化合物 ( 其 3 4 中 R 是氢 ) 可任选在路易氏酸 ( 诸如 BF3) 的存在下与 Pb(OAc) 反应， 或在 -78℃至回流温 度的温度下令通式 (II) 化合物经由其对应的 2- 烯醇 -3- 硅烷醚与间氯过苯甲酸反应， 随 4 5 6 7 8 9 后经酸或氟化物离子水解 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述 所定义， 第 4 和 5 位置上的符号 代表单键， 其它符号 是如上述所定义且 R3 是羟基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是 Bu3Sn) 经文献所报告的对这些反应的多种方法之 一 ( 诸如例如在 -78℃至反应混合物的回流温度的温度下与 Cs2CO3 和氟反应 )， 可得到通式 3 5 6 7 8 9 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代表双键， 4 5 其它符号 是如上述所定义， R 是氟且 R 是不存在 )。自对应的通式 (II) 化合物 ( 其中 4 R 是溴 ) 可得到化合物 ( 其中 R4 是 n-Bu3Sn)。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢 ) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如例如与 吡啶中的 SOCl2 反应， 或在 -78℃至回流温度的温度下令通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢， R5 和 R6 是一起形成环氧乙烷环 ) 与 HCl 或苯甲酰氯和 YCl3 反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 3 5 6 7 8 9 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代表双键， 其它符号 是 4 5 如上述所定义， R 是氯且 R 是不存在 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢， R5 和 R6 是一起形成环氧乙烷环 ) 经文献所报 告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下与乙酸中的溴和有机碱 ( 诸如 吡啶或 s- 柯林碱 ) 反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R5、 R6、 R 7、 R8 及 R9 是如上述 所定义， 第 4 位置上的符号 代表双键， 其它符号 是如上述所定义， R4 是溴且 R5 是不存 在 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢， R5 和 R6 是一起形成环氧乙烷环 ) 经文献所报告 的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下在有机溶剂中与强酸 ( 诸如 HCl 或 H2SO4) 或先与碱 ( 诸如 NaOH 或 KOH) 后再与酸反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R5、 R6、 R7、 R8 及 R9 是如上述所定义， 第 4 位置上的符号 代表双键， 其它符号 是如上述所 4 5 定义， R 是羟基且 R 是不存在 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 和 R5 是氢， 或 R5 和 R4 是分别为氢和 C1-C6 烷基 ) 经 文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至反应混合物的回流温度的 温度下令对应的 3， 5- 二烯醇 -3- 硅烷醚与三氟甲磺酸 N- 氟吡啶鎓或 3， 5- 二烯 -3- 胺与 4 5 FClO3 反应 )、 或自通式 (II) 化合物 ( 其中 R 和 R 是氢且第 5 位置上的符号 代表双键 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下通过与 强碱 ( 诸如 LDA、 KH 或 NaH) 反应并随后加入 FClO3 或 N- 氟二 ( 苯基磺酰基 ) 胺 ) 或自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 和 R5 是氢， 或 R5 和 R4 是分别为氢和 C1-C6 烷基 ) 经文献对这些反应 所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至反应混合物的回流温度的温度下令对应的 3- 酮 基衍生物在溶剂 ( 诸如乙腈或异丙醇 ) 中与 selectfluor ( 即 1- 氯甲基 -4- 氟 -1， 4- 二 氮杂双环 [2.2.2] 辛烷二 ( 四氟硼酸 ) 盐 ) 反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R6、 R7、 R8 及 R9 是如上述所定义， 第 5 位置上的符号 代表双键， 其它符号 是如上述所定义， 4 5 且 R 或 R 是氟 )。自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 和 R5 中之一是 H 且另一个是 H 或 C1-C6 烷基 ) 经文 献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下令对应的 3- 烯醇硅烷醚与三氟甲磺酸 N- 氟吡啶鎓或 3- 烯胺与 FClO3 反应 )， 可得到通式 (II) 化合 3 6 7 8 9 物 ( 其中 R 、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 和 5 位置上的符号 代表单键， 其它符号 4 5 是如上述所定义， R 和 R 中之一是氟且另一个是 C1-C6 烷基或 H)。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢， R5 和 R6 是一起形成环氧乙烷环 ) 经文献对这 些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下与 n-Bu4NF、 KF 或 3 7 8 9 6 CsF 反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R 及 R 是如上述所定义， R 是羟基， 符号 4 5 是如上述所定义， 且 R 或 R 是氟 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 或 R5 是 H， 或 R4 和 R5 中之一是 H 且另一个是 C1-C6 烷基 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下 与 t-BuOCl( 可任选在 HCl 的存在下 ) 反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R 6、 R 7、 R8 及 R9 是如上述所定义， 第 4 和 5 位置上的符号 代表单键， 其它符号 是如上述所定义， R4 或 R5 是氯， 或 R4 和 R5 中之一是 H 且另一个是 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 或 R5 是 H， 或 R4 和 R5 中之一是 H 且另一个是 C1-C6 烷基 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下 与乙酸中的溴反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R6、 R7、 R8 及 R9 是如上述所定义， 第 4 5 4 5 4 和 5 位置上的符号 代表单键， 其它符号 是如上述所定义， R 或 R 是溴， 或R 和R 中 之一是 H 且另一个是 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 和 R5 是 H， 或 R4 和 R5 中之一是 H 且另一个是 C1-C6 烷基 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至回流温度的温度下与 AcOH 中的 Pb(OAc)4 反应， 随后再令中间产物乙酸酯水解 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 3 6 7 8 9 R、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 5 位置上的符号 代表双键， 其它符号 是如上述 4 5 4 5 所定义， 且 R 或 R 是羟基， 或 R 和 R 中之一是 OH 且另一个是 C1-C6 烷基 )。
     自对应的通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是 H 或 C1-C6 烷基， 且第 4 位置上的符号代表双键 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在醚溶剂 ( 诸如二乙醚、 四 氢呋喃、 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 中与硼烷 ( 诸如乙硼烷或其与四氢呋喃、 二甲胺或二 甲基硫化物的复合物、 9- 硼二环壬烷、 二异松莰烯基硼烷 (diisopinocamphenylborane)、 二异戊基硼烷 ) 反应， 随后与碱性过氧化氢或过硼酸钠水溶液反应 )， 可得到通式 (II) 化合 3 6 7 8 9 物 ( 其中 R 、 R、 R、 R 及 R 是如上述所定义， 第 4 和 5 位置上的符号 代表单键， 其它符号 4 5 是如上述所定义， R 是羟基， 且 R 是 H 或 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是 H， 且第 4 位置上的符号 代表双键 ) 经文献对这 些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如在 -78℃至回流温度的温度下且在溶剂 ( 诸如二 乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 t-BuOH、 液态氨、 或它们的混合物 ) 中与碱 ( 诸如例如氢化钠或氢化钾、 甲醇钠或甲醇钾、 叔丁醇钠 或叔丁醇钾、 二异丙基胺化锂、 胺化钠或胺化锂 ) 反应， 随后再在 -78℃至回流温度的温度 下经 C1-C6 烷基 -LG( 其中 LG 是离去基， 诸如例如氯、 溴、 碘、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 3 6 7 8 对甲苯磺酰氧基 ) 骤冷 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R9 及符号 是如上 述所定义， R4 是 C1-C6 烷基， 且第 4 位置上的符号 代表双键 )。该反应亦可在 0℃至回流温度的温度下、 在二氯甲烷、 氯苯、 甲苯、 己烷或水或它们的混合物中且在氢氧化钠或氢氧 化钾及季铵盐 ( 诸如例如叔丁基氯化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵 ) 或硫酸氢的存在 下进行。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中当第 4 位置上的符号 代表双键时， R4 是 H) 经上述的 多种方法之一， 利用过量的 C1-C6 烷基 -LG， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中当第 5 位置上的 3 6 7 8 9 符号 代表双键时， R、 R、 R、 R、 R 及符号 是如上述所定义， R4 和 R5 是同为 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是 C1-C6 烷基且第 4 位置上的符号 代表双键 ) 经 上述的多种方法之一并利用甲基 -LG 或乙基 -LG( 其中 LG 是如上述定义的离去基 )， 或自 4 通式 (II) 化合物 ( 其中 R 是甲基或乙基且第 4 位置上的符号 代表双键 ) 经上述的多种 方法之一并分别利用乙基 -LG 或甲基 -LG， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R6、 R7、 R8、 R9 及符号 是如上述所定义， R4 是 C1-C6 烷基， R5 是甲基或乙基， R4 和 R5 是不同的烷基， 且第 5 位置上的符号 代表双键 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢、 R5 是不存在且第 4 位置上的符号 代表双键 ) 经上述的多种方法之一并利用 1， 2- 二溴乙烷或 1， 2- 二碘乙烷或 1， 2- 二氯乙烷作为烷化 3 6 7 8 9 剂， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及符号 是如上述所定义， R4 和 R5 是一 起形成螺环丙烷且第 5 位置上的符号 代表双键 )。 自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是氢、 R5 是不存在且第 4 位置上的符号 代表双键 ) 经上述的多种方法之一并利用 1， 4- 二卤丁烷 ( 其中该卤可为溴、 氯或碘 ) 作为烷化剂， 可 3 6 7 8 9 4 5 得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及符号 是如上述所定义， R 和 R 是一起形 成螺环戊烷且第 5 位置上的符号 代表双键 )。
     令对应的适当经保护的 3- 羟基， 4- 酮基衍生物在上述涉及通式 (IV) 或 (V) 化合 物的相同反应条件下与卤化甲基三苯鏻反应以生成对应的 4- 亚甲基衍生物， 并随后令该 4- 亚甲基衍生物与文献对这些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如二碘甲烷和二乙基 锡或锡铜合金 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R6、 R7、 R8、 R9 及符号 是如上述所 定义， R4 和 R5 是一起形成螺环丙烷 )。
     令对应的适当经保护的 3- 羟基衍生物或 4- 酮基衍生物在 -78℃至回流温度的温 度下且在醚溶剂中与 C1-C6 烷基 MetY( 其中 Met 是金属原子， 且取决于该 Met 金属原子的氧 化状态， Y 是不存在、 卤素或不同的金属原子， 诸如例如 Li、 MgCl、 MgBr、 MgI、 ZnCl 及 CuLi) 3 6 7 8 9 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及符号 是如上述所定义， R4 和 R5 中 之一是羟基且另一个是 C1-C6 烷基 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中当雄甾烷骨架的第 4 或 5 位置上的符号 代表双键时， 5 6 R 和 R 或 R6 和 R7 分别是氢 ) 与文献对这些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如过苯甲 酸、 间氯过苯甲酸、 邻羧基过苯甲酸镁、 邻羧基过苯甲酸、 过乙酸或乙腈中的过氧化氢或氢 3 4 8 氧化钠 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R9 及符号 是如上述所定义， R5 和 R6 或 R6 和 R7 是一起形成环氧乙烷环 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中第 4 或 5 位置上的符号 分别代表双键 ) 与文献对这 些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如二碘甲烷和二乙基锡或锡铜合金、 碘化三甲基锍 3 4 8 9 及强碱 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R 及符号 是如上述所定义， R5 和 R6 或 R6 和 R7 是一起形成环丙烷环 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R4 是 H 或 C1-C6 烷基， R5 和 R6 一起或 R6 和 R7 一起形成 环氧乙烷环 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至回流温度的温 度下在醚溶剂中用 LiAlH4、 LiBH4 或 Li(C2H5)3H 还原 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R7、 R8 及 R9 是如上述所定义， R4 和 R5 中之一是氢且另一个是 H 或 C1-C6 烷基， 符号 是如上 6 10 10 述所定义， 且 R 是 OR ， 其中 R 是氢 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中第 5 位置上的符号 代表双键且 R7 是 H) 经文献对这 些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在醚溶剂 ( 诸如例如二乙醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 中与硼烷 ( 诸如乙硼烷或其与四氢呋喃、 二甲胺或二甲基硫化物的复 合物、 9- 硼二环壬烷、 二异松莰烯基硼烷、 二异戊基硼烷 ) 反应， 随后用碱性过氧化氢水溶 3 液或过硼酸钠水溶液处理 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9 及 是如上 述所定义， R7 是 OR14， 其中 R14 是氢， 且第 4、 5、 6 及 7 位置上的符号 代表单键 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中第 5 位置上的符号 代表双键且 R7 是 H) 经文献对这些 反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至回流温度的温度下与 OsO4、 KMnO4、 H2O2、 甲 3 酸、 乙酸或过乙酸反应， 随后水解所得的中间产物 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R4、 R5、 R8、 R9 及 是如上述所定义， R6 和 R7 是分别为 OR10 和 OR14， 其中 R10 和 R14 是氢 )。 自通式 (II) 化合物 ( 其中 R6 和 R7 一起形成环氧乙烷环 ) 经文献对这些反应所报 告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至回流温度的温度下经酸或碱水解 )， 可得到通式 (II) 3 4 5 8 9 6 7 10 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义， R 和 R 是分别为 OR 和 OR14， 其中 R10 和 R14 是氢 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R6 和 R7 一起形成环氧乙烷环 ) 经文献对这些反应所报 告的多种方法之一 ( 诸如例如在 0℃至回流温度的温度下经吡啶中的 CrO3 或在酸 ( 诸如丙 酮中的 H2SO4 或乙酸 ) 的存在下 ( 可任选在水的存在下 ) 的氧化作用 )， 可得到通式 (II) 化 3 4 5 8 9 6 10 10 合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义， R 是 OR ， 其中 R 是氢， 且 R7 是表示酮 基的 O)。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 是表示酮基的 O) 在 0℃至回流温度的温度下与复合 氢化物 ( 诸如例如 NaBH4( 在醇或醚溶剂中且可任选在路易氏酸 ( 诸如例如 (CeCl3) 的存在 下 )、 LiAlH4( 在醚溶剂中 )、 LiBH4 或 LiAl(tBuO)3H) 或与醇溶剂中的金属 ( 诸如例如钠 ) 进行还原反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中当第 4、 5、 6 及 7 位置上的符号 代表单键时， 3 4 5 6 8 9 7 14 R、 RR、 R、 R、 R 及 是如上述所定义， 且 R 是 OR ， 其中 R14 是氢 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 是 OR14， R14 是氢， 且连接雄甾烷骨架的第 6 位置上的 7 碳原子与 R 的符号 代表单键 ) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如通过氧化反应， 其是 利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一， 诸如例如二氯甲烷中的碘酰基苯甲酸、 Dess-Martin 过碘烷、 草酰氯及三乙胺和二甲亚砜、 吡啶中或硫酸和丙酮中的 CrO3、 或硫酸 / 丙酮中的氯铬酸吡啶鎓、 重铬酸吡啶鎓或铬酸酐 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9 及 是如上述所定义， 且 R7 是表示酮基的 O)。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中连接雄甾烷骨架的第 7 位置上的碳原子与 R8 的符号 代表单键且 R8 是氢 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 通过氧化反应， 其是利 用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一， 诸如例如乙酸中的 Na2Cr2O7， 在乙酸酐的存 在下 ； 氧或空气及 N- 羟基酞酰亚胺， 可任选在乙酸酐和过苯甲酸酐或紫外线或氧化剂 ( 诸
     如氧和在有机季铵盐的存在下的三价铁盐 ) 的存在下 ； 在自由基诱导剂 ( 例如 AIBN) 的 存在下的氧， 随后与乙酸酐和吡啶反应 ； t-BuOOH， 可任选在其它氧化剂 ( 诸如 CrO3、 KMnO4、 Mn3O(OAc)9、 Mn(OAc)3、 RuCl3) 及任选相转移季铵催化剂的存在下 ； 在均质相中或相转移系 3 4 5 6 7 9 统中的 KHSO5)， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R、 R 及 是如上述所定义， 其 8 中第 5 位置上的符号 代表双键， 且 R 是表示酮基的 O)。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中连接雄甾烷骨架的第 7 位置上的碳原子与 R8 的符号 代表单键且 R8 是氢 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 通过氧化反应， 其是利用 例如在敏化剂 ( 例如玫瑰红 ( 四碘四氯荧光素 )) 或自由基诱导剂 ( 例如 AIBN) 的存在下的 氧； 随后与复合金属氢化物， 二价铁盐 ； 与在有机季铵盐的存在下的氧和三价铁盐 ； 与过苯 甲酸叔丁酯和 Cu2Br2 ； t-BuOCl、 H2O2 及三价铁盐 ； 与过乙酸和过氯酸铁、 或与在乙酸酐的存 在下在乙酸中的 Na2Cr2O7 进行还原反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7、 R9 及 是如上述所定义， 其中第 5 位置上的符号 代表双键， 且 R8 是 OR14， 其中 R14 是氢 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R8 是表示酮基的 O) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸 如例如还原反应， 其是在 0℃至回流温度的温度下利用复合氢化物 ( 诸如例如 NaBH4( 在醇 或醚溶剂中且可任选在路易氏酸 ( 诸如例如 CeCl3) 的存在下 )、 LiAlH4( 在醚溶剂中 ) 或 LiBH4 或醇溶剂中的金属 ( 诸如例如钠 ))， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R3、 R 4、 R5、 R6、 R7、 R9 及 是如上述所定义， 其中第 4 位置上的符号 代表单键， 第 5 位置上的符号 代表单键 8 14 14 或双键， 且 R 是 OR ， 其中 R 是氢 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中连接第 7 位置上的碳原子与 R8 的符号 代表单键， 且 8 14 14 R 是 OR ， 其中 R 是氢 ) 与文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如碘酰基 苯甲酸、 Dess-Martin 过碘烷、 草酰氯及三乙胺和 DMSO、 吡啶中或硫酸和丙酮中的 CrO3、 氯铬 3 4 5 6 7 9 酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 、 R、 R、 R、 R、 R 及 8 是如上述所定义， 且 R 是表示酮基的 O)。
     通过令对应的通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一是氢且另一个是表示酮基的 O) 在 -78℃至回流温度的温度下且在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基 乙烷、 甲苯、 二甲亚砜或它们的混合物 ) 中与碱 ( 诸如例如 NaH、 KH、 NaOMe、 NaOtBu、 KOtBu 或 LDA) 反应， 随后在 -78℃至回流温度的温度下经 C1-C6 烷基 -LG( 其中 LG 是离去基 ( 诸如例 如氯、 溴、 碘、 甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基 )) 骤冷， 可制备通式 (II) 化 7 8 合物 ( 其中 R 和 R 中之一是 C1-C6 烷基且另一个是表示酮基的 O)。该反应亦可在 0℃至回 流温度的温度下、 在二氯甲烷、 氯苯、 甲苯、 己烷、 水或它们的混合物中且在 NaOH 或 KOH 及季 铵盐 ( 诸如例如叔丁基氟化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵 ) 或硫酸氢的存在下进行。
     通过使用上述的相同反应， 令通式 (II) 的对应化合物 ( 其中 R6 是羟基 ) 与通式 C1-C6 烷基 -LG 的化合物 ( 其中 LG 是如上述所定义 ) 反应， 可制备通式 (II) 化合物 ( 其中 6 10 10 R 是 OR ， 其中 R 是 C1-C6 烷基 )。
     通过使用上述的相同反应， 令通式 (II) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 是羟基 ) 与 通式 C1-C6 烷基 -LG 的化合物 ( 其中 LG 是如上述所定义 ) 反应， 可制备通式 (II) 化合物 7 8 14 14 ( 其中 R 和 R 是分别为 OR ， 其中 R 是 C1-C6 烷基 )。
     通过使用上述的相同反应， 令通式 (II) 化合物 ( 其中 R9 是氢 ) 与通式 C1-C6 烷 基 -LG 的化合物 ( 其中 LG 是如上述所定义 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R9 是C1-C6 烷基 )。
     令通式 (II) 的对应化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一是氢且另一个是 O) 在 -78℃至回 流温度的温度下且在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二甲亚砜、 甲苯或它们的混合物 ) 中与碱 ( 诸如例如 NaH、 KH、 NaOtBu、 KOtBu 或 LDA) 反应， 随后经多 聚甲醛或三噁烷骤冷， 或在路易氏酸 ( 诸如三甲基铝 ) 的存在下且可任选在配体 ( 诸如 2， 6- 二苯基酚 ) 的存在下通过多聚甲醛或三噁烷进行烷化反应， 可制备通式 (II) 化合物 ( 其 7 8 中 R 和 R 中之一是羟基甲基且另一个是表示酮基的 O， 且第 4 和 5 位置上的符号 代表单 键 )。
     令通式 (II) 的对应化合物 ( 其中 R6 是羟基 ) 在 -78℃至回流温度的温度下， 在溶 剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚 砜、 二氯甲烷、 吡啶或它们的混合物 ) 中且可任选在碱 ( 诸如例如三乙胺、 吡啶或 4- 二甲基 氨基吡啶 ) 的存在下与适当的 C2-C7 烷基羰酰卤或 C4-C14 烷基羰基酐反应， 可制备通式 (II) 6 10 10 化合物 ( 其中 R 是 OR ， 其中 R 是 C2-C7 烷基羰基 )。亦可在 -30℃至回流温度的温度下， 在溶剂 ( 诸如二乙醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲苯、 丙酮、 乙酸乙酯、 二氯甲 烷、 氯仿、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 水或它们的混合物 ) 中且在缩合剂 ( 诸如 N， N’ -二 环己基碳二酰亚胺或 N- 乙基 -N’ -(3- 二甲基氨基丙基 )- 碳二酰亚胺盐酸化物 ) 的存在下 与对应的 C2-C7 羧酸进行相同的反应， 或该 C2-C7 羧酸可先与 SOCl2、 POCl3 或 PCl5 反应， 随后 可任选在碱 ( 诸如例如 NaOH、 KOH、 Na2CO3、 K2CO3、 NaHCO3、 KHCO3、 三乙胺、 吡啶或 4- 二甲基氨 基吡啶 ) 的存在下与上述的通式 (II) 化合物反应。
     通过使用上述的相同反应， 令通式 (II) 的对应化合物 ( 其中 R7 及 / 或 R8 对应地 是羟基且第 4 和 5 位置上的符号 代表单键 ) 与通式 C2-C7 烷基羰酰卤或 C4-C14 烷基羰基 酐的化合物或 C2-C7 羧酸反应， 可制备通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 及 / 或 R8 是 OR14， 其中 R14 是 C2-C7 烷基羰基 )。
     通过使用上述的相同反应， 令通式 (II) 化合物 ( 其中 R9 是氢 ) 与通式 C2-C7 烷基 羰酰卤或 C4-C14 烷基羰基酐的化合物或 C2-C7 羧酸反应， 可制备通式 (II) 化合物 ( 其中 R9 是 C2-C7 烷基羰基 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 及 / 或 R8 对应地是羟基且第 5 位置上的符号 代表 单键 ) 与乙酸酐或乙酸中的硝酸、 二氯甲烷中的硝酸和硫酸、 乙腈中的亚硝酰氟或四氟硼 7 8 酸亚硝酰酯反应， 可制备通式 (II) 化合物 ( 其中 R 及 / 或 R 是 ONO2)。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是表示酮基的 O) 在 0℃至回 流温度的温度下且在溶剂溶剂 ( 诸如二噁烷、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲醇、 乙醇、 N， 11 11 N- 二甲基甲酰胺、 吡啶、 水或它们的混合物 ) 中与通式 H2NOR 的化合物 ( 其中 R 是如上 述所定义 ； 呈自由碱或其盐 ( 诸如例如盐酸化物 ) 的型式 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是 )。该反应可在碱 ( 诸如氢氧化钠或氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 ) 或酸 ( 诸如盐酸、 氢溴酸、 乙酸 ) 或盐 ( 诸如乙酸 钠或乙酸钾、 磷酸钠或磷酸钾、 磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠或磷酸二氢钾 ) 的存 在下进行。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是18其中 R11 是101861328 A CN 101861329说明书15/47 页氢 ) 与通式 C2-C7 烷基羰酰卤或 C4-C14 烷基羰基酐的化合物或 C2-C7 羧酸反应并随后经上述 的酰化反应条件， 或与通式 C1-C6 烷基 -LG 的化合物反应并随后经上述的烷基化反应条件， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是 其中 R11 是 C2-C7 烷基 羰基或 C1-C6 烷基 )。
     在上述涉及通式 (IV) 或 (V) 的化合物的相同反应条件下， 令通式 (II) 化合物 ( 其 7 8 中 R 和 R 中之一或该两者对应地是表示酮基的 O) 与上述通式 (IV) 或 (V) 的化合物反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是各别为 CR12R13)。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是 CR12R13， 其中 R12 和 R13 是氢 ) 经文献所报告的多种方法之一 ( 诸如例如在醚溶剂 ( 诸如例如二乙醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 中与硼烷 ( 诸如乙硼烷或其与二甲胺或二甲基硫化物的复合 物、 9- 硼二环壬烷、 二异松莰烯基硼烷或二异戊基硼烷 ) 反应， 随后与碱性过氧化氢或过硼 7 8 酸钠水溶液反应 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 和 R 中之一或该两者是羟基甲基 )。
     通过相同的方法， 自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是乙 烯基 )， 亦可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是羟基乙基 )。
     利用上述涉及通式 (IV) 或 (V) 的化合物的相同反应条件， 令通式 (II) 化合物 ( 其 7 8 中 R 和 R 中之一或该两者对应地是 CHO) 与甲基三苯基氯化鏻或甲基三苯基溴化鏻或甲基 三苯基碘化鏻反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是乙烯基 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是 CHO) 在 -78℃至室 温的温度下与氯甲基三苯基氯化鏻或氯甲基三苯基溴化鏻或氯甲基三苯基碘化鏻和正丁 基锂反应， 随后进一步与正丁基锂反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该 两者是乙炔基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 为相同或不同且是 CR12R13， 其中 R12 和 R13 是氢 或 C1-C5 烷基 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如通过催化氢化反应， 其反应 条件是类似于上述的通式 (I) 化合物的转化反应者 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 各别为 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 为相同或不同且是羟基甲基或 2- 羟基乙基 ) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一 ( 诸如在碱的存在下与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯 反应， 随后经氢化物 ( 诸如例如氢硼化钠或氢化铝锂 ) 进行还原反应， 或通过文献对此类反 应所报告的多种方法之一的去氧化反应 ( 诸如例如在碱的存在下与硫代羰基 - 二咪唑、 三 正丁基锡烷及二硫化碳反应， 随后与甲基碘反应并再与三正丁基锡烷 (n-butylstannane)、 NaBH3CN 和 ZnI2 及乙酸中的 NaBH4 反应 ))， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 各别为 C1-C6 烷基， 特别是甲基或乙基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是羟基甲基 )， 通过 氧化反应并利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如碘酰基苯甲酸 (iodoxybenzoicacid)、 Dess-Martin 过碘烷、 二氯甲烷中的草酰氯、 三乙胺及二甲亚砜、 吡 啶中或硫酸和丙酮中的 CrO3、 氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓 ) 以生成醛中间产物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是 CHO)， 随后利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如高锰酸钾、 硫酸 / 丙酮中的铬酸酐、 或 N， N- 二甲基甲酰胺中的重铬酸吡啶鎓 ) 进一步氧化为羧酸， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是 COOR15， 其中R15 是氢 )。
     通过文献对这些转化反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如缩合反应 )， 令通式 7 8 (II) 化合物 ( 其中 R 和 R 中之一或该两者对应地是 COOH) 在缩合剂 ( 诸如 N， N’ - 二环己 基碳二酰亚胺或 N- 乙基 -N’ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二酰亚胺盐酸化物 ) 的存在下与重 氮甲烷、 三甲基硅烷基重氮甲烷或通式 R15OH( 其中 R15 是 C1-C6 烷基 ) 的化合物反应， 或通式 (II) 化合物可先用 SOCl2、 POCl3 或 PCl5 处理并随后可任选在碱 ( 诸如例如三乙胺、 吡啶或 15 4- 二甲基氨基吡啶 ) 的存在下与通式 R OH 的化合物反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 7 8 15 15 R 和 R 中之一或该两者是 COOR ， 其中 R 是 C1-C6 烷基 )。
     自通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是其中 R11 是氢 ) 经文献对这些还原反应所报告的多种方法之一 ( 诸如例如与氢化铝锂、 氢化催化剂或 7 8 醇中的钠、 锂或镁反应以生成对应的胺 ( 其中 R 和 R 是 NH2)， 随后在缩合剂 ( 诸如例如 N， N’ - 二环己基碳二酰亚胺或 N- 乙基 -N’ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二酰亚胺盐酸化物 ) 的 存在下或可任选在碱 ( 诸如例如三乙胺、 吡啶或 4- 二甲基氨基吡啶 ) 的存在下经甲酸甲酰 7 化 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R 和 R8 中之一或该两者是 NHCHO)。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是 CR12R13， 其中 R12 和 R13 是氢 ) 与文献对这些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如过苯甲酸、 间氯过苯甲酸、 邻羧 基过苯甲酸镁、 邻羧基过苯甲酸、 过乙酸、 或乙腈中的过氧化氢和氢氧化钠 ) 反应， 可得到 7 8 通式 (II) 化合物 ( 其中 R 和 R 中之一或该两者是螺环氧乙烷 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是表示酮基的 O) 与文 献对这些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如三甲基碘化锍或三甲基碘化亚砜 ( 在碱 ( 诸如氢化钠、 甲醇钠或叔丁醇钾 ) 的存在下 )) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是螺环氧乙烷 )。
     令通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者对应地是 CR12R13， 其中 R12 和 R13 是氢 ) 与文献对这些反应所报告的多种试剂之一 ( 诸如例如二碘甲烷和二乙基锡或锡铜合 金 ) 反应， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中 R7 和 R8 中之一或该两者是螺环丙烷 )。
     通过催化氢化反应， 在金属催化剂 ( 诸如 Pd/C、 PtO2、 Pt、 Pt/C 或兰尼镍 (Raney Nickel)) 的存在下， 利用氢气或在氢转移条件下， 还原通式 (II) 的对应化合物 ( 其中对应 的符号 代表双键 )， 可得到通式 (II) 化合物 ( 其中符号 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9 及 是如 上述所定义且至少一个 代表单键 )。可使用甲酸铵、 次磷酸钠或环己二烯作为氢转移试 剂。该反应可在 0℃至回流温度的温度下、 大气压至 10atm 的压力下且在溶剂 ( 诸如例如 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二噁烷、 四氢呋喃、 乙酸、 N， N- 二甲基甲酰胺、 水或它们的混合物 ) 中 进行。依据所使用的作用物和反应条件， 该氢化反应可选择性地影响一或多个双键。亦可 在 -30℃至溶剂或混合物的回流温度的温度下， 可任选在四氢呋喃或二乙醚的存在下， 利用 液态氨、 甲胺或乙胺中的钠、 锂、 钾或钙以进行该还原反应。
     通式 (III) 至 (V) 化合物是可购得或可通过标准方法自可购得的化合物加以制 备。
     在所有该转化反应中， 任何干扰性反应基可被保护并可随后依据有机化学所描述 的已知方法经除去保护 ( 参阅例如文献 T.W.Greeneand P.G.M.Wuts “Protective Groupsin rd Organic Synthesis” ， J.Wiley & Sons， Inc.， 3 Ed.， 1999) 且为本领域技术人员所已知。所有该转化反应仅是有机化学所描述的已知方法的实例 ( 参阅例如文献 J.March， “Advanced Organic Chemistry” ， J.Wiley & Sons， Inc.， 4th Ed.， 1992) 且为本领 域技术人员所已知。
     本案发明人已发现依据本发明所制备的该衍生物类 (I) 及它们的药学上可接受 的盐是治疗心血管疾病 ( 诸如心力衰竭和高血压 ) 的有用药剂。
     该药物组合物将含有作为活性成分且呈诸如能产生显著治疗功效的量的至少 一种式 (I) 化合物。本发明所涵盖的组合物是完全为常见的且是依据药物工业的一般 实务方法加以制造， 这些方法在诸如例如文献 Remington ′ s Pharmaceutical Science Handbook， Mack Pub.N.Y. 最新版所描述者。依据所选择的给药途径， 该组合物将呈适于口 服、 非经肠或静脉内给药的固体或液体型式。本发明的组合物含有该活性成分和至少一种 药学上可接受的载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可为特别有用的制剂共佐剂， 例如溶解 剂、 分散剂、 悬浮剂及乳化剂。
     对任何化合物， 起初可依细胞培养测定或动物 ( 通常为小鼠、 大鼠、 豚鼠、 兔、 狗或 猪 ) 模型估算治疗上有效的剂量。
     该动物模式亦可用于测定适当的浓度范围和给药途径。然后， 该信息可用于决定 供给药至人体内的有用剂量和途径。
     对人体的精确有效剂量将取决于疾病状态的严重程度、 个体的一般健康状况、 个 体的年龄、 体重及性别、 饮食、 给药时间和频率、 药物组合、 反应敏感性及对治疗的耐受性 / 反应。该剂量可由惯常实验所决定且是由医师判断。一般而言， 有效剂量是介于 0.001 至 10mg/kg( 优选地介于 0.005 至 5mg/kg)。 组合物可被单独投递至病患体内或可与其它药剂、 药物或激素经组合给药。
     该药物亦可含有供投服治疗剂的药学上可接受的载体。 该载体包括抗体和其它多 肽、 基因及其它治疗剂 ( 诸如脂质体 )， 前提是该载体本身不能诱导产生对接受该组合物有 害的抗体， 且该载体可在无过度毒性下被投服。
     适当的载体可为大的经缓慢代谢的大分子， 诸如蛋白质、 多糖、 聚乳酸、 聚羟乙酸、 聚氨基酸、 氨基酸共聚物及无活性的病毒粒子。
     药 学 上 可 接 受 的 载 体 的 充 分 讨 论 是 见 于 文 献 Remington ′ sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.， N.J.1991)。
     治疗性组合物中的药学上可接受的载体可额外地含有液体， 诸如水、 盐水、 甘油及 乙醇。
     此外， 辅助物质 ( 诸如润湿剂或乳化剂、 pH 缓冲剂及类似者 ) 可存在于该组合物 中。 该载体能使该药物组合物经调制为供病患摄取的药片、 丸、 糖衣丸、 胶囊、 液体、 凝胶、 糖 浆、 浆液、 悬浮液及类似物。
     一旦经调制后， 本发明的组合物可被直接投服至个体体内。被治疗的个体可为动 物， 特别是人体。
     本发明的药物可经任何途径投服， 该途径包括但不限于经口、 静脉内、 肌内、 动脉 内、 髓内、 鞘内、 心室内、 经皮或穿皮、 皮下、 腹膜内、 鼻内、 经肠、 局部、 舌下、 阴道内或经直 肠。
     剂量治疗可为单一剂量疗程或多重剂量疗程。本发明的另一目标是该通式 (I) 化合物在制备供治疗心血管疾病 ( 诸如心力衰 竭和高血压 ) 的药物上的用途。高血压影响全世界年龄超过 60 岁的人口的约 30％且代表 因主要心血管疾病和器官心血管并发症 ( 诸如冠状动脉心脏疾病、 慢性心力衰竭、 中风、 肾 衰竭、 阴性血管重建、 视网膜损伤及认知失调 ) 所引起的过早罹病率和死亡率的主要可预 防的原因 ( 参阅文献 Ritz E.， Am.J.Cardiol.， 2007， Aug 6， 100(3A) ： 53J-60J ； Messerli F.H.， et al.， Lancet， 2007， Aug 18， 370， 9587， 591-603)。
     本发明的另一目标是药物组合物， 其含有一或多种上述的式 (I) 化合物和赋形剂 及 / 或药理上可接受的稀释剂。
     该组合物可含有式 (I) 化合物和已知的活性成分。
     本发明的另一优选方式是一种制备药物组合物的方法， 其特征在于混合一或多种 式 (I) 化合物和适当的赋形剂、 安定剂及 / 或药学上可接受的稀释剂。
     下述实施例是无限制性地说明本发明。
     简称
     br.s ： 宽信号 (NMR)
     DCM ： 二氯甲烷 DMSO ： 二甲亚砜
     Et2O ： 二乙醚
     EtOAc ： 乙酸乙酯
     KOH ： 氢氧化钾
     LTA ： 四乙酸铅
     MCPBA ： 间氯过苯甲酸
     MeOH ： 甲醇
     MgSO4 ： 硫酸镁
     Na2SO4 ： 硫酸钠
     NBS ： N- 溴琥珀酰亚胺
     NHP ： N- 羟基酞酰亚胺
     NHS ： N- 羟基琥珀酰亚胺
     NMO ： N- 甲基吗啉氧化物
     OsO4 ： 四氧化锇
     PTSA ： 对甲苯磺酸
     RT ： 室温
     TBAF ： 叔丁基氟化铵
     THF ： 四氢呋喃
     TMS ： 四甲基硅烷
     TPAP ： 四丙基过钌酸铵 1
     注记 ： 除非另有说明， H 光谱是经 Bruker 仪器在 300MHz 下记录。化学位移值是以 ppm 表示且偶合常数是以 Hz 表示。利用硅胶 (Merck230-400 筛孔 ) 实施快速柱色谱。
     【实施方式】
     实施例 1
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 甲基雄甾 -4- 烯 -17β- 醇盐酸化物 (I-aa)
     对 4- 甲基睾酮 (203mg) 在二噁烷 (3.7ml) 中的搅拌溶液迅速地逐滴加入 2- 氨基 乙氧基胺二盐酸化物 (259mg) 的水 (2ml) 溶液。经 24 小时后， 加入二噁烷 (20ml) 和盐水 (10ml) 并搅拌该混合物 10 分钟。分离相层并令水相经二噁烷 (2×) 萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗， 置于 MgSO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令残余物经 Et2O 磨 制 5 小时并过滤沉淀物。令粗产物溶解于水中并经冷冻干燥以生成白色固体的标题化合物 (I-aa)(197mg， 74％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.77(br.s， 3H)， 4.44(d， 1H)， 4.14(t， 2H)， 3.41(m， 1H)， 3.06(t， 2H)， 2.95(m， 1H)， 2.70(m， 1H)， 2.12-0.68(m， 17H)， 1.75(s， 3H)， 1.00(s， 3H)， 0.65(s， 3H)。
     实施例 2
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 酯 (I-ab)
     将 2- 氨 基 乙 氧 基 胺 二 盐 酸 化 物 (707mg) 加 入 至 17β- 羟 基 -4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -3- 酮 (342mg) 于吡啶 (5ml) 中的搅拌溶液中。经 4 小时后， 在 100℃下令该溶液 蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经 浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液并经蒸发至干燥状态以生成标 题化合物 I-ab(386mg， 73％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.20(br.s， 4H)， 6.43(s， 2H)， 5.57(m， 1H)， 4.45(br.s， 1H)， 4.09(t， 2H)， 3.42(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 2.83(m， 1H)， 2.40-0.80(m， 16H)， 1.25(s， 3H)， 1.19(s， 3H)， 0.75(s， 3H)， 0.63(s， 3H)。
     实施例 3
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-(2- 二 甲 基 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 )-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -17β- 醇酯 (I-ac)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (454mg) 和 2- 二甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物 (547mg)， 制备标题化合物 (63 ％产率， 467mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ6.50(s， 2H)， 5.56(m， 2H)， 4.45(d， 1H)， 4.06(t， 2H)， 3.42(m， 1H)， 2.76(m， 1H)， 2.56(m， 2H)， 2.30-0.80(m， 16H)， 2.22(m， 6H)， 1.24(s， 3H)， 1.17(s， 3H)， 0.74(s， 3H)， 0.63(s， 3H)。
     实施例 4
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -17β- 醇酯 (I-ad)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (274mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 452mg)， 制备标题化合物 (78％产 率， 347mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.94(br.s， 1H)， 8.80(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 5.57(m， 1H)， 4.80(m， 1H)， 4.43(m， 1H)， 3.35-0.80(m， 23H)， 1.25(s， 3H)， 1.18(s， 3H)， 0.75(s， 3H)， 0.63(s， 3H)。实施例 5 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17- 酮反式丁烯二酸酯(I-ae) 对于 0℃下的 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]- 氨基乙氧基亚氨基 }-4， 4- 二 甲基雄甾 -5- 烯 -17- 酮 ( 制备 1， 199mg) 于干 THF(2.6ml) 中的搅拌溶液， 加入 1M TBAF 的 THF 溶液 (0.4ml)。经在室温下搅拌 1 小时后， 令该溶液经浓缩并经快速色谱 (SiO2， DCM/ MeOH/26％ NH4OH 90/10/0.1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物经 Et2O 磨制并过滤沉淀物以生成白色固体的标 题化合物 I-ae(61mg， 38％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.10(br.s， 4H)， 6.40(s， 2H)， 5.61(m， 1H)， 4.05(t， 2H)， 2.95(t， 2H)， 2.84(m， 1H)， 2.45-0.89(m， 16H)， 1.27(s， 3H)， 1.20(s， 3H)， 0.79(s， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     实施例 6
     (E)-3-(2- 二甲基氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17- 酮反式丁烯 二酸酯 (I-af)
     对氮气下作为基质的 (E)-3-(2- 二甲基氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 - 雄 甾 -5- 烯 -17β- 醇 ( 实施例 3， 157mg) 的 DCM(8ml) 溶液， 加入 NMO(56mg)、 TPAP(6mg) 及
     分子筛 (250mg)。搅拌该混合物 1 小时并随后加入 SiO2。令该混合物经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸 的 MeOH 溶液并经蒸发至干燥状态以生成标题化合物 I-af(142mg， 86％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ6.40(s， 2H)， 5.60(m， 1H)， 4.10(m， 2H)， 3.35(m， 2H)， 2.77(m， 1H)， 2.60(m， 2H)， 2.45-0.88(m， 16H)， 2.22(m， 6H)， 1.28(s， 3H)， 1.20(s， 3H)， 0.78(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。
     实施例 7
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-ag)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (361mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (505mg)， 制备标题化合物 (87％产率， 484mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.78(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.07(t， 2H)， 3.39(t， 1H)， 3.06(m， 3H)， 2.12-0.50(m， 19H)， 1.04(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。 实施例 8
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-(2-N- 甲 基 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 )-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -17β- 醇酯 (I-ah)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (139mg) 和 2-N- 甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物 ( 制备 13， 213mg)， 制备标题化合物 (88 ％产率， 194mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.44(br.s， 2H)， 6.60(s， 2H)， 4.14(t， 2H)， 3.39(t， 1H)， 3.18(m， 2H)， 3.02(m， 1H)， 2.58(t， 3H)， 2.13-0.50(m， 19H)，
     1.05(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 9
     反式丁烯二酸 (E)-3-(3- 氨基丙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-ai)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (211mg) 和 3- 氨基丙氧基胺二盐酸化物 (320mg)， 制备标题化合物 (87％产率， 352mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.65(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 3.99(t， 2H)， 3.39(t， 2H)， 2.94(m， 1H)， 3.02(m， 1H)， 2.84(m， 2H)， 2.10-0.50(m， 19H)， 1.04(s， 3H)， 0.97(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 10
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-(3-N- 甲 基 氨 基 丙 氧 基 亚 氨 基 )-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -17β- 醇酯 (I-aj)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (311mg) 和 3- 甲 基 氨 基 丙 氧 基 胺 二 盐 酸 化 物 ( 制 备 14， 519mg)， 制 备 标 题 化 合 物 (69 ％ 产 率， 348mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.33(br.s， 2H)， 6.60(s， 2H)， 3.98(t， 2H)， 3.39(t， 1H)， 2.93(m， 3H)， 2.55(t， 3H)， 2.11-0.50(m， 21H)， 1.04(s， 3H)， 0.97(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 11
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 酯 (I-ak)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (311mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 592mg)， 制备标题化合物 (87 ％产率， 510mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.90(br.s， 1H)， 8.80(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 3.33(t， 1H)， 3.07(m， 4H)， 2.09(m， 1H)， 2.12-0.51(m， 21H)， 1.05(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 12
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(S)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 酯 (I-al)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (133mg) 和 3-(S)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 15， 219mg)， 制备标题化合物 (83 ％产率， 181mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.89(br.s， 1H)， 8.81(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.76(m， 1H)， 3.39(t， 1H)， 3.34-3.10(m， 4H)， 2.93(m， 1H)， 2.14-0.50(m， 21H)， 1.05(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.91(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 13
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-am)如实施例 5 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨基乙氧基 亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮 ( 制备 2， 332mg) 和 1M TBAF 的 THF 溶液 (0.66ml)， 制 备标题化合物 (68％产率， 187mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d 6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.7(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.08(t， 2H)， 3.05(m， 3H)， 2.43-0.55(m， 19H)， 1.06(s， 3H)， 0.99(s， 3H)， 0.95(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。
     实施例 14
     (E)-3-(3- 氨基丙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-an)
     如实施例 5 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{3-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨基丙氧基 亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮 ( 制备 3， 188mg) 和 1M TBAF 的 THF 溶液 (0.40ml)， 制 备标题化合物 (63％产率， 97mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d 6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.66(br.， 3H)， 6.60(s， 2H)， 3.99(t， 2H)， 2.95(m， 1H)， 2.84(m， 2H)， 2.44-0.55(m， 21H)， 1.06(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.94(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。
     实施例 15
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-ao)
     如实施例 5 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡 咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮 ( 制备 4， 120mg) 和 1M TBAF 的 THF 溶液 (0.44ml)， 制备标题化合物 (57％产率， 57mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.92(br.s， 1H)， 8.80(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 3.35-3.07(m， 4H)， 2.97(m， 1H)， 2.43-0.58(m， 21H)， 1.06(s， 3H)， 0.99(s， 3H)， 0.95(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。
     实施例 16
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇酯 (I-ap)
     如 实 施 例 2 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 5α， 6α， 17β- 三 羟 基 -4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -3- 酮 ( 制备 5， 300mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (510mg)， 制备标题化合物 (93％ 产率， 420mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.77(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.05(t， 2H)， 3.91(m， 1H)， 3.41(t， 1H)， 3.00(m， 3H)， 2.30-0.74(m， 16H)， 1.36(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 0.78(s， 3H)， 0.58(s， 3H)。
     实施例 17
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇盐 酸化物 (I-aq)
     如 实 施 例 2 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 5α， 6α， 17β- 三 羟 基 -4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -3- 酮 ( 制备 5， 100mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 200mg)， 制备标 题化合物 (90％产率， 121mg)。26101861328 A CN 101861329
     1说明书23/47 页H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.82(br.s， 2H)， 4.74(m， 1H)， 4.41(d， 1H)， 4.37(d， 1H)， 3.88(m， 1H)， 3.68(s， 1H)， 3.41(m， 1H)， 3.35-2.80(m， 5H)， 2.30-0.70(m， 18H)， 1.37(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 0.79(s， 3H)， 0.58(s， 3H)。
     实施例 18
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-5α， 6α- 二羟基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -17- 酮反 式丁烯二酸酯 (I-ar)
     将 NBS(112mg) 加入至 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇 ( 实施例 16， 109mg) 的二噁烷 (3.5ml) 和水 (0.4ml) 的搅拌溶液中。经 5 小时后， 加入 THF(15ml) 和盐水 (20ml) 并搅拌该混合物 10 分钟。分离相层并令水相经 THF 萃取。令合并的有机萃取液经 NaHSO3 水溶液和盐水冲洗， 置于 MgSO4 上干燥， 再经过滤并经 蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经 浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物 经 Et2O 磨制 0.5 小时并过滤沉淀物以生成白色固体的标题化合物 (58mg， 55％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.80(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.06(t， 2H)， 3.94(dd， 1H)， 3.00(m， 3H)， 2.45-1.04(m， 16H)， 1.38(s， 3H)， 1.24(s， 3H)， 0.81(s， 3H)， 0.73(s， 3H)。 实施例 19
     (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -5α， 6α- 二 羟 基 -4， 4- 二 甲 基 - 雄 甾 烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-as)
     如实施例 18 所描述的方法， 起始自 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二 甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇盐酸化物 ( 实施例 17， 71mg)， 制备标题化合物 (59 ％产 率， 50mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.91(br.s， 1H)， 8.78(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 3.93(dd， 1H)， 3.38-1.00(m， 23H)， 1.38(s， 3H)， 1.24(s， 3H)， 0.81(s， 3H)， 0.73(s， 3H)。
     实施例 20
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -6， 17- 二酮反式丁烯二酸酯 (I-at)
     如实施例 1 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮 ( 制备 6， 80mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (37mg)， 制备标题化合物。令粗产物经快速色谱 DCM/MeOH/26％ NH4OH90/10/0.1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁 (SiO2， 烯二酸的 MeOH 溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物经 Et2O 磨制并过滤沉淀物以生成白色 固体的标题化合物 (36mg， 30％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.78(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.09(t， 2H)， 3.15(m， 1H)， 3.06(m， 2H)， 2.43(s， 1H)， 2.45-1.05(m， 16H)， 1.38(s， 3H)， 1.10(s， 3H)， 0.94(s， 3H)， 0.78(s， 3H)。
     实施例 21
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基 -5α- 羟基雄甾烷 -6， 17- 二酮 反式丁烯二酸酯 (I-au)
     如实施例 5 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡 咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基 -5α- 羟基雄甾烷 -6， 17- 二酮 ( 制备 7， 48mg) 和 1M TBAF 的 THF 溶液 (0.11ml)， 制备标题化合物 (82％产率， 33mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.93(br.s， 1H)， 8.82(br.s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 3.35-1.10(m， 23H)， 1.42(s， 3H)， 1.15(s， 3H)， 0.97(s， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     实施例 22
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 -5α， 6α- 环氧基雄甾烷 -17β- 醇 盐酸化物 (I-av)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 5α， 6α- 环氧基 -17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄 甾烷 -3- 酮 ( 制备 8， 54mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (97mg)， 制备标题化合物。令 该溶液经蒸发， 加入水并令水相经 THF 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗产物经二异丙醚 /MeOH(95/5) 磨制并过滤沉淀物以生成 该标题化合物 (47mg， 68％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.82(br.s， 3H)， 4.10(t， 2H)， 3.39(t， 1H)， 3.12-2.80(m， 4H)， 2.43-0.68(m， 16H)， 1.26(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.80(s， 3H)， 0.57(s， 3H)。
     实施例 23
     (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -4， 4- 二 甲 基 -5α， 6α- 环 氧 基 雄 甾 烷 -17β- 醇盐酸化物 (I-aw)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 5α， 6α- 环氧基 -17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄 甾烷 -3- 酮 ( 制备 8， 50mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 105mg)， 制备 标题化合物 (75％产率， 51mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 1H)， 8.89(br.s， 1H)， 4.79(m， 1H)， 3.47-2.75(m， 7H)， 2.39-0.69(m， 18H)， 1.26(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.80(s， 3H)， 0.56(s， 3H)。
     实施例 24
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 羟基雄甾 烷 -7- 酮反式丁烯二酸酯 (I-ax)
     令 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3， 7- 二酮 ( 制备 9， 69mg) 和 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (28mg) 溶解于吡啶 (0.5ml) 中并在室温下经搅拌 4.5 小时。加 入水， 水层经 AcOEt 和 t-BuOH 萃取后， 令合并的有机相经干燥和蒸发。令粗反应混合物经 快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。 对经浓缩的分级液， 加入化学计量 的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。经加入 EtOAc/Et2O 的 1/1 混合物后， 过滤所得的沉淀物以 生成白色粉末的标题化合物 I-ax(63mg， 62％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.80(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H) ， 4.10(t ， 2H) ， 3.69(dd ， 1H) ， 3.58(dd ， 1H) ， 3.41(t ， 1H) ， 3.07(m ， 2H) ， 2.77(m， 1H) ， 2.50-0.85(m， 16H)， 1.10(s， 3H)， 1.05(s， 3H)， 0.88(s， 3H)， 0.62(s， 3H)。
     实施例 25反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基雄甾 烷 -7α， 17β- 二醇酯 (I-ay)
     令 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 10， 115mg) 和氨基乙氧基胺二盐酸化物 (52mg) 溶解于吡啶 (1.0ml) 中并在 60℃下经搅拌 5 小时， 再在 90℃搅拌 2 小时。经蒸发溶剂后， 如实施例 24 所描述的方法， 令粗反应混合物经纯化和分 离以生成白色粉末的标题化合物 I-ay(140mg， 86％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.78(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 4.07(t， 2H)， 3.88(m， 1H)， 3.77(dd， 1H)， 3.53(dd， 1H)， 3.41(t， 1H)， 3.05(m， 2H)， 2.78(m， 1H)， 2.30-0.70(m， 16H)， 1.22(s， 3H)， 1.09(s， 3H)， 0.77(s， 3H)， 0.58(s， 3H)。
     实施例 26
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲 基 - 雄甾烷 -7α， 17β- 二醇酯 (I-az)
     依循实施例 25 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -7α， 17β- 二 羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 10， 115mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 60mg)， 得到标题化合物 (81％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.93(br.s， 1H)， 8.81(br. s， 1H)， 6.60(s， 2H)， 4.76(m， 1H)， 3.88(m， 1H)， 3.77(dd， 1H)， 3.54(dd， 1H)， 3.41(t， 1H)， 3.27(m ， 4H) ， 2.73(m ， 1H) ， 2.30-0.70(m ， 18H) ， 1.23(s ， 3H) ， 1.08(s ， 3H) ， 0.76(s ， 3H) ， 0.58(s， 3H)。
     实施例 27
     (E)-3-(4- 哌啶氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基雄甾烷 -7α， 17β- 二 醇盐酸化物 (I-ba)
     令 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 10， 40mg) 和 4- 哌啶氧基胺二盐酸化物 ( 制备 16， 52mg) 溶解于吡啶 (1.0ml) 中并在室温下经搅拌 4 天。经蒸发溶剂后， 令所生成的固体经 DCM/AcOEt(1/1) 磨制并经过滤后生成标题化合物 (40mg， 86％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.50(br.s， 1H)， 8.36(br. s， 1H)， 4.20(m， 1H)， 3.88(m， 1H)， 3.77(dd， 1H)， 3.54(dd， 1H)， 3.40(t， 1H)， 3.07(m， 4H)， 2.79(m， 1H)， 2.20-0.70(m， 20H)， 1.23(s， 3H)， 1.07(s， 3H)， 0.75(s， 3H)， 0.58(s， 3H)。
     实施例 28
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-(2- 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 )-4-( 螺 环 丙 烷 )-5- 雄 甾 烯 -17β- 醇酯 (I-bb)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4-( 螺环丙烷 )-17β- 羟基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (75mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (88mg)， 得到标题化合物 (77％产率， 90mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.75(br.s， 3H)， 6.60(s， 2H)， 5.27(m， 1H)， 4.02(t， 2H)， 3.43(t， 1H)， 3.00(m， 3H)， 2.29-0.47(m， 20H)， 1.11(s， 3H)， 0.64(s， 3H)。
     实施例 29
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -4- 螺 环 丙 烷 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇酯 (I-bc)
     如实施例 2 所描述的方法， 起始自 4-( 螺环丙烷 )-17β- 羟基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (58mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 48mg)， 得到标题化合物 (91％产 率， 86mg)。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.89(br.s， 1H)， 8.78(br. s， 1H) ， 6.60(s ， 2H) ， 5.27(m ， 1H) ， 4.68(m ， 1H) ， 3.43(t ， 1H) ， 3.20(m ， 4H) ， 2.87(m ， 1H) ， 2.30-0.48(m， 22H)， 1.11(s， 3H)， 0.64(s， 3H)。
     实施例 30
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基雄甾烷 -6， 17- 二酮盐酸化物 (I-bd)
     经 45 分钟将 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (31mg) 和 Na2HPO4·12H2O(15mg) 的水 (0.55ml) 溶液分批加入至 4β- 乙基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮 ( 制备 11， 67mg) 的 THF(1.1ml) 搅拌溶液中。经 3.5 小时后， 令该溶液经蒸发， 加入水并令水相经 THF 萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗产物经 Et2O 磨制并过滤 沉淀物以生成标题化合物 I-bd(34mg， 42％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： 7.73(br.s， 3H)， 4.08(t， 2H)， 3.02(m， 3H)， 2.60-1.14(m， 20H)， 0.93(s， 3H)， 0.80(t， 3H)， 0.78(s， 3H)。
     实施例 31
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4β- 乙基雄甾烷 -6， 17- 二酮盐酸化物 (I-be)
     如实施例 30 所描述的方法， 起始自 4β- 乙基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮 ( 制备 11， 58mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 30mg)， 得到标题化合物 (58％产率， 46mg)。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： 8.72(br.s ， 2H) ， 4.75(m ， 1H) ， 3.40-2.90(m， 5H)， 2.50-1.10(m， 22H)， 0.92(s， 3H)， 0.80(t， 3H)， 0.79(s， 3H)。
     实施例 32
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-2α- 氟雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-bf)
     令 2α- 氟二氢睾酮 (40mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (58mg) 溶解于吡啶 (0.5ml) 中并在 70℃下经搅拌 5 小时。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。 对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸 的 MeOH 溶液。令沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bf(76％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.82(t， 3H)， 6.60(s， 2H)， 5.20(ddd， 1H)， 4.15(t， 2H)， 3.41(t， 1H)， 3.08(m， 2H)， 2.87(m， 1H)， 2.30-0.60(m， 19H)， 0.82(s， 3H)， 0.61(s， 3H)。
     实施例 33
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -2α- 氟雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-bg)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 2α- 氟二氢睾酮 (40mg) 和 3-(R)- 吡咯烷 基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 68mg)， 得到标题化合物 (91％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.93(br.s， 1H)， 8.83(br.s，1H)， 6.60(s， 2H)， 5.20(ddd， 1H)， 4.82(m， 1H)， 3.41(t， 1H)， 3.35-3.10(m， 4H)， 2.78(m， 1H)， 2.30-0.58(m， 21H)， 0.81(s， 3H)， 0.61(s， 3H)。
     实施例 34
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -2α- 氟雄甾烷 -17- 酮盐酸化物 (I-bh)
     令 2α- 氟雄甾烷 -3， 17- 二酮 (315mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制 备 12， 190mg) 溶解于吡啶 (5ml) 中并在室温下经搅拌 1 小时。经蒸发溶剂后， 令粗反应混 合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。将过量的 2N HCl 的 Et2O 溶液加入至经分级蒸发、 溶解于 EtOAc/Et2O 的 1/1 混合物 (20ml) 中并经冰浴冷却后所得 的油中。经过滤后得到白色固体的标题化合物 I-bh(91％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ9.02(br.s， 2H)， 5.22(ddd， 1H)， 4.83(m， 1H)， 3.35-2.90(m， 5H)， 2.45-0.75(m， 21H)， 0.84(s， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     实施例 35
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -6- 酮反式丁烯 二酸酯 (I-bi)
     依循实施例 34 所描述的方法， 起始自 2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -3， 6- 二酮 ( 制备 18， 98mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 53mg)， 得到标题化合物 (97 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bi。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ10.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H) ， 5.24(ddd ， 1H) ， 4.81(m ， 1H) ， 4.50(br ， 1H) ， 3.50-2.50(m ， 7H) ， 2.30-0.95(m ， 18H) ， 0.70(s， 3H)， 0.62(s， 3H)。
     实施例 36
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -2α- 氟 -6-(E)- 羟基亚氨基 雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-bj)
     依 循 实 施 例 34 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -6- 酮反式丁烯二酸酯 ( 实施例 35， 73mg) 和羟基胺盐酸 化物 (11mg)， 得到标题化合物 (74 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁 烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bj。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ9.05(br.s， 4H)， 6.40(s， 2H)， 5.26(ddd， 1H)， 4.81(m， 1H)， 4.50(br， 1H)， 3.50-3.00(m， 7H)， 2.36-0.89(m， 16H)， 0.73(s， 3H)， 0.61(s， 3H)。
     实施例 37
     反式丁烯二酸 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -2α- 氟 -6-(E)- 甲氧基亚氨 基雄甾烷 -17β- 醇酯 (I-bk)
     依 循 实 施 例 34 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 (E)-3-[3-(R)- 吡 咯 烷 基 ] 氧 亚 氨 基 -2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -6- 酮反式丁烯二酸酯 ( 实施例 35， 72mg) 和甲氧基胺盐 酸化物 (14mg)， 得到标题化合物 (56％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱(SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁 烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bk。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ9.50(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 5.26(ddd， 1H)， 4.84(m， 1H)， 4.50(br， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.50-3.00(m， 7H)， 2.30-0.91(m， 18H)， 0.75(s， 3H)， 0.61(s， 3H)。
     实施例 38
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4α- 氟雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-bl)
     依循实施例 34 所描述的方法， 起始自 4α- 氟雄甾烷 -3， 17- 二酮 ( 制备 17， 23mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 14mg)， 得到标题化合物 (64％产率 )。经 蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。 对 经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂 洗并经过滤以生成标题化合物 I-bl。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ9.50(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 5.26(ddd， 1H)， 4.84(m， 1H)， 4.50(br， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.50-3.00(m， 7H)， 2.30-0.91(m， 18H)， 0.75(s， 3H)， 0.61(s， 3H)。 实施例 39
     (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 羟基雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-bm)
     依 循 实 施 例 2 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 4α- 乙 酰 氧 基 雄 甾 烷 -3， 17- 二 酮 ( 制 备 19， 120mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (74mg)， 得到 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨 基 )-4α- 乙酰氧基雄甾烷 -17- 酮盐酸化物 (85％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ7.63(br.s， 3H)， 5.06(d， 1H)， 4.06(t， 2H)， 3.17(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 2.38(m， 1H)， 2.08-0.70(m， 18H)， 2.05(s， 3H)， 0.95(s， 3H)， 0.78(s， 3H)。
     将 K2CO3(80mg) 加入至该前者 4α- 乙酰氧基衍生物的 MeOH/ 水 (3/1) 溶液 (4ml) 中。 室温下搅拌该混合物 3 小时。 蒸发溶剂至干燥状态并令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸 的 MeOH 溶液。经 EtOAc/Et2O 的 1/1 混合物稀释后， 过滤所生成的沉淀物以生成白色粉末 的标题化合物 I-bm(97mg， 70％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.90(br.s， 4H)， 6.40(s， 2H)， 4.40(br.s， 1H)， 4.10(m， 2H)， 3.85(d， 1H)， 3.10(m， 1H)， 3.04(m， 2H)， 2.45-0.58(m， 19H)， 0.89(s， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     实施例 40
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4α- 羟基雄甾烷 -17- 酮反式丁烯二酸酯 (I-bn)
     依循实施例 2 所描述的方法， 起始自 4α- 乙酰氧基雄甾烷 -3， 17- 二酮 ( 制备 19， 135mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 102mg)， 得到 (E)-3-[3-(R)- 吡咯 烷基 ] 氧亚氨基 -4α- 乙酰氧基雄甾烷 -17- 酮盐酸化物 (74％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.98(br.s， 3H)， 5.05(d， 1H)，
     4.73(m， 1H)， 3.35-3.00(m， 5H)， 2.38(m， 1H)， 2.10-0.70(m， 20H)， 2.06(s， 3H)， 0.95(s， 3H)， 0.78(s， 3H)。
     将 K2CO3(80mg) 加入至该前者 4α- 乙酰氧基衍生物的 MeOH/ 水 (3/1) 溶液 (4ml) 中。 室温下搅拌该混合物 5 小时。 蒸发溶剂至干燥状态并令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸 的 MeOH 溶液。经 EtOAc/Et2O 的 1/1 混合物稀释后， 过滤所生成的沉淀物以生成白色粉末 的标题化合物 I-bn(63mg， 43％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6/CF3COOH， ppm( 自 TMS)) ： δ8.82(br.s， 2H)， 6.62(s， 2H)， 4.81(m， 1H)， 3.86(m， 2H)， 3.43-3.00(m， 5H)， 2.37(m， 1H)， 2.15-0.60(m， 20H)， 0.89(s， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     实施例 41
     (E)-3-[(3-(R)- 吡咯烷基 ) 氧亚氨基 ]-4- 螺环丙烷 -5- 雄甾烯 -17- 酮反式丁烯 二酸酯 (I-bo)
     依 循 实 施 例 5 所 描 述 的 方 法，起 始 自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环丙烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17- 酮 ( 制备 20， 162mg)， 得到标题化合物 (78％产率 )。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 5.31(m， 1H)， 4.68(m， 1H)， 3.30-310(m， 4H)， 2.88(m， 1H)， 2.45-0.48(m， 22H)， 1.13(s， 3H)， 0.79(s， 3H)。
     实施例 42
     反式丁烯二酸 (E)-3-[(3-(R)- 吡咯烷基 ) 氧亚氨基 ]-]-4- 螺环戊烷 -5- 雄甾 烯 -17β- 醇酯 (I-bp)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4- 螺环戊烷 -17β- 羟基 -5- 雄甾烯 -3- 酮 (162mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 165mg)， 得到标题化合物 (74％产 率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bp。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 5.54(m， 1H) ， 4.78(m ， 1H) ， 4.50(br ， 1H) ， 3.47-3.08(m ， 5H) ， 2.80-0.77(m ， 27H) ， 0.80(s ， 3H) ， 0.63(s， 3H)。
     实施例 43
     反 式 丁 烯 二 酸 (E)-3-[(3-(R)- 吡 咯 烷 基 ) 氧 亚 氨 基 ]-4- 螺 环 戊 烷 雄 甾 烷 -17β- 醇酯 (I-bq)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4- 螺环戊烷 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 21， 92mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 70mg)， 得到标题化合物 (71 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bq。
     1 1H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 4.75(m，1H) ， 4.78(m ， 1H) ， 4.50(br ， 1H) ， 3.45-2.95(m ， 6H) ， 2.39-0.52(m ， 29H) ， 0.91(s ， 3H) ， 0.61(s， 3H)。
     实施例 44
     (E)-3-[(3-(R)- 吡咯烷基 ) 氧亚氨基 ]-4- 螺环戊烷 -5- 雄甾烯 -17- 酮盐酸化物 (I-br)
     依 循 实 施 例 5 所 描 述 的 方 法，起 始 自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环戊烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17- 酮 ( 制备 22， 423mg)， 得到标题化合物 (78％产率 )。经在室温下搅拌 2.5 小时后， 令该溶液经浓缩并经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH/26％ NH4OH 90/10/0.1) 纯化以生成白色泡沫， 随后将该白色泡沫溶解在 DCM(3ml) 中并经冰浴冷却。加入过量的 0.2N HCl 的 Et2O 溶液。经过滤后得到白色固体的 标题化合物 I-bh。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.07(br.s， 2H)， 5.96(m， 1H)， 4.79(m， 1H)， 4.50(b r， 1H)， 3.45-0.9(m， 31H)， 0.83(s， 3H)， 0.79(s， 3H)。
     实施例 45
     反式丁烯二酸 (E)-3-[(3-(R)- 吡咯烷基 ) 氧亚氨基 ]-4- 螺环戊烷雄甾烷 -7α， 17β- 二醇酯 (I-bs)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4- 螺环戊烷 -7， 17- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 23， 50mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 36mg)， 得到标题化合物 (62 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 85/15/1.5) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bs。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 4.50(br， 2H)， 3.75-2.95(m， 7H)， 2.38-0.75(m， 27H)， 0.88(s， 3H)， 0.59(s， 3H)。
     实施例 46
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 甲基 -4α， 5α- 环氧基雄甾 烷 -17β- 醇酯 (I-bt)
     依循实施例 2 所描述的方法， 起始自 4β- 甲基 -4α， 5α- 环氧基 -17β- 羟基 雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 24， 50mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (36mg)， 得到标题化合物 (62 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 85/15/1.5) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bt。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.50(br.s， 4H)， 6.42(s， 2H)， 4.50(br， 1H)， 4.18(m， 2H)， 3.43(t， 1H)， 3.09(m， 2H)， 2.53(m， 1H)， 2.23-0.79(m， 18H)， 1.38(s， 3H)， 0.93(s， 3H)， 0.64(s， 3H)。
     实施例 47
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4β- 乙基 -4α， 5α- 环氧基雄甾 烷 -17β- 醇酯 (I-bu)
     依循实施例 2 所描述的方法， 起始自 4β- 乙基 -4α， 5α- 环氧基 -17- 羟基雄 甾烷 -3- 酮 ( 制备 25， 50mg) 和 2- 氨基乙氧基胺二盐酸化物 (50mg)， 得到标题化合物(65 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 85/15/1.5) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bu。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.50(br.s， 4H)， 6.42(s， 2H)， 4.50(br， 1H)， 4.19(m， 2H)， 2.44(m， 1H)， 3.08(m， 2H)， 2.56(m， 1H)， 2.33-0.82(m， 20H)， 0.94(s， 3H)， 0.85(t， 3H)， 0.64(s， 3H)。
     实施例 48
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 异丙基雄甾 -4- 烯 -17β- 醇酯 (I-bv)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4- 异丙基 -17β- 羟基雄甾 -4- 烯 -3- 酮 (155mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 246mg)， 得到标题化合物 (40％产 率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bv。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.40(s， 2H)， 4.78(m， 1H) ， 4.50(br ， 1H) ， 3.45-2.73(m ， 8H) ， 2.14-0.98(m ， 19H) ， 1.14(d ， 3H) ， 1.11(d ， 3H) ， 0.99(s， 3H)， 0.65(s， 3H)。
     实施例 49
     反式丁烯二酸 (E)-3-[(3-(R)- 吡咯烷基 ) 氧亚氨基 ]-4α- 乙基雄甾烷 -17β- 醇 酯 (I-bw)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4α- 乙基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制 备 26， 109mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 180mg)， 得到标题化合物 (90 ％产率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26 ％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bw。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ9.00(br.s， 3H)， 6.42(s， 2H)， 4.75(m， 1H)， 4.50(br， 1H)3.46-2.83(m， 6H)， 2.10-0.75(m， 24H)， 0.85(s， 3H)， 0.81(t， 3H)， 0.61(s， 3H)。
     实施例 50
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4β- 乙基 -6α- 羟基雄甾烷 -17- 酮盐酸化 物 (I-bx)
     依循实施例 30 所描述的方法， 起始自 4β- 乙基 -6α- 羟基雄甾烷 -3， 17- 二酮 ( 制备 27， 137mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 160mg)， 得到标题化合 物 (90％产率 )。令粗产物经 Et2O 磨制并过滤所生成的沉淀物以生成标题化合物 I-bx。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.98(br.s， 2H)， 4.76(m， 1H)， 4.42(d， 1H)， 3.70-2.91(m， 6H)， 2.44-0.50(m， 22H)， 0.92(s， 3H)， 0.76(t， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     实施例 51
     (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 17β- 二醇盐酸化 物 (I-by)依循实施例 2 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基 -5α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 ( 制备 28， 33mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 69mg)， 得到标题化合物 (51％产率 )。令粗产物经 Et2O 磨制并过滤所生成的沉淀物以生成标题化合物 I-by。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.99(br.s， 2H)， 4.74(m， 1H)， 4.38(d， 1H)， 3.89(s， 1H)， 3.46-2.85(m， 6H)， 2.19-0.74(m， 20H)， 1.11(s， 3H)， 1.05(s， 3H)， 1.01(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     实施例 52
     反式丁烯二酸 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4- 异丙基雄甾 -4- 烯 -17β- 醇酯 (I-bz)
     依循实施例 32 所描述的方法， 起始自 4- 异丙基 -17β- 羟基 -4- 雄甾烯 -3- 酮 (155mg) 和 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 ( 制备 12， 246mg)， 得到标题化合物 (40％产 率 )。经蒸发溶剂后， 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液， 加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH 溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物 I-bz。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ8.98(br.s， 2H)， 4.76(m， 1H)， 4.42(d， 1H)， 3.70-2.91(m， 6H)， 2.44-0.50(m， 22H)， 0.92(s， 3H)， 0.76(t， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     制备 1
     3-(E)-{2-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )] 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 }-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -17- 酮
     步骤 1 ： 在 0 ℃和氮气下将 9- 芴基甲氧基碳酰氯 (170mg) 加入至 (E)-3-(2- 氨 基乙氧基亚氨基 )-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 ( 实施例 2， 250mg) 和 Et3N(0.14ml) 的 混 合 物 在 DCM(10ml) 的 搅 拌 溶 液 中。 经 室 温 下 搅 拌 15 分 钟 后， 加入水并令该混合 物经 DCM 萃取。令有机相经 5 ％ NaHCO3 冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态 以 生 成 3-(E)-{2-[N-(9- 芴 基 甲 氧 基 - 羰 基 )] 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 }-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -17β- 醇 (392mg， 99％ )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 7.90-7.20(m ， 9H) ， 5.54(m ， 1H) ， 4.44(m ， 1H) ， 4.25(m ， 3H) ， 3.95(m ， 2H) ， 3.42(m ， 1H) ， 3.22(m ， 2H) ， 2.76(m ， 1H) ， 2.30-0.77(m， 16H)， 1.24(s， 3H)， 1.16(s， 3H)， 0.68(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     步骤 2： 氮 气 下 将 NMO(114mg)、 TPAP(11.4mg) 及分 子 筛 (325mg) 加 入 至3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]- 氨基乙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 (389mg) 在 DCM(8ml) 的搅拌溶液中。搅拌该混合物 1 小时， 随后加入 SiO2。令该混合物经 快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH/26％ NH4OH 90/10/1) 纯化以生成 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰 基 )] 氨基乙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -17- 酮 (343mg， 88％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 8.00-7.20(m ， 9H) ， 5.57(m ， 1H) ， 4.22(m ， 3H) ， 3.97(m ， 2H) ， 3.22(m ， 2H) ， 2.76(m ， 1H) ， 2.45-0.60(m ， 16H) ， 1.25(s ， 3H) ， 1.17(s， 3H)， 0.73(s， 3H)， 0.67(s， 3H)。
     制备 2
     3-(E)-{2-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )] 氨 基 乙 氧 基 亚 氨 基 }-4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -17- 酮依循制备 1( 步骤 2) 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨 基乙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基 - 雄甾烷 -17β- 醇 (391mg)， 得到标题化合物 (343g， 88％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.90-7.20(m ， 9H) ， 4.23(m ， 3H) ， 3.95(m ， 2H) ， 3.34(m ， 1H) ， 3.23(m ， 2H) ， 2.97(m ， 1H) ， 2.40-0.40(m ， 19H) ， 1.03(s ， 3H) ， 0.95(s， 3H)， 0.88(s， 3H)， 0.72(s， 3H)。
     首先， 依循制备 1( 步骤 1) 所描述的方法， 起始自 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨 基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 ( 实施例 7， 277mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰氯 (190mg)， 得 到 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨基乙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基 - 雄甾烷 -17β- 醇 (93％产率， 409g)。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.90-7.20(m ， 9H) ， 4.38(d ， 1H) ， 4.22(m ， 3H) ， 3.94(m ， 2H) ， 3.23(m ， 2H) ， 2.96(m ， 1H) ， 2.05-0.40(m ， 19H) ， 1.02(s ， 3H) ， 0.94(s， 3H)， 0.87(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     制备 3
     3-(E)-{3-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )] 氨 基 丙 氧 基 亚 氨 基 }-(4， 4- 二 甲 基 雄 甾 烷 -17- 酮
     依循制备 1( 步骤 2) 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{3-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨 基丙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基 - 雄甾烷 -17β- 醇 (237mg)， 得到标题化合物 (194g， 82％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.96-7.20(m ， 9H) ， 4.25(m ， 3H) ， 3.94(m ， 2H) ， 3.05(m ， 2H) ， 2.96(m ， 1H) ， 2.42-0.52(m ， 21H) ， 1.04(s ， 3H) ， 0.97(s ， 3H) ， 0.92(s， 3H)， 0.74(s， 3H)。
     首先， 依循制备 1( 步骤 1) 所描述的方法， 起始自 3-(E)-(3- 氨基丙氧基亚氨 基 )-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 ( 实施例 9， 187mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰氯 (124mg)， 得 到 3-(E)-{3-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )] 氨基丙氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基 - 雄甾烷 -17β- 醇 (81％产率， 238g)。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.93-7.20(m ， 9H) ， 4.37(d ， 1H) ， 4.23(m ， 3H) ， 3.93(m ， 2H) ， 3.36(m ， 1H) ， 3.04(m ， 2H) ， 2.95(m ， 1H) ， 2.09-0.45(m ， 21H) ， 1.03(s， 3H)， 0.96(s， 3H)， 0.90(s， 3H)， 0.59(s， 3H)。
     制备 4
     3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄 甾烷 -17- 酮
     依 循 制 备 1( 步 骤 2) 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 3-(E)-{1-[N-(9- 芴 基 甲 氧 羰 基 )]-3-(R)- 吡咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 (147mg)， 得到标题化合 物 (127g， 87％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.94-7.25(m ， 8H) ， 4.64(m ， 1H) ， 4.28(m， 3H)， 3.49-2.83(m， 5H)， 2.43-0.60(m， 21H)， 1.06(s， 3H)， 0.98(s， 3H)， 0.92(s， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     首先， 依循制备 1( 步骤 1) 所描述的方法， 起始自 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚 氨基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 ( 实施例 11， 115mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰氯 (72mg)， 得到 3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -17β- 醇 (84％产率， 152g)。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.94-7.24(m ， 8H) ， 4.64(m ， 1H) ， 4.42(d， 1H)， 4.27(m， 3H)， 3.50-2.80(m， 6H)， 2.14-0.50(m， 21H)， 1.05(s， 3H)， 0.97(s， 3H)， 0.90(s， 3H)， 0.59(s， 3H)。
     制备 5
     5α， 6α， 17β- 三羟基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -3- 酮
     将 0.16M OsO4 水溶液 (35ml) 加入至 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (1.00g) 的 THF(100ml) 和吡啶 (7.1ml) 的搅拌溶液中。经室温下搅拌 24 小时后， 通过加入 40％ NaHSO3 水溶液 (5ml) 使反应混合物骤冷。经搅拌 4 小时后， 加入盐水并令该混合物经 EtOAc 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干 燥状态。令该混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /DCM/ 丙酮 60/20/20) 纯化以生成标题化合 物 (610mg， 55％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.42(d， 1H)， 4.41(d， 1H)， 3.90(s， 1H)， 3.83(m， 1H)， 3.42(m， 1H)， 2.84(m， 1H)， 2.08-0.80(m， 16H)， 1.23(s， 3H)， 1.15(s， 3H)， 0.70(s， 3H)， 0.58(s， 3H)。 制备 6
     4， 4- 二甲基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮
     步骤 1 ： 在 -15 ℃和氮气下将 1M BH3·THF 复合物的 THF(6.44ml) 溶液加入至 17β- 羟基 -4， 4- 二甲基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (408mg) 的 THF(12ml) 搅拌溶液中。令该混合 物在室温下经搅拌过夜。小心地逐滴加入水 (5ml)， 随后加入 NaBO3· 4H2O(330mg)。经室温 下搅拌过夜后， 令该混合物经过滤。令该固体经 THF 冲洗， 随后丢弃该固体。分离液相并令 水层经 NaCl 饱和且经 THF(3×200ml) 萃取。令合并的有机萃取液置在 NaCl 和 Na2SO4 上干 燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH 97/3) 纯化以生 成 4， 4- 二甲基雄甾烷 -3β， 6α， 17β- 三醇 (137mg， 32％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.39(d， 1H)， 4.20(d， 1H)， 3.95(d， 1H)， 3.69(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 2.91(m， 1H)， 1.88-0.47(m， 18H)， 1.19(s， 3H)， 0.84(s， 3H)， 0.79(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     步骤 2 ： 依循制备 1( 步骤 2) 所描述的方法， 起始自 4， 4- 二甲基雄甾烷 -3β， 6α， 17β- 三醇 (127mg) 和 TPAP(6.5mg)， 得到 4， 4- 二甲基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮 (99mg， 80％ )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 2.86(m ， 1H) ， 2.65(s ， 1H) ， 2.47-1.04(m， 16H)， 1.37(s， 3H)， 1.05(s， 3H)， 0.99(s， 3H)， 0.79(s， 3H)。
     制备 7
     3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡咯烷基氧基亚氨基 }-4， 4- 二甲 基 -5α- 羟基雄甾烷 -6， 17- 二酮
     依循制备 1( 步骤 1) 所描述的方法， 起始自 3-(E)-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨 基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇 ( 实施例 17， 83mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰 氯 (56mg)， 得到粗产物的 3-(E)-{1-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-3-(R)- 吡咯烷基氧基亚氨 基 }-4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 6α， 17β- 三醇 (81mg， 64％ )。依循制备 1( 步骤 2) 所描述 的方法， 该粗产物未经任何进一步的纯化而经氧化以生成标题化合物 (88％产率， 51mg)。
     38101861328 A CN 101861329
     1说明书35/47 页H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 7.95-7.25(m ， 8H) ， 5.46(s ， 1H) ， 4.63(m， 1H)， 3.50-1.05(m， 24H)， 1.40(s， 3H)， 1.23(s， 3H)， 0.96(s， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     制备 8
     5α， 6α- 环氧基 -4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮
     将 mCPBA(1.17g) 加 入 至 17β- 羟 基 -4， 4- 二 甲 基 雄 甾 -5- 烯 -3- 酮 (1.00g) 的 DCM(30ml) 搅拌溶液中。室温下经 8 小时后， 加入 10 ％ Na2SO3 水溶液。通过加入 5 ％ NaHCO3 水溶液中和该混合物， 随后令该混合物经 DCM(3×100ml) 萃取。令合并的有机萃取 液经水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令该混合物经快速色谱 (SiO2， 正己 烷 /EtOAc 70/30) 纯化以生成 5α， 6α- 环氧基 -4， 4- 二甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (230mg， 23％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 3.55(m ， 2H) ， 3.09(d ， 1H) ， 2.77-0.80(m， 17H)， 1.21(s， 3H)， 1.03(s， 3H)， 0.80(s， 3H)， 0.70(s， 3H)。
     制备 9
     4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 羟基雄甾烷 -3， 7- 二酮
     步骤 1 ： 将咪唑 (1.40g) 和叔丁基二甲基硅烷基氯 (3.15g) 加入至 4， 4- 二甲 基 -17β- 羟基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (3.34g) 的 DMF(30ml) 悬浮液中。经室温下搅拌过夜该 混合物后， 加入水并在 0℃下持续搅拌 30 分钟。 过滤所生成的固体并经干燥后生成 4， 4- 二 甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (4.0g， 93％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 5.60(1H ， m) ， 3.63(1H ， t) ， 2.65-1.00(17H， m)， 1.22(3H， s)， 1.18(3H， s)， 0.87(9H， s)， 0.85(3H， s)， 0.77(3H， s)， 0.02(3H， s)， 0.01(3H， s)。
     步骤 2 ： 令 4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 -5- 烯 -3- 酮 (4.0g) 溶解于甲苯 (235ml) 中。 加入乙二醇 (9.3ml) 和 PTSA(124mg) 并令该混合物回流 7.5 小时， 随后利用 Dean-Stark 阱除去水。经冷却后， 加入水并令该混合物经 EtOAc 萃取。令有机相 经 5％ NaHCO3 和盐水冲洗， 随后置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态以生成 3， 3-( 次乙 二氧基 )-4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基 - 雄甾 -5- 烯 (4.4g， 100％ )， 其是未 经纯化而用于下一个步骤中。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.60(1H， m)， 3.95-3.90(4H， m)， 3.60(1H， m)， 2.65-1.00(17H， m)， 1.22(3H， s)， 1.18(3H， s)， 0.87(9H， s)， 0.85(3H， s)， 0.77(3H， s)， 0.02(3H， s)， 0.01(3H， s)。
     步骤 3 ： 在 45℃下将 Na2CrO7(3.3g) 分批加入至前述化合物 (4.4g) 和 NHS(4.2g) 的丙酮 (70ml) 溶液中。经搅拌过夜后， 令该混合物经冷却， 随后加入水 (300ml) 和冰。搅 拌所生成的悬浮液 1 小时。 令所生成的固体经过滤且在 45℃下经干燥以生成 3， 3-( 次乙二 氧基 )-4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 -5- 烯 -7- 酮 (3.9g， 85％产率 )， 其是未经纯化而用于下一个步骤中。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.60(1H， m)， 3.95-3.90(4H， m)， 3.60(1H， m)， 2.65-1.00(15H， m)， 1.22(3H， s)， 1.18(3H， s)， 0.87(9H， s)， 0.85(3H， s)， 0.77(3H， s)， 0.02(3H， s)， 0.01(3H， s)。
     步骤 4 ： 将 Pd/C10％ (390mg) 加入至 3， 3-( 次乙二氧基 )-4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 -5- 烯 -7- 酮 (3.9g) 的二噁烷 (270ml) 溶液中， 随后在室温下氢 化该混合物 72 小时。 过滤除去催化剂， 令该催化剂经 EtOAc 冲洗并令有机相经减压下蒸发。 令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc/ 甲苯 90/5/5) 纯化以生成 3， 3-( 次乙二 氧基 )-4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾烷 -7- 酮 (2.44g， 63％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.95-3.90(4H， m)， 3.60(1H， m)， 2.65-1.00(18H， m)， 1.22(3H， s)， 1.18(3H， s)， 0.87(9H， s)， 0.85(3H， s)， 0.77(3H， s)， 0.02(3H， s)， 0.01(3H， s)。
     步骤 5 ： 室温下将三甲基铝 (8ml， 2M 己烷溶液 ) 加入至 2， 6- 二苯基酚 (7.60g) 的 DCM(100ml) 溶液中。经 1 小时后， 令该混合物冷却至 0 ℃并加入三噁烷 (460mg) 的 DCM(2ml) 溶液。 经 1 小时后， 令该混合物冷却至 -78℃并滴入烯醇酸锂 (lithium enolate) 溶液 ( 在 -78℃下自 3， 3-( 次乙二氧基 )-4， 4- 二甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷 -7- 酮 (2.44g) 的 THF(25ml) 溶液和 LDA(1.5M 环己烷溶液， 21.2ml) 制备 )。经在 -20℃ 下搅拌过夜后， 通过加入 NaHCO3 饱和溶液使该反应骤冷。令该混合物经通过硅藻土垫过滤 并经 DCM 漂洗。令滤液经水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经浓缩。加入 TBAF(5.6ml， 1M THF 溶液 ) 并在室温下搅拌该混合物 1.5 小时。令所生成的溶液经水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥 并经蒸发至干燥状态。令所生成的残余物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 75/25) 纯化以 生成 3， 3-( 次乙二氧基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷 -7- 酮 (1.26g， 50％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.95-3.90(4H， m)， 3.60(1H， m)， 2.75(2H， m)， 2.65-1.00(16H， m)， 1.22(3H， s)， 1.18(3H， s)， 0.87(9H， s)， 0.85(3H， s)， 0.77(3H， s)， 0.02(3H， s)， 0.01(3H， s)。
     步骤 6 ： 令 3， 3-( 次乙二氧基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 叔丁基二甲基 硅烷氧基雄甾烷 -7- 酮 (100mg) 溶解于二噁烷 (2ml) 中， 随后加入 1N HCl(2ml) 并在室温 下搅拌该混合物 5.5 小时。加入 5％ NaHCO3 并蒸发溶剂至干燥状态。令水相经 DCM 萃取， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态以生成 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -17β- 羟基雄 甾烷 -3， 7- 二酮 (95％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 4.33(1H ，t) ， 4.28(1H ，m) ， 3.85-3.80(1H， m)， 2.70(2H， m)， 2.20-0.80(17H， m)， 1.12(3H， s)， 1.01(3H， s)， 0.83(3H， s)， 0.79(3H， s)。
     制备 10
     4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮
     在 0℃下将 NaBH4(140mg) 加入至 3， 3-( 次乙二氧基 )-4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲 基 -17β- 叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾烷 -7- 酮 ( 制备 9( 步骤 5)， 1.0g) 的 MeOH(40ml) 搅 拌溶液中， 随后令该混合物回温至室温。 经 1 小时后， 通过加入 5％ NaH2PO4 使该混合物骤冷 并令该混合物经 DCM 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发 至干燥状态。令残余物溶解于二噁烷 (20ml) 中并加入 1N HCl(10ml)。室温下搅拌所生成 的混合物 1 小时并经蒸发至干燥状态。令残余物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /AcOEt 25/75) 纯化以生成 4， 4- 二甲基 -6α- 羟基甲基 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 (76％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 4.33(1H ，t) ， 4.28(2H ，m) ，3.85-3.80(2H， m)， 2.70(2H， m)， 2.20-0.80(17H， m)， 1.12(3H， s)， 1.01(3H， s)， 0.83(3H， s)， 0.79(3H， s)。
     制备 11
     4β- 乙基雄甾烷 -3， 6， 17- 三酮
     步骤 1 ： 在氮气下经 6 小时将碘乙烷 (1.60g) 的干叔丁醇 (150ml) 溶液逐滴加入至 已经加热至回流状态的睾酮 (3.00g) 和叔丁醇钾 (1.75g) 的干叔丁醇 (100ml) 的激烈搅拌 溶液中。再令该混合物回流 3 小时。经冷却至室温后， 通过加入饱和 NH4Cl 水溶液 (170ml) 使该混合物骤冷。经搅拌 10 分钟后， 蒸发叔丁醇并令该混合物经甲苯萃取。令合并的有 机萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令该混合物经 快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc70/30) 纯化以生成 17β- 羟基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮 (1.68g， 51％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.46(d， 1H)， 3.41(m， 1H)， 2.63(m， 1H)， 2.45-0.13(m， 20H)， 1.12(s， 3H)， 0.78(t， 3H)， 0.67(s， 3H)。
     步骤 2 ： 在 氮 气 下 回 流 前 者 (1.05g)、 Ac2O(0.87ml)、 吡 啶 (0.22ml) 及 乙 酰 氯 (1.8ml) 的搅拌溶液 1.5 小时。经冷却至室温后， 加入 EtOAc 并令该溶液经水、 5％ NaHCO3 溶液及盐水冲洗。令有机相置于 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令该混合 物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 90/10) 纯化以生成 3， 17β- 二乙酰氧基 -4- 乙基雄 甾 -3， 5- 二烯 (1.14g， 86％ )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 5.61(m ， 1H) ， 4.52(t ， 1H) ， 2.38-0.98(m， 19H)， 2.13(s， 3H)， 1.91(s， 3H)， 0.91(s， 3H)， 0.82(t， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     步骤 3 ： 将 mCPBA(1.0g) 加入至 3， 17β- 二乙酰氧基 -4- 乙基雄甾 -3， 5- 二烯 (1.08g) 的 EtOH/ 水 (95/5， 13.7ml) 搅拌溶液中。室温下经 8 小时后， 加入 DCM(150ml) 并 令该混合物经 10％ Na2SO3 水溶液、 5％ NaHCO3 水溶液及盐水冲洗。令有机相置于 Na2SO4 上 干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc60/40) 纯化 以生成 6α- 羟基 -17β- 乙酰氧基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮和 6β- 羟基 -17β- 乙酰氧 基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮的混合物 (0.53g， 52％ )。
     步骤 4 ： 将 Jones 试剂 (1.1ml) 逐滴加入至冷却在 0℃下的 6α- 羟基 -17β- 乙酰 氧基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮和 6β- 羟基 -17β- 乙酰氧基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮 (510mg) 的丙酮 (34ml) 溶液中。完成该加入后 5 分钟， 加入 DCM(140ml) 并令该混合物经 10％ Na2SO3 水溶液、 5％ NaHCO3 水溶液及盐水冲洗。令有机相置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发 至干燥状态以生成 17β- 乙酰氧基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3， 6- 二酮 (465g， 92％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.61(t， 1H)， 2.59-1.20(m， 19H)， 1.99(s， 3H)， 1.13(s， 3H)， 0.90(t， 3H)， 0.87(s， 3H)。
     步骤 5 ： 在 -35 ℃下小量地将 Li(252mg) 加入至液态氨 (80ml) 中。对前者溶液 逐滴加入 17β- 乙酰氧基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3， 6- 二酮 (465mg) 的干 THF(12ml) 溶液。 在 -35℃下搅拌该混合物 10 分钟并小心地加入 NH4Cl(5.0g)。在室温和氮气流下蒸发氨。 加入水并令该混合物经 EtOAc 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 经干燥， 再经过滤并 经蒸发至干燥状态。 令该混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 30/70) 纯化以生成 3α， 17β- 二羟基 -4β- 乙基雄甾烷 -6- 酮和 3β， 17β- 二羟基 -4β- 乙基雄甾烷 -6- 酮的混合物 (193mg， 48％ )。
     步骤 6 ： 在 氮 气 下 将 NMO(190mg)、 TPAP(9.5mg) 及分 子 筛 (270mg) 加 入 至3α， 17β- 二羟基 -4β- 乙基雄甾烷 -6- 酮和 3β-17β- 二羟基 -4β- 乙基雄甾烷 -6- 酮 (179mg) 的 DCM(6.7ml) 溶液中。搅拌该混合物 15 分钟， 随后加入 SiO2。令该混合物经快 速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 70/30) 纯化以生成标题化合物 (140mg， 79％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ2.90-1.20(m， 21H)， 1.16(s， 3H)， 0.89(s， 3H)， 0.85(t， 3H)。
     制备 12
     3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物
     步骤 1 ： 在 0℃下将二碳酸二叔丁酯 (21.5g) 加入至 3-(S)- 羟基吡咯烷盐酸化物 (15.0g) 和 NEt3(27.3ml) 的 MeOH(135ml) 溶液中。 室温下经搅拌 6 小时后， 蒸发溶剂。 令残 余物经 DCM 稀释， 经水冲洗并令有机相经蒸发至干燥状态以生成 N- 叔丁氧羰基 -3-(S)- 吡 咯烷醇 (21.4g， 95％ )， 其是未经纯化而用于下一个步骤中。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 4.87(1H ，d) ， 4.19(1H ，m) ， 3.30-3.00(4H， m)， 1.90-1.60(2H， m)， 1.37(9H， s)。
     步骤 2 ： 将甲磺酰氯 (4.34ml) 加入至在 0℃下该前者 (10.0g) 和 NEt3(8.2ml) 的 DCM(150ml) 溶液中。室温下经搅拌 3 小时后， 将该反应混合物倒入至冰 / 水中并经 DCM 萃 取。令有机相经 5％ NaHCO3 水溶液、 水及盐水冲洗， 经干燥并经蒸发至干燥状态以生成油， 其是在冰箱中经隔夜静置后固化。该固体经 Et2O 磨制以生成淡黄色固体的 N- 叔丁氧羰 基 -3-(S)- 吡咯烷基甲磺酸酯 (13.0g， 92％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.23(1H， m)， 3.60-3.10(4H， m)， 3.23(3H， s)， 2.11(2H， m)， 1.39(9H， s)。
     步骤 3 ： 在 激 烈 搅 拌 下 将 二 苯 甲 酮 肟 (7.86g) 加 入 至 KOH 粉 末 (4.86g) 的 DMSO(250ml) 悬浮液中。室温下经搅拌 30 分钟后， 加入 N- 叔丁氧羰基 -3-(S)- 吡咯烷基甲 磺酸酯 (10.0g) 的 DMSO(70ml) 溶液。室温下经 18 小时后， 将该反应物倒入至冰水 (900ml) 中并经 Et2O 萃取。令合并的有机层经水和盐水冲洗， 经干燥并蒸发溶剂。得到白色固体的 二苯甲酮 O-[(R)-3- 吡咯烷基 ] 肟 (13.0g， 96％ )， 其是未经任何进一步的纯化而用于下一 个步骤中。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.50-7.20(10H， m)， 4.84(1H， m)， 3.50-3.00(4H， m)， 2.01(2H， m)， 1.38(9H， s)。
     步骤 4 ： 令该前者悬浮在 6N HCl(250ml) 中并令该混合物回流 2 小时。经冷却后， 令反应混合物经 Et2O 萃取。蒸发水层以生成粗褐色固体， 其是在无水 EtOH(255ml) 中且在 活性碳 (0.34g) 的存在下回流 2 小时。蒸发后得到固体并令该固体自 96％ EtOH(40ml) 中 结晶析出以生成灰白色固体的 3-(R)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物 (2.98g， 72％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ11.22(3H， bb)， 9.74(1H， bb)， 9.54(1H， bb)， 4.98(1H， m)， 3.60-3.00(4H， m)， 2.40-2.00(2H， m)。
     制备 13
     2-N- 甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物
     步骤 1 ： 在激烈搅拌下将二苯甲酮肟 (20.2g) 加入至 KOH(19.7g) 的 DMSO(200ml)悬浮液中。逐滴加入 N- 甲基 -2- 氯乙胺盐酸化物 (5.2g) 的 DMSO(40ml) 溶液。室温下经 2.5 小时后， 将反应物倒入至冰 / 水 (400ml) 中， 经 37％ HCl 酸化至 pH 2.5 并经 Et2O 漂洗。 令水层经 KOH 粉末处理至 pH 10 并经 Et2O 萃取 3 次 ； 令合并的有机层经水和盐水冲洗， 置 于 Na2SO4 上干燥并蒸发溶剂。经快速色谱 (SiO2， CHCl3/MeOH/AcOH 9/1/0.1 至 7/3/0.3) 纯 化， 生成黏稠油状的二苯甲酮 O-(2-N- 甲基氨基乙基 ) 肟 (4.65g， 62％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.51-7.25(10H， m)， 4.13(2H， t)， 2.72(2H， t)， 2.26(3H， s)， 1.60(1H， bb)。
     步骤 2 ： 将该前者悬浮于 6N HCl(24ml) 中并令混合物回流 2 小时。令反应物冷却 并经 Et2O 萃取。令水层经蒸发至干燥状态以生成收湿性白色固体的 2-N- 甲基氨基乙氧基 胺二盐酸化物 (1.78g， 80％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ10.5(5H， bb)， 4.26(2H， t)， 3.22(2H， t)， 2.55(3H， s)。
     制备 14
     3- 甲基氨基丙氧基胺二盐酸化物
     步骤 1 ： 如上述制备二苯甲酮 O-(2-N- 甲基氨基乙基 ) 肟的方法 ( 制备 13， 步骤 1)， 自二苯甲酮肟和 N- 甲基 -3- 氯丙胺盐酸化物， 制备二苯甲酮 O-(3- 甲基氨基丙基 ) 肟 (62％产率 )。 H-NMR(300MHz， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.50-7.20(m， 10H)， 4.14(t， 2H)， 2.45(t， 2H)， 2.21(s， 3H)， 1.72(m， 2H)， 1.45(br.s， 1H)。
     步骤 2 ： 如制备 13 的步骤 2 所描述的方法， 自二苯甲酮 O-(3-N- 甲基氨基丙基 ) 肟， 制备 3-N- 甲基氨基丙氧基胺二盐酸化物 (80％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ11.08(3H， bb)， 9.10(2H， bb)， 4.10(2H， t)， 2.91(2H， m)， 2.50(3H， s)， 1.96(2H， m)。
     制备 15
     3-(S)- 吡咯烷基氧基胺二盐酸化物
     步骤 1 ： 依 循 制 备 12 的 步 骤 1 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 (R)-3- 吡 咯 烷 醇， 得到 (R)-N- 叔丁氧羰基 -3- 吡咯烷醇。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 4.98(1H ，d) ， 4.19(1H ，m) ， 3.30-3.00(4H， m)， 1.90-1.60(2H， m)， 1.37(9H， s)。
     步骤 2 ： 将 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (12.6g) 加入至在 0℃下的 (R)-N- 叔丁氧 羰基 -3- 吡咯烷醇 (4.00g)、 三苯膦 (11.80g) 及 N- 羟基酞酰亚胺 (7.40g) 的 THF(280ml) 溶液中。 室温下经搅拌 27 小时后， 蒸发溶剂并令粗产物经快速色谱 (SiO2， DCM/ 正己烷 / 丙 酮 5/4/1) 纯化以生成 (S)-1- 叔丁氧羰基 -3-O- 酞酰亚氨基吡咯烷 (2.50g， 35％ )。 1
     H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 7.86(m ， 4H) ， 4.89(1H ，m) ， 3.64-3.30(m， 4H)， 2.20-1.90(m， 2H)， 1.41(s， 9H)。
     步骤 3 ： 将水合肼 (0.45ml) 加入至 (S)-1- 叔丁氧羰基 -3- 酞酰亚胺氧基吡咯烷 (2.50g) 的 MeOH(30ml) 溶液中并加热该混合物至回流状态达 6 小时。经冷却并在室温下 经搅拌 15 分钟后， 令该混合物经过滤。令滤液经蒸发至干燥状态并经快速色谱 (SiO2， DCM/
     1MeOH9/1) 纯化以生成 (S)-1- 叔丁氧羰基 -3- 吡咯烷基氧基胺 (1.49g)。43101861328 A CN 101861329
     1说明书40/47 页H-NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ，ppm( 自 TMS)) ： δ 4.87(1H ，d) ， 4.19(1H ，m) ， 3.30-3.00(4H， m)， 1.90-1.60(2H， m)， 1.37(9H， s)。
     步骤 4 ： 令 (S)-1- 叔丁氧羰基 -3- 吡咯烷基氧基胺 (1.67g) 溶解于 5M HCl 的 EtOAc(20ml) 溶液中。经 1 小时后， 减压下除去溶剂以生成灰白色固体的 (S)-3- 吡咯烷基 氧基胺二盐酸化物 (1.04g， 73％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ11.09(3H， bb)， 9.64(1H， bb)， 9.47(1H， bb)， 4.95(1H， m)， 3.55-3.00(4H， m)， 2.35-1.95(2H， m)。
     制备 16
     4- 哌啶氧基胺二盐酸化物
     步骤 1 ： 将偶氮二甲酸二异丙酯 (2.16ml) 逐滴加入至在 0℃下的 4- 羟基 -1- 哌啶 甲酸叔丁酯 (1.00g)、 三苯膦 (2.62g) 及 NHP(1.63g) 的 THF(55ml) 溶液中。经搅拌 6 小时 后， 蒸发溶剂并令粗产物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc， 8/2 至 6/4) 纯化以生成 1- 叔丁 氧羰基 -4- 酞酰亚胺氧基哌啶 (1.48g， 85％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.87(4H， m)， 4.46(1H， m)， 3.82(2H， m)， 3.23(2H， m)， 1.98(2H， m)， 1.73(2H， m)， 1.45(9H， s)。
     步骤 2 ： 将肼 (26％水溶液， 0.23ml) 加入至该前者 (430mg) 的 MeOH(5ml) 悬浮液 中。 室温下经搅拌 15 分钟后， 过滤该混合物。 令滤液经蒸发至干燥状态并经快速色谱 (SiO2， DCM/MeOH 9/1) 纯化以生成 1- 叔丁氧羰基 -4- 哌啶氧基胺 (120mg， 46％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.86(2H， bb)， 3.55(3H， m)， 3.00(2H， m)， 1.75(2H， m)， 1.37(9H， s)， 1.32(2H， m)。
     步骤 3 ： 令该前者溶解于 5M HCl 的 EtOAc(3ml) 溶液中。经 1 小时后， 减压下除去 溶剂以生成 4- 哌啶氧基胺二盐酸化物 (100mg， 96％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ10.95(3H， bb)， 8.96(2H， bb)， 4.33(1H， m)， 3.13(2H， m)， 3.00(2H， m)， 2.09(2H， m)， 1.85(2H， m)。
     制备 17
     4α- 氟雄甾烷 -3， 17- 二酮
     步骤 1 ： 令二氢睾酮 (1.00g) 和 selectfluor (1.92g) 在异丙醇 (i-PrOH)(35ml) 中的混合物回流 18 小时。经冷却后， 过滤所生成的沉淀物并令有机相经水和盐水冲洗， 置 于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 / 丙酮 / EtOAc 75/12.5/12.5) 纯化以生成 4α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮 (43mg， 4％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ 4.88(dd ， 1H) ， 3.55(m ， 2H) ， 2.60-0.80(m， 20H)， 1.17(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。
     步骤 2 ： 将 TPAP(4mg)、 NMO(43mg) 在氮气下的 DCM(1ml) 溶液及分子筛型粉末(61mg) 加入至该前者 (40mg) 的搅拌溶液中。 经 1 小时后， 过滤该混合物并令滤液经快速色 谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 7/3) 纯化以生成标题化合物 (38mg， 95％ )。 1
     H-NMR(300MHz，丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.92(dd， 1H)， 2.71-0.85(m， 20H)， 1.20(s， 3H)， 0.87(s， 3H)。
     制备 18
     2α- 氟 -17β- 羟基雄甾烷 -3， 6- 二酮步骤 1 ： 将 6- 甲 氧 基 -17β- 羟 基 雄 甾 烷 -4， 6- 二 烯 -3- 酮 (1.00g) 加 入 至 NaH(55％油分散液， 440mg) 和草酸二乙酯 (2.00g) 的 THF(20ml) 悬浮液中。室温下搅拌该 反应混合物 1 小时。加入 MeOH 并通过 NH4Cl 和 5％ NaH2PO4 将 pH 升高至 3 至 4， 随后令该 混合物经 Et OAc 萃取。令有机相经水和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状 态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 1/1) 纯化以生成 2- 甲氧基乙二酰 基 -6- 甲氧基 -17β- 羟基雄甾烷 -4， 6- 二烯 -3- 酮衍生物 (1.30g， 74％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz，丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ6.28(bs， 1H)， 5.37(m， 1H)， 4.32(q， 2H)， 3.65(m， 2H)， 3.63(s， 3H)， 3.20-1.00(m， 14H)， 1.01(s， 3H)， 0.83(s， 3H)。
     步骤 2 ： 在 0℃下将 KH(122mg) 加入至 2- 甲氧基乙二酰基 -6- 甲氧基 -17β- 羟基 雄甾烷 -4， 6- 二烯 -3- 酮的 THF(20ml) 溶液中， 随后加入 N- 氟二 ( 苯基磺酰基 ) 胺 (920mg)。 经 15 分钟后， 令该混合物回温至室温。加入 MeOH(5ml) 和水 (5ml) 并搅拌 20 分钟。蒸发 溶剂并加入 1N HCl。令该混合物经 EtOAc 萃取。令有机相经水和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上 干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /DCM/ 丙酮 5/3/2) 纯化以生成 2α- 氟 -6- 甲氧基 -17β- 羟基雄甾烷 -4， 6- 二烯 -3- 酮 (610mg， 76％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ6.09(m， 1H)， 5.28(m， 1H)， 3.64(m， 2H)， 3.62(s， 3H)， 3.51(ddd， 1H)， 2.50-1.07(m， 13H)， 1.29(s， 3H)， 0.85(s， 3H)。
     步骤 3 ： 将 3N HCl(2ml) 加入至 2α- 氟 -6- 甲氧基 -17β- 羟基雄甾烷 -4， 6- 二 烯 -3- 酮 (610mg) 的 THF(10ml) 溶液中并令该混合物回流 1 小时。经冷却后， 加入 5 ％ Na2HPO4 并令该反应混合物经 EtOAc 萃取。令有机相经水和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并 经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /DCM/ 丙酮 5/3/2) 纯化以 生成 2α- 氟 -17β- 羟基雄甾 -4- 烯 -3， 6- 二酮 (590mg， 84％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.96(d， 1H)， 5.40(ddd， 1H)， 3.65(m， 2H)， 2.70-1.20(m， 14H)， 1.38(s， 3H)， 0.84(s， 3H)。
     步 骤 4： 将 NaI(950mg) 和 浓 HCl(0.51ml) 加 入 至 2α- 氟 -17β- 羟 基 雄 甾 -4- 烯 -3， 6- 二酮 (510mg) 的丙酮 (76ml) 溶液中。室温下搅拌该混合物 5 分钟。加入 NaHCO3 直至中和。令有机层经 Et2O 稀释并经 Na2S2O3 溶液冲洗直至褐色消失为止。令有机 相经水和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /DCM/ 丙酮 5/3/2) 纯化以生成该标题化合物 (72％产率 )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ 5.24(dd ， 1H) ， 3.64(m ， 2H) ， 2.95-1.10(m， 17H)， 1.09(s， 3H)， 0.78(s， 3H)。
     制备 19
     4α- 乙酰氧基雄甾烷 -3， 17- 二酮
     步骤 1 ： 将 AcOH(10ml) 和 LTA(3.40g) 加入至在 15 ℃下雄甾 -5- 烯 -3， 17- 二酮 (2.00g) 的甲苯 (10ml) 溶液中。经搅拌 2 小时后， 令该混合物回温至室温并经搅拌 24 小 时。 通过加入水使该反应骤冷并经 EtOAc 萃取 3 次。 令合并的有机萃取液经水和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。通过经正己烷∶ EtOAc 的 1 ∶ 1 混合物 (3ml) 磨 制， 纯化粗产物以生成 4α- 乙酰氧基雄甾 -5- 烯 -3， 17- 二酮 (600mg， 25％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 5.88(m ， 1H) ， 5.75(m ， 1H) ， 2.85-1.10(m， 17H)， 2.15(s， 3H)， 1.39(s， 3H)， 0.90(s， 3H)。步骤 2 ： 将 NaBH4(70mg) 加入至在 0℃下的 4α- 乙酰氧基雄甾 -5- 烯 -3， 17- 二酮 (600mg) 的 MeOH(20ml) 悬浮液中。令该混合物回温并在室温下经搅拌 1 小时。通过加入 5％ NaH2PO4 中和该溶液并蒸发有机溶剂。将残余物置入水中并经 DCM 萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。得到所生成的呈 3α:3β 混 合物的 4α- 乙酰氧基雄甾 -5- 烯 -3， 17β- 二醇 (600mg) 且是未经纯化而用于下一个步骤 中。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 5.50-3.15(m ， 6H) ， 2.07(s ， 3H) ， 2.00-0.83(m， 17H)， 0.98(s， 3H)， 0.63(s， 3H)。
     步骤 3 ： 在氢气下、 在 MeOH(40ml) 中且在 5％ Pd/C(0.60g) 的存在下， 搅拌该前者 混合物 24 小时。令该混合物经通过硅藻土过滤并蒸发滤液至干燥状态。令粗反应混合物 经快速色谱 (SiO2， EtOAc/ 正己烷 4/6) 纯化以生成呈 3α:3β 混合物的 4α- 乙酰氧基雄 甾烷 -3， 17β- 二醇 (380mg， 63％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.74(d， 1H)， 4.59(dd， 1H)， 4.40(d， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.27(m， 1H)， 1.99(s， 3H)， 1.85-0.55(m， 20H)， 0.81(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     步骤 4 ： 在氮气下且在分子筛 (540mg) 的存在下， 搅拌该呈 3α:3β 混合物的4α- 乙酰氧基雄甾烷 -3， 17β- 二醇 (380mg)、 TPAP(38mg) 及 NMO(383mg) 的 DCM(15ml) 溶 正己烷 /EtOAc 7/3) 纯化以生成标题 液 1 小时。过滤该混合物并令滤液经快速色谱 (SiO2， 化合物 (353mg， 93％ )。 1
     H-NMR(300MHz，丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.04(dd， 1H)， 2.75-0.80(m， 20H)， 2.07(s， 3H)， 1.24(s， 3H)， 0.87(s， 3H)。
     制备 20
     3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环丙 烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17- 酮
     步骤 1 ： 依循制备 1 的步骤 1 所描述的方法， 起始自 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧 亚氨基 -4-( 螺环丙烷 ) 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 ( 实施例 29， 129mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰 氯 (84mg)， 得到 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺 环丙烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 (94％产率， 189g)。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.90-7.30(m， 8H)， 5.32(m， 1H)， 4.65(m， 1H)， 4.31(m， 3H)， 3.65-3.30(m， 6H)， 2.94(m， 1H)， 2.35-0.52(m， 22H)， 1.18(s， 3H)， 0.76(s， 3H)。 步骤 2 ： 依循制备 1 的步骤 2 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰 基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环丙烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 (189mg)， 得到 标题化合物 (90％产率， 169mg)。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.90-7.20(m， 8H)， 5.36(m， 1H)， 4.70(m， 1H)， 4.32(m， 3H)， 3.75-0.51(m， 27H)， 1.22(s， 3H)， 0.88(s， 3H)。
     制备 21
     4- 螺环戊烷 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮
     依 循 制 备 9 的 步 骤 4 所 描 述 的 氢 化 反 应 方 法， 起 始 自 4- 螺 环 戊 烷 -17β- 羟 基 -5- 雄甾烯 -3- 酮 (115mg) 的 EtOAc(12ml) 溶液， 得到标题化合物 (90％产率， 106mg)。
     46101861328 A CN 101861329
     1说明书43/47 页H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.55(m， 2H)， 3.85-0.68(m， 28H)， 1.09(s， 3H)， 0.74(s， 3H)。
     制备 22
     3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环戊 烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17- 酮
     步骤 1 ： 依循制备 1 的步骤 1 所描述的方法， 起始自 (E)-3-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧 亚氨基 -4-( 螺环戊烷 ) 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 ( 实施例 42， 327mg) 和 9- 芴基甲氧基碳酰 氯 (198mg)， 得到 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺 环戊烷 )} 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 (93％产率， 464g)。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ7.90-7.28(m， 8H)， 5.61(m， 1H)， 4.78(m， 1H)， 4.31(m， 3H)， 3.70-3.35(m， 6H)， 2.90-0.86(m， 27H)， 0.82(s， 3H)， 0.71(s， 3H)。
     步骤 2 ： 依循制备 1 的步骤 2 所描述的方法， 起始自 3-(E)-{2-[N-(9- 芴基甲氧羰 基 )]-[3-(R)- 吡咯烷基 ] 氧亚氨基 -4-( 螺环戊烷 )}- 雄甾 -5- 烯 -17β- 醇 (464mg)， 得 到标题化合物 (90％产率， 423mg)。 1
     H-NMR(300MHz， CD2Cl2， ppm( 自 TMS)) ： δ7.85-7.30(m， 8H)， 5.63(m， 1H)， 4.78(m， 1H)， 4.32(m， 3H)， 3.80-3.40(m， 4H)， 2.93-0.96(m， 27H)， 0.84(s， 6H)。
     制备 23
     4- 螺环戊烷 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮
     步骤 1 ： 将乙二醇 (0.2ml) 和 PTSA(50mg) 加入至 4- 螺环戊烷 -17β- 羟基 -5- 雄 甾烯 -3- 酮 (300mg) 的 2- 甲基 -2- 乙基 -1， 3- 二氧戊烷 (20ml) 悬浮液中。室温下经搅 拌该混合物 48 小时后， 加入 5％ NaHCO3 水溶液并令该混合物经 EtOAc 萃取。令合并的有 机萃取液经盐水冲洗， 置于 MgSO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快 速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 75/25) 纯化以生成 3， 3- 次乙二氧基 -4- 螺环戊烷 -5- 雄甾 烯 -17β- 醇 (262mg， 77％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.38(m， 1H)， 4.0-3.8(m， 4H)， 3.55(m， 2H)， 2.20-0.85(m， 26H)， 1.11(s， 3H)， 0.74(s， 3H)。
     步骤 2 ： 将 1M BH3·THF 复合物的 THF(3.89ml) 溶液加入至在 0℃和氮气下的 3， 3- 次乙二氧基 -4- 螺环戊烷 -5- 雄甾烯 -17β- 醇 (251mg) 的 THF(16ml) 搅拌溶液中。室 温下搅拌过夜该混合物。在 0℃下小心地逐滴加入水 (5ml)。令该混合物经 NaCl 饱和并经 Et2O 萃取 3 次。令合并的有机萃取液经 5％ NaHCO3 水溶液和盐水冲洗， 置于 NaCl 和 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。在 0℃下令粗产物溶解在 THF(16ml) 中， 加入 10％ NaOH 水溶液 (5.7ml) 和 30-32 重量％ H2O2 的水溶液 (4.4ml) 并在室温下搅拌该混合物 2 小 时。令该混合物经 Et2O 萃取。令合并的有机萃取液经 5％ NaHCO3 水溶液和盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /EtOAc 60/40) 纯化以生成 3， 3- 次乙二氧基 -4- 螺环戊烷 -5- 雄甾烯 -7α， 17β- 二醇 (69mg， 26％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.35(d， 1H)， 4.04(d， 1H)， 3.85(m， 4H)， 3.66(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 1.97-0.69(m， 26H)， 0.77(s， 3H)， 0.57(s， 3H)。
     步骤 3 ： 将 PTSA(9mg) 加入至 3， 3- 次乙二氧基 -4- 螺环戊烷 -5- 雄甾烯 -7α，17β- 二醇 (63mg) 的丙酮 (6ml) 搅拌溶液中。室温下经搅拌 3.5 小时后， 加入 NaHCO3 至 中和。蒸发有机层并令水相经 EtOAc 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 置于 Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态以生成 4- 螺环戊烷 -7α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮 (52mg， 92％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.39(d， 1H)， 4.13(d， 1H)， 3.70(m， 4H)， 3.41(m， 1H)， 2.71(m， 1H)， 2.25-0.80(m， 25H)， 0.95(s， 3H)， 0.60(s， 3H)。
     制备 24
     4β- 甲基 -4α， 5α- 环氧基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮
     将 30-32 重量％ H2O2 的水溶液 (2.0ml) 加入至在 0℃下 4- 甲基睾酮 (500mg) 的 MeOH(60ml) 和 4N NaOH(2ml) 的搅拌溶液中。室温下搅拌过夜该悬浮液。在 0℃下小心地 逐滴加入 10％ Na2SO3 水溶液 (5ml)。令该混合物经 NaCl 饱和并经 EtOAc 萃取 3 次。令合 并的有机萃取液置于 Na2SO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， 甲苯 / 叔丁基甲醚 80/20) 纯化以生成 4β- 甲基 -4α， 5α- 环氧基 -17β- 羟基雄 甾烷 -3- 酮 (130mg， 25％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.59(m， 2H)， 2.34-0.96(m， 19H)， 1.31(s， 3H)， 1.09(s， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     制备 25
     4β- 乙基 -4α， 5α- 环氧基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮
     依循制备 11 的步骤 3 所描述的氧化反应方法， 起始自 17β- 羟基 -4- 乙基雄 甾 -4- 烯 -3- 酮 ( 制备 11， 100mg)， 得到标题化合物 (50mg， 48％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.60(m， 2H)， 2.16-0.97(m， 21H)， 1.12(s， 3H)， 0.85(t， 3H)， 0.77(s， 3H)。
     制备 26
     4α- 乙基 -17β- 羟基雄甾烷 -3- 酮
     依循制备 11 所描述的还原反应方法， 起始自 17β- 羟基 -4- 乙基雄甾 -4- 烯 -3- 酮 (500mg)， 得到标题化合物 (249mg， 49％ )。 1
     H-NMR(300MHz， 丙 酮 -d6， ppm( 自 TMS)) ： δ3.55(m， 2H)， 2.50-0.70(m， 23H)， 1.12(s， 3H)， 0.79(t， 3H)， 0.75(s， 3H)。
     制备 27
     4β- 乙基 -6α- 羟基雄甾烷 -3， 17- 二酮
     将 水 (1.08ml)、 吡 啶 (0.1ml) 及 NBS(249mg) 加 入 至 4β- 乙 基 雄 甾 烷 -3α， 6α， 17β- 三 醇 ( 制 备 11， 237mg) 的 二 噁 烷 (5.8ml) 搅 拌 溶 液 中。 经 72 小 时 后， 加入 EtOAc(70ml)、 水 (30ml) 及 10％ Na2SO3 水溶液 (24ml) 并搅拌该混合物 10 分钟。分离相层 并令水相经 EtOAc 萃取。令合并的有机萃取液经 5％ NaHCO3 水溶液和盐水冲洗， 置于 MgSO4 上干燥， 再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， EtOAc/ 正己烷 70/30) 纯化以生成白色固体的标题化合物 (135mg， 57％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， 丙 酮 -d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 3.90(m ， 1H) ， 3.52(d ， 1H) ， 2.80-0.92(m， 21H)， 1.15(s， 3H)， 0.85(s， 3H)， 0.80(t， 3H)。
     制备 284， 4- 二甲基 -5α， 17β- 二羟基雄甾烷 -3- 酮
     步骤 1 ： 依 循 制 备 23 的 步 骤 1 所 描 述 的 方 法， 起 始 自 4， 4- 二 甲 基 -17β- 羟 基 -5- 雄甾烯 -3- 酮 (500mg)， 得到 3， 3- 次乙二氧基 -4， 4- 二甲基 -5- 雄甾烯 -17β- 醇 (195mg， 34％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ5.38(m， 1H)， 4.43(d， 1H)， 3.81(m， 4H)， 3.42(m， 1H)， 2.11-0.75(m， 17H)， 1.14(s， 3H)， 1.06(s， 3H)， 0.94(s， 3H)， 0.62(s， 3H)。
     步骤 2 ： 将 1M BH3· THF 复合物的 THF(3.3ml) 溶液分 5 部分经 5 天加入至在 0℃和 氮气下的 3， 3- 次乙二氧基 -4， 4- 二甲基 -5- 雄甾烯 -17β- 醇 (190mg) 的 THF(3.5ml) 搅 拌溶液中。通过在 0℃下逐滴加入水 (1.5ml)， 随后加入 4N NaOH(0.16ml) 和 30-32 重量％ H2O2 的水溶液 (0.056ml)， 小心地使该反应混合物骤冷。经 24 小时后， 加入 EtOAc 和盐水， 分离相层并令水相经 EtOAc 萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗， 置于 MgSO4 上干燥， 再 经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2， 正己烷 /DCM/ 丙酮 80/10/10) 纯 化以生成 3， 3- 次乙二氧基 -4， 4- 二甲基雄甾烷 -5α， 17β- 二醇 (80mg， 23％ )。 1
     H-NMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm( 自 TMS)) ： δ 4.38(d ， 1H) ， 4.05-3.78(m ， 4H) ， 3.69(s ， 1H) ， 3.41(m ， 1H) ， 1.88-0.75(m ， 19H) ， 1.02(s ， 3H) ， 0.99(s ， 3H) ， 0.83(s ， 3H) ， 0.59(s， 3H)。
     步骤 3 ： 依循制备 23 的步骤 3 所描述的方法， 起始自 3， 3- 次乙二氧基 -4， 4- 二甲 基雄甾烷 -5α， 17β- 二醇 (68mg)， 得到标题化合物 (50mg， 83％ )。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm( 自 TMS)) ： δ4.40(d， 1H)， 4.22(s， 1H)， 3.41(m， 1H)， 2.70-0.78(m， 19H)， 1.07(s， 6H)， 0.95(s， 3H)， 0.67(s， 3H)。
     生物结果
     本发明的化合物显示亲和性且抑制 Na+， K+-ATPase 的酶活性。为测试对该活性的 抑制作用， 依据学者 Jorghensen(Jorghensen P.， BBA， 1974， 356， 36) 和 Erdmann(Erdmann + E.et al.， Arzneim.Forsh.， 1984， 34， 1314) 所描述的方法纯化 Na ， K+-ATPase， 并在存在或 32 不存在测试化合物的条件下测量抑制作用 ( P-ATP 的水解％ )( 参阅文献 Mall F.et al.， Biochem.Pharmacol.， 1984， 33， 47) ： 参阅表 1。文献 De Munari S.， et al.， J.Med.Chem.， 2003， 64， 3644-3654 所描述的化合物 22c 和 22d 是作为参考化合物， 其与本发明的化合物相 比显示更低的抑制功效。
     表 1. 对狗肾 Na+， K+-ATPase 的抑制作用
     实施例 编号 I-aa I-ai I-ak I-am对 Na+， K+-ATPase 的 抑制作用 IC50， μM 4.9 1.9 2.0 1.749实施例 编号 I-ag I-aj I-al I-anK+-ATPase 的 对 Na+， 抑制作用 IC50， μM 3.9 1.4 2.6 1.5101861328 A CN 101861329说对 Na+， K+-ATPase 的 抑制作用 IC50， μM 1.3 2.2 1.8 0.049 0.84 1.3 1.9 2.7 3.1 3.9 0.065 3.7 25.0明书实施例 编号 I-at I-bb I-bd I-bf I-bh I-bj I-bl I-bo I-bs I-bw I-by 对 Na+， K+-ATPase 的 抑制作用 IC50， μM 1.7 1.5 0.13 2.4 1.1 2.1 0.55 0.69 1.1 1.8 2.246/47 页实施例 编号 I-ao I-au I-bc I-be I-bg I-bi I-bk I-bn I-bq I-bv I-bx I-bz 化合物 22c
     化合物 22d6.0本发明的化合物具有如文献 Cerri et al.， J.Med.Chem.2000， 43， 2332 所教示的 + + 正向影响肌收缩力的活性， 该文献证实 ： 影响 Na ， K -ATPase 的化合物可增强心脏的收缩力 且当与标准强心类固醇 ( 例如地高辛 ) 相比较则显现低毒性。
     与文献 De Munari S.et al.J.Med.Chem.， 2003， 64， 3644-3654 所报告的化合物 22d( 即 (E)-3-(2- 氨基乙氧基亚氨基 )-4α- 甲基雄甾烷 -6， 17- 二酮盐酸化物 ) 相比较， 本发明的化合物具有较高的功效。某些通式 (I) 化合物在上述测试中的活性是示于下表 2 以 +dP/dTmax 测量 )、 诱发最大正向影 中。影响肌收缩力的活性是以收缩力最大增强 (Emax， 响肌收缩力的功效的剂量 (EDmax) 及影响肌收缩力的功效 (ED80， 增加 +dP/dTmax 达 80％的剂 量 ) 表示， 且毒性是以致死剂量与影响肌收缩力的功效间的比例 ( 经计算死亡动物 ) 表示。 通过输液 90 分钟， 对先前经麻醉的所有动物给予药物。
     表 2. 对经麻醉的豚鼠的影响肌收缩力的功效及致死剂量
     50101861328 A CN 101861329说Emax 增加 +dP/dTmax％ kg EDmax μmol/明ED80书死亡 / 处理 致死剂 量 /ED80 量47/47 页最大输注剂 注 实施例 记 μmol μmol/ kg I-be I-bh 地高辛 化合物 22d
     /kg179 210 158 震 颤 1902.81 14.0 0.65 1491.40 7.00 0.29 23.03/3 2/2 10/10 0/37.8 7.5 4.0 nd12.6 100.8 1.16 250.3如表 2 所示， 这些化合物相比于地高辛显现更高的正向影响肌收缩力的功效和具 有较高的安全比例， 其是通过更高的致死剂量 /ED80 比例所证实。 显著的是 ： 与其它 3 个化合物相比较， 化合物 22d 需要极高的剂量以诱发影响肌收缩力的功效 ( 以 ED80 或 EDmax 表示 )。 再者， 即使无动物死亡， 在输液期间出现震颤和收缩现象。然而， 由于出现毒性作用所以未 测试较高剂量， 所述毒性作用例如震颤不能证明 250μmol/kg 的高剂量的尝试是正当的。
     本 发 明 的 化 合 物 亦 具 有 如 文 献 Ferrari P.et al.， Cardiovascular Drug Reviews， 1999， 17， 39-57 所教示的抗高血压活性， 该文献证实 ： 影响 Na+， K+-ATPase 的化合 物在高血压模式中可降低血压。51