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1、(10)申请公布号 CN 104262360 A(43)申请公布日 2015.01.07CN104262360A(21)申请号 201410531418.5(22)申请日 2014.10.10C07D 499/893(2006.01)C07D 499/18(2006.01)(71)申请人扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司地址 225321 江苏省泰州市泰州经济开发区滨江工业园泰镇路8号(72)发明人史登健 王庆辉 牛明玉 朱圣红孙凤一(74)专利代理机构南京正联知识产权代理有限公司 32243代理人卢霞(54) 发明名称法罗培南钠水合物单晶晶型及其制备方法(57) 摘要本发明提供了一种法罗。
2、培南钠水合物单晶晶型，所述单晶晶型为正交晶系，其晶轴为a=5.4998(3)，b=9.2057(4)，c=32.4371(12)；晶面夹角为=90，=90 ,=90。本发明还提供了上述单晶晶型的制备方法，包括如下步骤：在纯化水中加入法罗培南钠，加热至50以上，至固体完全溶解，停止加热，缓慢降温并静止放置48h以上，析出固体后，过滤，干燥。本发明的单晶晶型的法罗培南钠水合物具有更加稳定的化学性质。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书5页 附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页 附图2页(10)申请公布号 CN 104262360 ACN。
3、 104262360 A1/1页21.法罗培南钠水合物单晶晶型，其特征在于，所述单晶晶型为正交晶系，其晶轴为a=5.4998(3) ，b=9.2057(4) ，c= 32.4371(12) ；晶面夹角为=90 ，=90 ,=90。2.如权利要求1所述的单晶晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在纯化水中加入法罗培南钠，加热至50以上，至固体完全溶解，停止加热，缓慢降温并静止放置48h以上，析出固体后，过滤，干燥。权 利 要 求 书CN 104262360 A1/5页3法罗培南钠水合物单晶晶型及其制备方法技术领域0001 本发明涉及法罗培南钠水合物单晶晶型及其制备方法，属于化学制药领域。背景。
4、技术0002 法罗培南钠水合物(Faropenem sodium hydrate)为日本Suntory公司研制开发的青霉烯类抗生素，于1997年9月15日在日本上市。其结构式为：0003 0004 化学全称为(5R，6S)-6-(1R)-1-羟乙基-7-氧代-3-(2R)-四氢呋喃-2-基-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-甲酸钠二倍半水合物，法罗培南钠具有广谱抗菌活性，不亚于注射用严胺培南西司他丁钠，对需氧性革兰氏阳性菌、需氧性革兰氏阴性菌及厌氧菌具有广泛抗菌作用，尤其是对需氧性革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、莫拉杆菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰氏阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆。
5、菌、克雷白菌、变形杆菌、流感菌、消化链球菌、丙酸杆菌、百日咳噬血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力，抗菌活性优于现有头孢类口服抗生素，是医院重度感染患者最佳选择用药。0005 法罗培南钠制备方法可参见US4997829、EP410727、JP 92041489、J.Med.Chem,1997,40:2126-2132。由于-内酰胺类抗生素稳定性较差、对热不稳定，因此，晶型稳定性很重要。专利CN100484942公开了法罗培南钠一种晶型，但至今为止报道的晶型制备方法并不能保证晶型纯度和晶型稳定性。单晶晶型的晶型纯度一般较高且稳定，因此，本发明人开发了一种法罗培南钠水合物单晶晶型。
6、。发明内容0006 本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种法罗培南钠水合物单晶晶型及其制备方法。0007 本发明的法罗培南钠水合物单晶晶型，为正交晶系，其晶轴为晶面夹角为90，90,90。0008 本发明的单晶晶型的制备方法，包括如下步骤：在纯化水中加入法罗培南钠，加热至50以上，至固体完全溶解，停止加热，缓慢降温并静止放置48h以上，析出固体后，过说 明 书CN 104262360 A2/5页4滤，干燥。0009 在本发明的制备方法中，可以使用由任何方法获得的法罗培南钠，例如由文献(J.Med.Chem,1997,40:2126-2132)中所述的制备方法获得的法罗培南钠。0010 。
7、由稳定性试验证明此单晶晶型的法罗培南钠水合物具有更加稳定的化学性质。附图说明0011 图1为实施例1制得的法罗培南钠水合物的单晶晶型的分子结构图。0012 图2为实施例1制得的法罗培南钠水合物的单晶晶型的晶胞堆积图。具体实施方式0013 以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：0014 实施例1 法罗培南钠水合物单晶晶型的制备0015 将5g法罗培南钠加入到10mL纯化水中。在50下搅拌10min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置48h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，并30真空干燥10h，得法罗培南钠水合物单晶4.6g，收率9。
8、2。0016 实施例2 法罗培南钠水合物单晶晶型的制备0017 将5g法罗培南钠加入到20mL纯化水中。在50下搅拌10min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置48h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，并30真空干燥10h，得法罗培南钠水合物单晶3.6g，收率72。0018 实施例3 晶体结构的测定0019 选取依据实施例1中方法制得的尺寸为0.20mm0.28mm0.21mm白色棱柱状晶体安置在玻璃纤维上，在121.16(10)K温度下进行X射线衍射分析。在Rigaku SCXmini diffractometer单晶X-射线衍射仪上用石墨单色化的MoKa射。
9、线以方式扫描，在3.35-28.60范围内收集晶体衍射数据，共收集到衍射点3473个，其中可观察衍射(I2signm(I)3117个，并用于结构修正。衍射数据经LP因子和经验吸收校正。采用直接法，并经数轮差值Fourier合成，找到全部非氢原子，氢原子坐标采用几何加氢法得到。结构中全部非氢原子采用全矩阵最小二乘法修正，并采用各向异性热参数。所有的计算工作均采用SHELXL97程序完成。0020 表1:法罗培南钠的晶体数据0021 说 明 书CN 104262360 A3/5页50022 表2 部分键长0023 0024 表3 部分键角()0025 说 明 书CN 104262360 A4/5页。
10、60026 0027 实施例4 制备含有法罗培南钠水合物单晶的药物组合物0028 制备1000片含有法罗培南钠水合物单晶的片剂，其中每片含0029 150mg活性成分的配方如下：说 明 书CN 104262360 A5/5页70030 实施例1的化合物.150g0031 微晶纤维素.60g0032 微粉硅胶.10g0033 交联聚乙烯吡咯烷酮.36g0034 低取代羟丙基纤维素.20g0035 阿斯巴甜.4g0036 PVP K30.4g0037 硬脂酸镁(润滑剂).0.80038 按常规药学方法制粒，压片，即得。0039 实施例5 稳定性试验结果表0040 稳定性实验方法如下：将样品分别装入药用复合膜袋，将其放置于60环境下，放置时间为1个月，取样检测其纯度情况，试验结果如表4所示。0041 表4 法罗培南钠杂质检测0042 0043 从纯度情况看，法罗培南钠水合物单晶晶型在高温条件下稳定性比无定型有显著优势。说 明 书CN 104262360 A1/2页8图1说 明 书 附 图CN 104262360 A2/2页9图2说 明 书 附 图CN 104262360 A。